Способ получения бензилпиримидинов или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 57 7 987 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11.09.74(21) 2058406/04 (23) Приоритет — (32) 12.09.73 (31) 1 3057/73 (ЗЗ) Швейцария (43) Опубликовано 25.1077,Бюллетень № 39 (45) Дата опубликования описания 15.10.77

{51) М. Кл.

С 07 Э 239/48

Государстаенный комнтет

Соватв Инннстров СССР оо долам нэаоретвннй н открытий (53) УДК 547,853,3 (088,8) Инос тра нцы

Иван Компис (ЧССР), Жеральд Рей-Баллет и Гуйдо Канетти (Швейцария) (72) Авторы иаобретения

Иностранная Фирма

Ф. Гоффманн-Пя Рош и КО. Лт (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕ КИЯ БЕ НЗИЛПИР ИМИДЖИ ЦОБ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

СЖ 2 бная (и ) Изобретение относится к способу получения новых бензилпиримидинов формулы где К и В, - независимо ppyr от apy- p га Q- С - апкил, (-С алк окси> С С алкенил или С2 — С3алкенилкокси;

Z — амино, пирролил, — КЩ

3) 4 М и™

- ЦЦСООЯ.

Зи .. 4 д

1т - С -С - алкил;

3 1

В - адил, 20 или их солей.

Эти соединения могут найти применение в качестве лекарственных препаратов, Известен способ получения бензилпиримидинов взаимодействием соответствующего замешеннОго ни l :нла Гидрокоричной кислоты с гуанидином в среде растворителя в присутствии основания при 25-200ОС, Бельто изобретения является получение новых производных бензилпнрими дина, обладающих улучшенными свойствами, например повышенной продолжнтельностыа действия.

Предлагаетсн способ получения соединений формулы 7 ипи их солей, заключающийся В том что замещенный нитрил гидрокоричной кислоты формулы где т - низший алкокси, анилино или мор фопп нил;

К„3, l. — имеют указанные значения, пожергают взаимодействию с гуанидином в безводном органическом, растворителе в присутствии алкогслята щелочного металла при нагревании с последующим выделением

577987 целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Предпочтительно взаимодействие с гуанидином проводить при 50-170оС. руппы о. 1

3 атомами углерода соответственно, Лл@ильные, алкоксильные, алкенильные и алкеннлоксильные группы могут быть разветвленными или неразветвленными. К таким группам относятся, например, метил, этил, 10 ! пропил, изопропнл, метокси, этокси, пропокси и изопропокси; винил, аллил, винилокси и аллилокси. Ацильные остатки могут быть цроизводными алнфатических, аралифатических или ароматических карбоновых кислот, l5

В синтезе можно ислользовать как само соединение формулы Ц, так и его таутомер форму лы

2 где И1, В2, Z u Y имеют указаыые знаР чения, который в условиях реакции переходит в соединение формулы П, Для получения киспотно-аддитивных солей в частности солей, применимых в фармацеи- до тических препаратах, используют применяемые для этих целей неорганические кислоты (со» пиная, серная, фосфорная) или органические кислоты (муравьиная, уксусная, янтарная, молочная, лимонная, малеиновая, фумарная, вин- у ная, метансульфоновая, П -толуолсульфоновая ).

Исходные соединения могут бить получены по методу, описанному/в.примерах 1 и 4.

Пример 1, В раствор 1,16 r натрия 40 в 309 мл абсолютного этанола добавляют

9,1 г гуанидин-карбоната и 5,9г4 (3-анилино»2-цианоаллил)-2,6 -диметоксиацетанилида, и смесь в течение 18 ч кипятят с обратным холодильником. Смесь разбавляют 100 мл 45 воды, спирт удаляют в вакууме. Выделившийся cL -(2,4-диамино-5-пиримидинил)-2,6/ l

-диметоксиацетотолуидид отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси метанола с этилацетатом; т.пл. 278-279оС. 3)

Исходный материал получают следующим .оразом. В раствор 31,5 г 4-ацетамидо-3, 5-диметокситолуола в 2 л смеси пиридина с водой (1:1) при размешивании добавляют в 55 течение 30 мин по порциям 142 г перманганата калия при 80оС, Смесь в течение

1 ч 30 мин кипятят с обратным холодиль иком. Пиролюзит отсасывают и промывают гс рячей водой (500 мл). Фильтрат упаривают 60

4 досуха в вакууме при 60оС, остаток растворяют в 200 мл воды, в раствор добавляют

2 н. раствор едкого натра до сильно щелочной реакции и дважды экстрагируют этилацетатом по 500 мл. Зтилацетатные фазы удаляют, водный раствор доводят до рН 1 концентрированной солчной кислотой. Выделившуюся 4-ацетамидо-3, 5-диметоксибензойную кислоту отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси метанола с этилацетатом; т. пл. 237-238оС.

Раствор 20,4 г 4-ацетамидо-3,5-диметоксибензойной кислоты в 500 мл абсолютного метанола насыщают сухим хлористым водородом. Затем 18 ч выдерживают при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме, К ос-атку прибавляют ледяную воду и 2 н. раствор едкого натра, до сильно щелочной реакции, Полученную эмульсию дважды эхстрагируют этилацетатом по 500 мл.

Зтилацетатные фазы дважды промывают водой до 200 мл, соединяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 400 мл абсо лютного тетрагидрофурана. В раствор добавляют 40 мл абсолютного пиридина и 40 мл ацетангидрида, затем 20 ч размешивают при комнатной температуре и в вакууме упаривают досуха. К остатку добавляют 300 мл воды, затем дважды экстрагируют этилацета-. том по 600 мл, Зтилацетатные фазы дважды промывают -одой по 200 мл, соединяют, высушивают над сульфатом магния и в вакууме упаривают досуха, Образовавшийся сложный метиловый, эфир. 4-ацетамидо-3,5-диметоксибензойной кислоты перекристаллизовывают из этилацетата; т. пл. 183-184оС.

Взвесь 30,1 г диметилсульфона и 11,5 r ридрида натрия (5ОЪ-ная дисперсия в масле) в BG мл диметилсульфоксида в течение 3 ч размешивают цри 50оС в отсутствии влаги. Затем добавляют 20, Зг сложного мвтилового эфира

4-ацетамидо-З, 5-дил етоксибензойной кисло» ты, после чего смесь 20 ч, размешивают при комнатной температуре. Раствор разбавляют

1 л воды и трижды экстрагируют этилацетатом по 1 л, Зтилацетатные фазы дважды промывают водой по ЗОО мл, соединяют, высушивают над сульфатом магния и в вакууме упаривают досуха.. После перекристаллизации

3 остатка пз этилацетата получают 2,(-диметокси-4 (метилсульфонил)-ацетил)-ацег танилид; т. пл, 206-207оС.

Извесь 10,1 г этого анилида и 4,85 г натрийборгидрида в 400 мл этанола 18 q размешивают при комнатной температуре. В раствор добавляют 100 мл воды, спирт удаляют в вакууме. Выделившийся 4 -t1-охси2 11

-2-(метилсульфоиил)-этил1-,6 -диметохсиацетанилид отсасывают и перекристаллизовы577 987 вают из смеси метанола с зтилацетатом; т. пп. 193-195ОС.

Смесь из 3,68 г метилата на грия, 5, 1 r

Р

-анипинопропиони грил а и 9, 8 г 4 — 11-окс и, I

-2-(метипсульфонил)-зти lj-2,6 -диметоксиацетанилида в 40 мл диметипсупьфоксида в течение 4 ч перемешивякт в отсутствии влаги при 50ОС. Смесь выливают в 400 мл воды, полученную эмульсию трижды зкстрагируют этилацетатом по 500 мл. Этилацетатные !О фазы дважды промывают водой по 200 мп, соединяют, высушивают над сульфатом маг ния и в вакууме упаривают. Остаток перекристаллиэовывают из зтипацетата, получая 4—

1

-(З-.анилино-2-цианоалпил)-2, 6-димвтокси- !ь ацетанилил; т. пп. 165-167ОС, Пример 2. В раствор 1,38 г на рия в 300 мл абсолютного зтанола добавляI ют 10,8 г гуанидин-карбоната и 7,5 r 4-(3-анилино-2-цианоалпил)-2,6 -диметокси- . Ю

-N-метилацетанилида, затем 20 ч кипятят с обратным холодильником. Спирт удаляют в вакууме, остаток растворяют в смеси 100 мл воды и 20 мл этипацетата. Затем в течение

1 ч размешивают при комнатной температуре, 25 выделившийся k -(2,4-диамино-5-пиримиди-! нил )-2,6 —,диметокси- Я -метил- и -ацетОтолуидид отсасывают, промывают войой, высушивают и перекристаллизовывают из смеси метанола с этилацетатом ; т. пл. 262-264ОС. 30

Пример . 3, В раствор 6,9 г натрия в 1 л абсолютного этанола добавляют 54 r гуанидин-карбоната и 31,0 г натрия 4-амино- d.-(анилинометилен)-3, 5-диметоксигидракоричной кислоты, затем 20 ч кипятят с об- 35 ратным холодильником. После этого добавля ют 500 мл воды, спирт удаляют в вакууме.

Затем 2 ч выдерживают при комнатной температуре, выкристаллизовавшийся 2,4-днамиио-5-(4-амино-3, 5-диметоксибензил )-пири- 40 мидии отсасывают, промывают водой и перекристалпиэовывают из метанола; т, пл.

215-216 С.

Пример 4. В раствор 360 мг натрия в 100 мл абсолютного этанола добавля- 4 ют 2,8 r гуанидин-карбоната и 2,0 г сложного этилового эфира 4-(3-анилиьо-2-цианоаллил)-2,6-диметоксикарбонипьной кислоты, затем 20 ч кипятят с обратным холодильником. Раствор разбавляют.100 мл воды, спирт 0 удаляют в вакууме. Затем 1 ч выдерживают при комнатной температуре, осадок отсасывают, промывают водой и растворяют в приблизительно 200 мл кипящего этанопа. Раст« вор хроматографируют смесью этанопа с зтил-> ацетатом (1:1) на 100 г сипикагеля, получая сложный этиловый эфир 4-((2,4-диамино-5-циримидинип )-метил j-2,6-anìåòoêñèкарбонипьной кислоты; т,ип, 228ОС (разложение из зтанопа).!!Опучение исходного материала. В охлажденный до 0 С раствор 12,0 г 4 «аминО» о .

-3, 5 -пиметокси-2-(метипсульфонил)-ацетофенонй P 1 00 мп ЯбсОпютного пиридинау раз мешивая, добавляют 5,06 мл сложного этилового эфира хпормуравьиной кислоты. Затем

20 ч выдерживают при комнатной температуре, пиридин удаляют в вакууме, остаток растворяют в 100 мп воды, Выделившийся сложный этиловый эфир 2,6-диметокси 4— P метипсупьфонип)-ацетил)-карбонильной кислоты отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола.

Взвесь 12,1 г полученного сложного эфира и 5,3 г натрийборгидрида в 150 мл зтаноль

70 ч размешивают при комнатной температу-. ре. CtiHpT упаривают В ваеууме, в остатОк добавляют 150 мп воды. Затем 1 ч выдерживают при комнатпой температуре выкрис» таппиэовавшийся сложный этиловый эфир 4- (1-окси-2-(метнлсульфонип)-"- тип)-2,6-IIIIмьтОксикарбонипь ной кислОты Отсасывают промывают водой и перекрыстаппнзовывают из этанопа, т, пп, 168-170ОС.

Смесь 10,0 r подученного сложного эфи-, ра в 150 мл диметилсупьфоксида, 4,42 r зтилата натрия и 5,1 г !О -анилинопропионитрила в течение 2 ч размешивают при 50ОС в отсутствии влаги. Раствор выливают в 1,5л воды, попучеягую эмульсию дважды экстрагируют этилацетатом по 1 и. Этипацетатные фазы дважды промывают водой Iio 500 мл, соединяют, высушивают над сульфатом маг-. ния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют смесью хлористого метилена с этилацетатом (3:1) на 800 г силикагеля, Получают сложный этиловый эфир 4-(3-анилино-2-пианоаллил )-2, 6- an ме т оксикарб они льnoé кислоты; т.пп. 150-151ОС (из спирта).

Пример 5. B раствор 0,53 г нат« рия в 36 мл абсолютного зтанола добавляют

2,16 r гуанндин-гидрохпорида и 3,4 г.нич рипа А -(анилинометилен)-3, 5-диметокси-4-(пиррол-1-ил)-гидрокоричной кислоты, затем в течение 20 ч, размешивая, кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота, Этанол удаляют под пониженным давлением, остаток растворяют в воде, отфильтровывают на нутче, промывают водой и перекристаллизовывают из зтанола. 2,4-!1иамяно-5-13, 5-диметокси-4- (пиррол-1-ил)-бено зил-3 пиримидин имеет. т, пл. 220 С.

Пример 6. B раствор 0,53 г нат рия в 36 мл зтанопа добавляют 2,16 r гуанидин-гидрохлорида и 3,2 r нитрила 4-амино d. †(анилинометипен)-3, 5-дизтоксигидрокоричной кислоты, затем 20 ч кипятят в атмосфере азота, размешивая. Этанол удаляют под пониженным павленнем, остаток растворяют в воде, отфильтровывают на нутче, промы577987 вают водo44 И парекристаллиэовывают из метанола. 2 „4-Ииамино-5-(4-амино-3, 5-диэтоксибенэил-пиримипин имеет т,пл, 200—

202оС, Пример 7. В раствор 0,26 r натрия в 20 мл этанола добавляют 1,08 г гуанидин-гидрохлорида и 1,9 r 2,6 -ди-(аллил4 окси)-4 -(3-аннлино-2-цианоаллил)-ацетани« лида, затем 20 ч>размешивая, кипятят в атмосфере азота. Этанол удаляют при понижен- ««4 ном давлении, остаток растворяют в воде, отфильтровывают на нутче, промывают водой и перекристаллизовь4вают из смеси метанола с водой 2р66и-(аллилокси) а(. -(214-дыам4 но-5-пиримидинил )- 44 - аце тот олуидйд. имеет т. Пл. 176-177OС.

Пример . 8. Смесь из 6,5 г метилата нащия, 21,6 г гуанндинкарбоната и 12,8r

d. -(4-амино-3,5-диметоксибензил)-4-морфолино-акрилнитрила в 120 мл абсолютного ди- 20 метилсульфоксида {,БМСО) и течение 60 ч размешивают при 120оС. Затем разбавляют водой (1,2 л) и дважды экстрагируют- этилапетатом по 2 л. Этилапетатные фазы дважды промывают водой но 1 л, высушивают над „. ль4)ятом магния и упаривают. в вакууме.

Иэ остатка после перекр44сталлиэапии нэ метанола пог чают 2,4-диамнно-5-(4-амино-3, 5-пимен оксибензил)-пиримидин; т.пл.

215-216 C 30

Пример 9. В раствор 1,3 г натрия в абсолютном спирте добавляют 10,3 г гуанидин-карбоната н И г нитрила 4-амино° 6,5-диметокси-<А-(этокczмr=тип4-коричной кнслоты, затем 48 ч кипятят с обратным хс - 35 лодильником. По добавлении 200 мл воды спирт удаляют в вакууме, затем дважды экстрагируют этилапетатом по 500 мл, Нерастворимый продукт отделяют и удаляют. Этилапетатные фазы промывают водой (200 мл), высушива- 40 ют над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографяруют смесью этилацетата с метанолом (3;2.) на 90 r силикагеля, получая 2,4-диамино-5-(4-амнно-3,5-диметоксибензил)-пиримидин«т. пл, «5

215-216оС (из метанола).

Пример 15. В раствор 0,69 г HBT

@ рия в абсолютном спирте (100 -мл) добавляют 5,4 г гуанидин-карбоната и 3 г нитрила

d. -(анилинометилен)-4=(днметиламино)-3,5-диметилгидрокоричной кислоты, затем 20 ч кипятят с обратным холодильником, добавляют 200 мл воды и спирт упаривают в вак. уме, Выкристаллизовавшийся 2,4-диамино-5- (4- (диме тип амино) -3, 5-диметилбензил)-GHPHhf HAHH отсась4ва4от, TIPQMblBBloT водой и перекристаллиэовывают из спирщ т. Йг.

460 162 163оС

Пример 10, В раствор 1,84 г натрия B 200 мл абсолютного спирта добавляют 14,4 г гуанидин-карбоната и 8,9 г 41

- (3-анилино-2-цнаноаллил )-2, 6 -диметоксиформан4йида и 20 ч, ки44ятят с обратным хо ттдильннком. Затем добавляют 200, мл воды, спирт удаляют ввакууме,,После этого в течение 2 ч выдерживают.при комнатной температуре, выкристаллизовавшийся 2,4-диамино-5-(4-амино-3 5-диметоксибенэил)-пиримидин отсасывают, промывают водой H перекристаллизовывают из метанола; т. пл, 215-216 С.

П р H м е р 11. В раствор 414 г нат рия в 100 мл абсолютного спирта добавляют 3,24 г гуанидин-карбоната H 2 г нитрила А -(анилинометилен)-4-(диметиламино)-3,5-диметоксигидрокоричной кислоты, затем

20 ч кипятят с обратным холодильником. По добавлении 50 мл воды спирт удаляют в ваиуумв. Выивииишийсв 2,4-иивмии б-(4-(ииметиламино)-3, 5-диметоксибензил) -пиримидин отсасывают, промывают водойи перекристаллиэовывают из метанола; т.пл, 218-219 С. о

П p и м е р 12, В раствор 1,29 г (56 ммоль) натрия: в 200 мл абсолютного спирта добавляют 10 г (56 ммоль) гуанидин-карбоната и 6 г (18,6 ммоль) нитрила

4, -(аннлинометилен)-3, 5-диметокси-4-(метиламино)гидрокоричной кислоъъ4 GBTOM

20 ч кипятят с обратным холодильником, добавляют 200 мл воды, спирт упаривают в вакууме и 2 ч выдерживают при комнатной температуре, Выделившийся 2 4-диамино-5— t3, 5-диметокси-4-(метиламино)-бензил)-пиримидин отсасывают, промь4вают водой и перекристаллизовывают из спирта т.пл.204оС.

Пример 13. В раствор 4,3 г натрия в 1 л абсолютного спирта добавляют 33,6 0 гуанидин-карбоната и 21 г нитрила 44(. -(анилинометилен)-4-(этиламино)-3,5-пимен окснгидрокоричной кислоты, затем 20 ч кипятят с обратным холодильником. По охлаждении добавляют 1 л воды, спирт удаляют в вакууме. Выделившийся 2,4-диамино-5- (4-(этиламино)-3,5-диметоксибензил)-пиримндин агсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из спирта;.т. пл. 186-.188оС.

Пример 14. В раствор 1,95 r натрия в 500 мл абсолютного:спирта добавияют 15,3 г гуаийдин- карбоната и 9,3 г нитрила 4-амино- д. -(анилинометилен)-3,5-диметилгидрокоричной кислоты, затем 40 ч кипятят с обратным холодильником. После этого добавляют 500 мл воды и спирт удаляют в вакууме. Выделнвпщйся 2,4-диамино-5-.

-(4-амино-3,5-диметилбенэил)-пир имидин отсасывают, промывают водой и перекристал- . лизовывают из метанола; т.пл. 258-260"С.

577987

СИ г 2

СНУ

3 3

1 4

Составитель Т. Раевская

Редактор Н. Джарагеттн Текред Н. Андрейчук Корректор М, немчик

Заказ 3245/52 Тираж S53, Подписное

0НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула. изобретения

1. Способ получения бензилпиримидинов общей формулы

352 NH2

10 где R u R -независимо друг от друга

Ф

С -С -алкил, С -С -ал1 3 кокси, С2-С3- алкенил или

С -С -amensnoacm)

2 3 и

3 -амино, пирролил, — Й HR, - H(R )

КНР - йй Р или - КНСООВ3, 4 Ъ 4. или их солей, заключающийся в том, что ! замеше пый нитрил гидрокоричной кислоты формулы где Ч «низший алкокси, анилино или мор фолинил;

R1, R u g имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с гуанидином в безводном органическом растворителе в присутствии апкогопята шапочного металла при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2, Способ по п, 1, заключающийся в том, что взаимодействие с гуанидином ироводят при 50-170оС.