Способ получения производных пиразин-4-оксида или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К IlAl EHÒÓ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 578876 (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27.04 73 (21) 1908970/04 (23) Г1рнорнтет — (32) 28.04,72 (31) 23663-А/72 (33) Италия (43) Опубликовано 30.10.77 Бюллетень №40 (45) Дата опубликования описания 29.12.77 (51) М. Кл.

С 07 О 241/18

Гасударственный иаиитет

Саввтв Миииатрав СССР аа делам изааретеннй н атирапий (53) УДК

547.861, 1.07 (088.8) Иностранцы

Витторио Амброджи, Марк Антонио Парентн, Рафаэль Томмазиниг Идц1ия) и Вилли Логеманн (ФРГ)

1 (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Карло Эрба С.п.А" (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗИН-4-ОКСИДА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.Н i

Настоящее изобретение относится к способу получения новых производных пираэина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция окисления производных пиразина перекисью водорода в присутствии карбоновых кислот в соответствующие N-оксиды 11), 121.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных пиразина общей формулы где по крайней мере один из радикалов R, R, R т метильнвя группа, а друтие —; Й4— оксигруппа, алкоксигруппа с 1 — 6 атомами утлерода; — NR R -группа, где В и и могут быль одинаковы или раэли пы и являются атомами водорода, алкилами с 1 — 6 атомами углерода, или их солей.

Способ заключающийся в том, что соединение общей формулы где R R R и R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают окислению надкислотами с последующим выделением целевого продукта в виде соответствующей кислоты, эфира, карбоксиаминопронэводного или в виде соли.

Предпочтительно, чтобы по.крайней мере одним

1S иэ радикалов R, R и R была метильная группа,а остальными — атомы водорода. Алкильная группа может быль разветвленной или нераэветвленной.

Солями соединений (f) являются соли этш соединений с органическими или неорганическими

20 основаниями. Предпочтительными являются соли с этанол амином.

Соединение общей формулы (I), где Н вЂ” оксигруппа, может быть превра дено в соединение общей формулы (1), где R — алкоксигру йа или

И группа NR R н наоборот: соединения (1), где Я4—

578876

10 I5

25

50 алкоксил или груш à NR R6, могут быть превращены в соединения (I), где R — оксигруппа.

Соединение общей формулы () ), где R алкаксил, может быть переведено в соединение той же формулы, где R4 — группа NR R

Соединение общей формулы (g, где R4 — группа NR R и где один или оба заместителя R и R водород, может быть превращено в соединение той же формулы, где R группа NR R, в которой один или оба радикала R и R6 алкилы.

Исходные соединения формулы (II) известны, их получают описанными методами, например окислением перманганатом калия 5 - метил - 2

-оксиметилпиразина получают 2 - карбокси - 5i метилпираэин.

Соединения общей формулы (П), где R4 алкоксигруппа, могут быль получены из соединений той же общей формулы, где. R4 — группа ОН, реакцией этерификации. Соединения общей формулы (П), где R" — NR R — группа, Могут быть получены из соединения той же общей формулы, где R4— окси или алкоксигруппа, как непосредственно из этих соединений, так и через ее функциональное производное, такое как галоидантидрид или ангидрид, реакцией с аммиаком или амином формулы NR .

Окисление соединений общей формулы (С1) осуществляют с помощью надкислот, которые могут быть получены in suti. Предпочтительны надкислоты надуксусная, м - хлорнадбензойная и надмалеиновая кислоты. Когда окислению подвергают соединение общей формулы (И), где R4 — оксигруппа, карбоксильную группу предпочтительно защитить одной из защитных групп, применяемой для этих целей в органической химии. Например, в качестве защитных групп могут быль использованы метиловый или этиловый эфиры, такие защитные группы, которые могут быть легко удалены, например:. бензил, третил-тубил, л - метоксибензил или фталимидметиловые сложнозфирные группы.

Соединение общей формулы Щ, где R — оксигруппа, может быль превращено в соединение той же формулы, где R4 — NRs 86-группа, с помощью известных методов, таких как активироваиие карбоксильной группы (например, переведением в ангидрид или активный сложный эфиры) и взаимодействие его с аммиаком или амином формулы

NH8 R6. Соединение общей формулы (I), где R4— алкоксигруппа или NR Rs — группа, может быль превращено в соединение той же общей формулы, где R" — оксигруппа, например, гидролиэом. Соединение общей формулы Щ, где R4 — алкоксигруппа, может быть превращено в соединение той же общей формулы, где R — NRs Я6 — группа, известнымн методами, например Ври кипячении с концентриро. ванным раствором аммиака или с амином общей формулы gNRs R s.

Соединение общей формулы Q), где

R -NRs R -группа, в которой один или оба радикала R и R являются атомами водорода, может быть ,1евращено в соединение той же общей формулы, где один или оба радикала Rs и R являются алкильными группами, известными методами, например алкилированием алкилгалогенидами в диметилсульфоксиде в присутствии твердой гидроокиси калия..

Осуществление предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2 - карбокси - 5 - метилпиразин (9,7 г) в сухом диоксане (114 мл) и трибутиламин (17,7 мл) обрабатывают этилхлорформиатом (7,5 мл) при 0 — 5 С. Через 10 мин добавляют диоксан (190 мл), насьпценный аммиаком. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем диоксан отгоняют, а остаток обрабатывают насьпценным водным раствором бикарбоната натрия (20мл). Смесь фильтруют, а продукт на фильтре промывают водой, получа1от 2-Kap6aMoan - 5 - метилпиразин (9,2 г), т.пл. 204 — 206 С. Этот амид (7 r) в смеси ледяной уксусной кислоты (30 мл) и 35 -ной перекиси водорода (20 мл) перемешивают при 70 С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают, продукт отделяют фильтрованием и промывают водой, получают 2 - карбамоил - 5 - метилпиразин - 4 - оксид (5,5 г), т.пл. 206 — 208 С.

Действуя таким образом, получают из 2

-карбокси - 5,6 - диметилпиразина 2 - карбамоил-5,6 - диметилпиразин - 4 - оксид (т.пл. 248 — 249 С), из 2 - карбокси - 6 - метилпиразин - 2 - карбоновой кислоты 2 ° карбамоил - 6 - метилпиразин - 4-оксид (т.пл. 225 С).

Пример 2. 2 - карбокси - 5 - метилпиразин (9,4г), суспендированный в хлористом метилене (100 мл), обрабатывают триэтиламином (9,8 мл).

Смесь охлаждают до 0 — 5 С добавляют по каплям этилхлорформиат (7,4 мл), затем через 10 мин— диэтиламин (9,48 мл), перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Образующийся гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают, упаривают хлористый метилен. Полученный сырой диэтиламид (3,5 r) добавляют к смеси ледяной уксусной кислоты (107 мл) и 30 ной перекиси водорода (7,25 мл). Реакционную смесь нагревают при 70 С в течение 6,5 ч, затем охлаждают, продукт отделяют фильтрованием, получают 2 - (N, и - дизтилкарбамоил) - 5 - метилпиразин - 4 - оксид (2,5г),, тлл. 110-112 С.

Аналогичным образом из 2 - карбокси - 5метилпиразина и этиламина получают 2 - (Nэтилкарбамоил) - 5 - метилпиразин - 4 - оксид (т.пл. 191-193 С) .

Пример 3. К 10 ному раствору гидроокиси натрия (50 мл) добавляют 2 - карбамоил - 6-метилпиразин - 4 - оксид (5 t) и затем кипятят в течение 30 мин. Реакционную смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют в экстракторе этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрируют до неболъшого объема и после фильтрации получают 2 - карбокси - 5 - метилпиразин - 4 - оксид (3,2 r), т.пл. 178-180 С.

578876

Действуя таким же образом, иэ 2 - карбамоил-6 - метилпиразин - 4 - оксида получают 2 - карбокси- 6 - метилпиразин - 4 - оксид (т.пл. 187--190 С), из

2 - карбамоил - 5,6 - диметипиразин - 4 - оксида 2-карбокси - 5,6 - диметилпираэин - 4 - оксид (т.пл. 177-180 С).

Пример 4. К смеси метанола (60мл) и этаноламина (1,1 мл) добавляют 2- карбокси - 5-метилпиразин - 4 - оксид (2,5 г). Смесь кипятят в течение 20 мин, затем охлаждают и отфильтровывают соль 2 - карбокси - 5 - метилпиразин - 4-оксида и этаноламина (2,1 r), т.пл. 177 — 180 С (из метанола) .

Таким же образом из 2 - карбокси - 5,6-диметилпиразин - 4 - оксида и этаноламина получают соль 2 - карбокси - 5,6 - диметилпиразин - 4-оксида и этаноламина, т.пл, 178 — 180 С.

Пример 5. 2 - карбокси - 5 - метилпиразин-4 - оксид (6,5 r) нагревают в ампуле с абсолютным этанолом (15 мл) и хлористым тионилом (1 мл) в течение 5 ч при 60 С, получают 2 - этоксикарбонил-5 - метилпиразин - 4- оксид (4 г).

Пример 6, 2 ° этоксикарбонил - 5,6диметилпиразин - 4 - оксид (5 r) кипятят в

28 - ной гидроокиси аммрния (20 мл), получают 2карбамоил - 5,6 - диметилпиразин - 4 - оксид (3,5 г), т.пл. 248 — 249 С, Пример 7, К10 ному растворугидроокиси натрия (45 мл) добавляют 2 - этоксикарбонил - 5 ° метилпиразин ° 4 - оксид (4,5 r) и смесь кипятят в течение 5 ч. Реакционную смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой и зкстрагируют в экстракторе этилацетатом. Этилацетатный экстракт концентрируют до небольшого объема и после фильтрации получают 2 - карбокси - 5 - метилпиразин - 4 - оксид (3,5 г), т.пл. 178-180 Ñ.

Пример 8. 30 ную перекись водорода (40 мл) добавляют при охлаждении и перемешивании к раствору малеинового ангидрида (78 r) в хлороформе (60 мл). Через два часа добавляют 2карбокси - 5 - метилпиразин (4,8 r) и смесь выдерживают в течение двух дней при 0 — 5 С. Отфильтровывают малеиновую -кислоту. После концентрирования фильтрата до небольшого объема продукт обрабатывают этилацетатом, фильтрованием выделяют 2 - карбокси - 5 - метилпиразин - 4 - оксид (1,1 r), т.пл. 178 — 180 С.

II р и м е р 9. Калиевую соль 2- карбокси- 5-метилпираэина (6 г), суспендированную в диметилформамиде (80 мл), обрабатывают и - метоксибензилбромидом (8 г). Через 12 ч смесь выливают в ледяную воду, водный раствор экстрагируют хлороформом, промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. При высушивании хлороформенного экстракта и последующем упаривании получают 2 - и - метоксибензилоксикарбонил - 5- метилпиразин (10 r).

К полученному соединению (4,5г) в хлороформе (100мл) по каплям прибавляют 90%-ную хлорнадбензойную кислоту (3,32 r) в хлороформе (100 мл) . Через 4 ч реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. При высушивании хлороформенного экстракта сульфатом натрия и упаривании в ва-., кууме получают 2 - п - метоксибензилоксикарбонил - 5 - метилпиразин - 4- оксид (3,8 г).

Это соединение (3 r) обрабатывают раствором трифторнадуксусной кислоты (3 мл) в бенэоле (30мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а бензол и трифторуксусную кислоту упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, а затем доводят до рН 3. Экстрагируют этилацетатом, концентрируют и фильтруют, получают 2 - карбокси - 5 - метилпиразин - 4-оксид (1,6 г), т.пл. 178 — 180 С.

Пример 10. К раствору 2 - карбамоил .- 5-метилпиразин - 4 ° оксида (4r) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляют твердую гидроокись калия (1,7 г). При охлаждении по каплям добавляют бромистый этил (6,55 r) через 4 ч добавляют воду (80 мл), выпавший осадок отфильтровывают, получают 2 — (N, N - диэтилкарбамоил) - 5 - метилпиразин- 4- оксид (2 8 г), т.пл. 110 — 112 С.

Формула изобретения

Способ получения производных пиразин - 4оксида общей формулы

35 где по крайней мере один из радикалов R, R, R3 — метильная группа, а другие — атомы водорода.

40 R — оксигруппа, алкокситруппа с 1 — 6 атомами уг4 леродэ; — NR Я вЂ” группа, где R u R могут быть одинаковы иЛи различны и являются атомами водорода, алкилами с 1 — 6 атомами углерода, 45 или их солей, заключающийся в том, что соеди. нение общей формулы в к

50 Я

М где R, R, R R имеют вышеуказанные значения, подвергают окислению надкислотами с последующим выделением целевого продукта в виде соот55 ветствующей кислоты, эфира, карбоксиаминопроизводного или в виде соли.

Источники информации, принятые во вниманмф при экспертизе:

1. Патент США N 3501472, кл. 260 —.250, 17.03,70.

2. Патент США N 3508144, кл. 160 — 250, 28.04.70.