Способ получения тиофенсахаринов или их солей

 

ОПИСАН

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕН в У

Союз Советских

Сощиалистичесник

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 1209.75 (21) 2170855/04 (23) Приоритет (32) 16, 09. 74 (5() М. Кл.й с 07 т) 513/04

С 07 g 275/66

С 07 0 333/50

Гва1рратвеввыв веивтет ееввта Мваветрев Веер ае девая ааввретеавв в втмрытаа (53) УДК 547 ° 735,07 (088.8) (43) Опубликовано 30,1177. Бюллетень № 44 (45) Дата опубликования описания 27.12.77

Иностранцы

Отто Хроматка ы Дитер Биндер (Австри я) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"SACe Ar (ФР1 ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОФЕНСАХАРИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

gOT.363M t

) сох

Изобретение относится к способу получения новых тиофенсахаринов - тиофеновых аналогов сахарина, или их солей, которые могут быть испольэовала в качестве подслащивающих веществ.

Известно, что сахарин (аыид .й,:-сульфобензойной кислоты) получают циклизацией производных 6-сульфобензойной кислоты (1) .

С целью синтеза ибвых. тиоаиалогои сахарина, обладающих улучшенными подслащивающими.свойсгвами, предлагает--. ся способ получения тиофенсахаринов

«- ." «-т". > (i) (a) (Ш 20 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы: где группы ЬО2ртКК1 и СОt находятся у соседних атомов углерода 30

2 гидро к сил, хлор, бром, амин о группа или 0R, где R — низший алкилi

К1- водород или третичный алкил. циклизуют в присутствии в качестве конденсирующего средства алкоголята щелочного металла илн полифосфорной кислоты при 50-200 С с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде соли.

Иолучение| 2,3-дигидро-З-оксотиено .

1,3,4- Сааизотиазол-1,1-диокСида - соединения. формулы Ц.

П р: и м е р 1. 2, 14 г метилового эфира 4-сульфамоилтиофен-3-карбоновой кислоты. нагревают 18 ч до кипения с обратным холодильником в 10,2мл метанольнога раствора метилата натрия, Затем выпаривают метанол, остаток растворяют. в водноМ растворе бикарбоната натрия,; водную фазу взбалтывают с метилеихлорндом, подкнсляют концентрированной соляной кислотой и получают 2,3-дигилро-З-оксотиено 3,4-d) изотиазол-1, 1-диоксид в виде кристалл в, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают нз воды, т.пл, 258 С (сублимация с 200 C), выход

80%.

582767

Исходный продукт получают следую. шим образом.

А. К кипящему раствору 100 r пен тахлорида Фосфора в 250 мл абсолютного тетрахлорметана прибавляют за

2 ч по каплям 25 r метилового эфира

3-кетотнофен-4-Марбоновой кислоты, растворенного в небольшом количестве абсолютного тетрахлорметана, нагревают 15 ч при кипении до окончания выделения хлористого водорода с обратным холодильником, затем реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, отгоняя основную часть хлоридов фосфора. Остаток 1 ч перемешивают с ледяной водой, органическую фазу отделяют, водную фазу еще раз взбалтывают с метиленхлоридом, соединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и выпаривают. Остающееся коричневое масло, состоящее 20 из хлорангидрида 4 -хлортиофен-3-карбоновой кислоты, нагревают с 2н. водным раствором едкого натра при

50 С. до получения однородного коричневого раствора, который взбал- 25 тывают один раэ с метиленхлоридом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и выделяют сырую 4-хлортиоФен-3-карбоновую кислоту в виде кристаллов, которые отфильтровывают, очи- З0 щают, растворяя в бикарбонате натрия, и осаждают концентрированной соляной кислотой, т .пл . 164 С (вода), выход

23% .

Б. В стеклянном автоклаве 8, б r З5 полученный в п.A кислоты растворяют в 23 мл воды, содержащей 2,1 r гидроокиси натрия, прибавляют раствор

5,6 г гидросульфита натрия в 16 мл воды и доводят смесь до щелочной реакции, прибавляя 30%-ный раствор едкого натра. Затем прибавляют 0,43 r хлорида меди (+ 1) и нагревают 16 ч до 140-142 С. После охлаждения отфильтровывают красную окись меди (-1) фильтрат подкисляют 7 мл концентрированной соляной кислоты и выделяют непрореагировавший исходный продукт, который удаляют путем выбалтывания с метиленхлоридом. К кислому раствору, „, нагревая, прибавляют 12 г хлористого калия, охлаждают до 0 С и получают калиевую соль 4-сульфотиофен-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, выход 80%.

66

Вычислено, Ъ: С 24,28; Н 1,22

Найдено,Ъ: С 24,28 Н 1,21

В. 8,2 г полученной в п.Б калиевой соли растворяют в 50 мл воды и пропускают через ионообменную колОн ну (с сильнокислым ионообменником в

Н-форме), промывая водой до рН вытекающего раствора 5. Pаствор выпаривают в вакууме досуха и получают 4-сульфотиофен-3-карбоновую кислоту в виде кристаллов, которые перекрис- 65 таллизовывают из небольшого количества воды, т.пл. 154 С, выход 953.

Г. 7,6 г полученной в п.В кислоты растворяют в 140 мл абсолютного метанола и 65 мл хлороформа и нагревают смесь до кипения, отгоняя реакционную воду в виде тройного азеотропа (хлороформ, метанол, вода) через насадочную колонну (BhlcoTd 1 м) (этерификация происходит автокаталитически сульфогруппой). Затем выпаривают при пониженном давлении, удаляют следы метанола, прибавляя 100 мл хлороформа, выпаривают при нормальном давлении и получают метиловый эфир

4-сульфотиофен-3-карбоновой кислоты в виде коричневого масла, которое выкристаллизовывается после охлаждения. Однако кристаллы гигроскопнч— ны и на воздухе быстро расплываются, поэтому точно определить температуры плавления по Кофлеру нельзя. Выход

100%.

Д. 7,4 г полученного в п.Г сырого метилового эфира растворяют в 50 мл тионилхлорнда, смесь кипятят 16 ч, выпаривают досуха при пониженном давлении и получают метиловый эфир 4—

-хлорсульфонилтиофен-3-карбоновой кислоты в виде светло-желтого масла, которое кристаллизуют из петролейного эфира, т .пл . 71 С (петролейный эфир), выход 94%.

E. 4 г полученного в п.Д метилового эфира растворяют в 50 мл абсолютного хлороформа, пропускают аммиак при комнатной температуре до щелочной реакции, перемешивают 30 мин, хлористый аммоний взбалтывают е водой, органическую фазу, сушат, выпаривают и получают метиловый эфир

4-сульфамоилтиофен-3-карбоновой кислоты в виде кристаллов, которые перекристаллизовывают из этанола, т.пл .

128 С, выход 85%.

Пример 2. 1,0 r 4-сульфамоилтиофен-3-карбоновой кислоты перемешивают с 15 мп полифосфорной кислоты, нагревают 1 ч на водяной бане, затем выливают на лед и получают 2,3-дигидро-3-оксотиено (3,4-Й)изотиазол-1,1-,циоксид в виде кристаллов, которые отфильтровывают и перекристаллиэовывают иэ воды. Выход 60%.

Исходный продукт получают следующим образом.

2,0 r метилового эфира 4-сульфамоилтиофен-3-карбоновой кислоты раст воряют в 20 мп 2 н. раствора едкого натра, раствор нагревают 15 мин на водяной бане, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой и выделяют 4-сульфамоилтиофен-3-карбоновую кислоту в виде бесцветных крисrаллов, которые отфильтровывают и перекрнсталлизовывают иэ воды, т.пл

215-216 С, выход 95%.

582767

ПримерЗ.

A. Монокалиевая соль 4-сульфотиоФен-3-карбоновой кислоты.

Р автоклане смесь 60 r (0,37 моль)

4-хло..иофен — 3-карбоновой кислоты и

14,7 r (0,37 моль) гидроокиси натрия растворяют в 160 мл воды, прибавляют раствор 40 г (0,384 моль) безводного гидросульфита натрия в 110 мл воды и доводят смесь до щелочной реакции

30%-ным раствором едкого натра(pH 7,5),10

Затем прибавляют 3 г хлорида меди (ч l) и нагревают 16 ч до 143 С. После охлаждения отфильтровывают красную закись меди (которая иногда содержит черный сульфид меди) при 400 С 15 подкисляют 50 мл концентрированной соляной кислоты и получают непрореагировавшее исходйое соединение, которое отфильтровывают. К кислому раствору, нагревая, прибавляют 80 г хло- 20 ристого калия, охлаждают и выделяют целевую соль в виде бесцветных, кубических кристаллов, которые после охлаждения до 5 С в течение ночи фильтруют без дополнительной промыв- 25 ки и для удаления остаточного исходного продукта дважды, кипятят с ацетоном по 300 мл. Выход 68 r (85% в расчете на прореагировавший исходный продукт). 30

Б. Хлорангидрид 4-хлорсульфонилтиофен-3-карбоновой кислоты.

94,6 r (О, 384 моль) полученной в п.A монокалиевой соли суспендируют в

390 мл оксихлорида фосфора и при перемешивании прибавляют 160.8 г (0,768 моль) пентахлорида фосфора (начинается сильное выделение хлористого водорода). Затем нагревают 3 ч на водяной бане при перемешивании, охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают неорганические соли и оксихлорид фосфора отгоняют как можно полнее при пониженном давлении .

Остаток растворяют в 400 мл сухого хлороформа, фильтруют, выпаривают, охлаждают, выкристаллизовывая остаток, выход 90,8 г (96,5%), т.пл.

78-79 С.

В. Метиловый эфир 4-хлорсульфонилтиофен-3-карбоновой кислоты.

44,1 r (0,18 моль) полученного в п.Б хлорангидрида растворяют в 450мл абсолютного хлороформа и прибавляют

9,6 r (0,,3 моль) абсолютного метано- 65 ла. Смесь кипятят 9 ч (до окончания выделения хлористого водорода), выпаривают в вакууме досуха при пониженном давлении, выкристаллизовывая остаток, выход 39 9 г (92%), т .пл .

71 С.

Г. Метиловый эфир 4-сульфамоилтиофен-3-карбоновой кислоты.

39,9 r (0,166 моль) полученного в п.В метилового эфира растворяют в

400 мл абсолютного хлороформа и при комнатной температуре„пропускают аммиак до щелочной реакции, затем перемешивают 3 ч при комнатной темпе— ратуре, поддерживая раствор щелочным в з балтыв акт с водой, ор ганичес-кую фазу сушат, выпаринают и получают продукт в виде кристаллов, выход

31,6 г (86%), т.пл. 128 С (зтанол) .

Д. 2, 3-Ди гидро-3-оксотиено (3, 4- cL)

-иэотиаэол-1, 1-диоксид.

31,6 r (О, 143 моль) полученного в п.Г метилового эфира в 150.мл 1н. метанольного раствора метилата натрия кипятят 20 мин. Затем метанол выпаринают, остаток растворяют н воде, водную фазу взбалтывают с метиленхлоридом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и получают продукт в виде кристаллов, выход

21,1 г (78%), т .пл . 258 С (нода или этанол).

Пример4.А. Амид 4-сульфамоилтиофен-3"карбоновой кислоты.

Через раствор 5 r (20,4 ммоль) хлорангидрида 4-хлорсульфонилтиофен-.

-3-карбононой кислоты в 50 мл сухого хлороформа при комнатной температуре пропускают сухой аммиак, при этом температура повышается до 50 С, выделяя бесцветный осадок, состоящий из целевого продукта и хлористого аммония. Аммиак пропускают до щелочной реакции раствора (15 мин) . Выпавший осадок отфильтровывают, суспендируют в 50 мл метанола, прибавляют 3,5 г бикарбоната натрия и кипятят 15 мин . (до окончания ныделения аммиака) .

После охлаждения отфильтровывают полученный хлорид натрия, фильтрат концентрируют до 10 мл и получают целеной продукт, выход 1,7 г (40%}, т.пл.

218-219 С (метанол).

Б. 2,3-Дигидро- 3-оксотиено (3,4 †)=изотиазол-1,1-диоксид.

0 4 » (2ммоль): полученного н п.А амида в 8 мл 1н. метанольного раствора метилата натрия в тугоплаво кой трубке нагревают 16 ч при 120 С.

После охлаждения выпаривают спирт, остаток растворяют в воде и взбалтывают с метиленхлоридом. Водную фазу с щелочной реакцией подкисляют концентрированной соляной кислотой и осадок отфильтровывают. Сырой продукт перекристаллизовывают из» воды, прибавляя небольшое количество активного угля, выход 0,27 г (71%), т.пл. 258 С.

Получение 2, 3-дигидро-3-оксотиено— (2, 3- п)изотиазол-1, 1-диоксида соедйнения формулы (Ц).

Пример5.

А. 3-Хлортиофен-2-карбоновая кислота.

582767

В аппарат емкостью 25 л, снаб6 женный смесителем, капельной воронкой, спускным краном в днище и обратным холодильником с газоотводной трубкой, загружают 14,5 л абсолютного тетрахлорметана (нагретого с 500r оксида фосфора в течение 1 ч с обратным холодильником до кипения, потом отогнанного) и, перемешивая, при бавляют 2200 г (10,05 моль) пентахлорида фосфора. Затем нагревают до кипения, растворяя пентахлорид фосфора, при этом в спускном кране осаждается небольшое его количество. К кипящему раствору прибавляют 660 r (4,18 моль) метилового эфира 3-окситиофен-2-карбоновой кислоты, растворенного в 2 л абсолютного тетрахлорметана, в течение 4 ч непрерывным потоком (сильное выделение хлористого водорода) . Желтый раствор кипятят

l5 ч с обратным холодильником, затем в течение 2 ч отгоняют 12 л тетрахлор метана, раствор охлаждают до 40 С и спускают через спускной кран в днище.

В аппарат загружают 2 л воды и 4 кг 25 льда. Для гидролиза хлорокиси фосфора, перемешивая, доливают органическую фазу, поддерживая температуру ,-2 С постепенным прибавлением льда (всего 2 кг). Затем выдерживают 30 температуру при сильном перемешивании 30 мин при +2 С и еще 90 мин при +5 С, охлаждая сухим льдом (все го 5 кг) который непосредственно вносят в раствор. Более тяжелую органическую фазу, содержащую хлорид кислоты, выделяют через спускной кран в днище. После очистки аппаратуры 12л воды нагревают до -90 С и органическую фазу прибавляют по каплям в течение 2 ч, азеотропно отгоняя тетрахлорметан с водой в одинаковой мере.

В спускном кране при этом выделяется темно-коричневая маслянистая примесь, которая еще содержит хлорангидрид кислоты. Горячий водный раствор карбоновой кислоты через спускной кран в днище переводят в эмалевый горшок емкостью 30 л, где его еще раэ кипятят и в течение ночи охлаждают до Э 5 С. Выпавшие иглообразные кристаллы, пропитанные темно-коричневым дегтем, перемешивают с 320 г гидрокарбоната натрия, растворяют в 5 л воды при кипячении, раствор охлаждают до

80 Ñ и выделяющийся на поверхности деготь снимают. Затем охлаждают до

40 С, добавляют 100 r активного угля и отфильтровывают. Фильтрат сильно подкисляют 750 мл концентрированной соляной кислоты, причем целевой ® продукт получают в виде темной кристаллической массы. После охлаждения до 10 С отфильтровывают и светлокоричневые кристаллы сушат в камерной сушилке с циркуляцией воздуха 65 при 110 С; выход 272 r (40%), т.пл.

186 С.

Б. Монокалиевая соль 3-сульфотиофен-2-карбоновой кислоты.

В автоклаве 60 г (0,37 моль) полученной в п.A кислоты растворяют в

160 мл воды и 14,7 r(О,,37 моль) гидроокиси натрия и прибавляют раствор

40 r (О, 384 моль) безводного гидросульфита натрия в 110 мл воды. Раствор 30%-ным раствором едкого натра доводят до щелочной реакции (рН 7,5).

Затем прибавляют 3 г хлорида меди (+1) и нагревают 16 ч при 143 С.

После охлаждения отфильтровывают красную закись меди (иногда с примесью черного сульфида меди)< подкисляют 50 мл концентрированйой со-ляной кислоты при 40 OC и выделяют непрореагировавший продукт, который отфильтровывают. К кислому раствору, нагревая, прибавляют 80 г хлористого калия, охлаждают и получают целевой продукт в виде бесцветных кубических кристаллов, которые охлаждают до 5 C в течение ночи, без дополнительной промывки фильтруют и для удаления остаточного исходного продукта дважды кипятят, добавляя по 300 мл ацетона. .Выход 68 г (85% на прореагировавший исходный продукт).

В. Хлорангидрид 3-хлорсульфонилтиофен-2-карбоновой кислоты.

50 г (0,203 моль) полученной в п.Б монокалиевой соли суспендируют в 250 мл оксихлорида фосфора и, перемешивая, прибавляют 85 г (0,406моль пентахлорида фосфора (сильное выделение хлористого водоррда). Затем нагревают 90 мин на водяной бане . при перемешивании, охлаждают до ком натной температуры, отфильтровывают неорганические соли и оксихлорид

-фосфора отгоняют в вакууме как можно полнее. Маслянистый остаток растворяют в 400 мя сухого хлороформа, фильтруют, выпаривают и охлаждают, выкристаллизовывая остаток, выход

48 г (96,5%), т.пл. 42-43 С.

Г. Метиловый эфир-3-хлорсульфонилтиофен-2-карбоновой кислоты.

48 г (0,196 моль) полученного в п.В хлорангидрида растворяют в 500мл абсолютного хлороформа, прибавляют

9,6 r (0,3 моль) абсолютного метанола и кипятят 3 ч с обратным холодильником (до окончания выделения хлористого водорода). Затем выпаривают досуха при пониженном давлении, выкристаллизовывая чистый целевой продукт, выход 43,5 r (92%), т.пл.

60 63о

Д. Метиловый эфир 3-сульфамоилтиофен-2-карбоновой кислоты.

43,5 г (0,181 моль) полученного в п.Г метилового эфира растворяют в

450 мл абсолютного хлороформа и при

582767 комнатной температуре пропускают аммиан до щелочной реакции, затем перемешивают 3 ч при комнатной температуре, поддерживая раствор щелочным, взбалтывают с водой, ор ганичев скую фазу сушат, выпаривают и получают продукт в виде кристаллов, вы— ход 32 r (80%), т.пл. 121-122РС (этанол) .

Е. 2, З-Дигидро-3-оксотиенд 2, 3- о.j-изотиазол-1, 1-диоксид.

32 г (0,145 моль) полученного в п.Д метилового эфира в 145 мл метанольного раствора метилата натрия кипятят 18 ч с обратным холодильником.

Затем метанол выпаривают, остаток растворяют в воде и в небольшом количестве бикарбоната натрия, водную фазу взбалтывают с метиленхлоридом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и получают продукт в виде кристаллов, выход 20,6 r (75%), т .пл .

220-222 С (вода или этанол).

Пример 6. 2,14 r метилового эфира 3-сульфамоилтиофен-2-карбоновой кислоты в 10,2 мл 1н. метанольно- 25 го раствора метилата натрия кипятят

18 ч с обратным холодильником. Затем выпаривают метанол, остаток растворяют в воде и бикарбонате натрия, водную фазу взбалтывают с метиленхло- 30 ридом и подкисляют концентрированной соляной кислотой, выделяя 2,3-дигидро-3-оксотиено (2,3-ц1изотиазол-1,1-диоксид в виде кристаллов, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, выход 65Ъ, т.пл. 220222 С (сублимация при 180 С).

Исходный материал получают следующим образом.

A. В стеклянном автоклаве раство- 4О ряют 8,6 r 3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты в 23 мл воды, содержащей 2,1г гидроокиси натрия, прибавляют раствор

5,6 г гидросульфита натрия в 16 мл воды, и раствор 30%-ным раствором едкого натра доводят до.щелочной реакции. Затем прибавляют 0,43 r хлорида меди (+1) и нагревают 16 ч до

140-142 С. После охлаждения отфильтровывают красную окись меди (+1), 6О фильтрат подкисляют 7 мл концентрированной соляной кислоты и выделяют. непрореагировавший исходный продукт, который удаляют взбалтыванием с метиленхлоридом. К кислому раствору, нагревая, прибавляют 12 г хлористогО калия, охлаждают до 0 С и выделяют калиевую соль 3-сульфотиофен-2-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, выход 76%.

Вычислено,Ъ: С 24,38; Н 1,23

Найдено,Ъ: С 24,37; H 1,24

В. 8,2 г калиевой соли, полученной в п.А, растворяют в 50 мл воды, пропускают через ионообменную колонну.(с сильнокислым ионообменником в 65

Н-форме) и дополнительно промывают водой до pEI вытекающего раствора 5.

Раствор выпаривают в вакууме досуха и получают 3-сульфотиофен-2-карбоновую кислоту в виде кристаллов, которы перекристаллизовывают иэ небольшого количества воды, выход 88%, т.пл. 107-110 С.

В. 7,6 r полученной в п.Б кислоты растворяют в 140 мл абсолютного метанола и 65 мл абсолютного хлороформа, раствор нагревают до кипения„отгоняя реакционную воду в виде. тройного азеотропа (хлороформ, мет нол, вода) через насадочную колонну (1 и)

Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку для удаления следов метанола прибавляют

100 мл хлороформа, выпаривают при нормальном давлении и получают метиловый эфир 3-сульфотиофен-2-карбоновой кислоты в виде коричневого масла, которое выкристаллизовывается после охлаждения. Однако кристаллы r»гроскопичны и на воздухе быстро расплываются, поэтому точно определить температуру плавления по Кофлеру нельзя, выход 91Ъ.

Г. 7,4 r полученного в п.В сырого метилового эфира растворяют в 50 мл тионилхлорида и кипятят 16 ч с обратным холодильником, выпаривают досуха при пониженном давлении и получают метиловый эфир 3-хлорсульфонилтиофен-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого масла, которое кристаллизуют из петролейного эфира, выход 100%, т .пл, 59-6 3 С.

Д. 4 г полученного в п.Г метилового эфира растворяют в 50 мл абсолютного хлороформа и при комнатной температуре пропускают аммиак до щелочной реакции. Перемешивают еще 30 мин, хлористый аммоний взбалтывают с водой органическую фазу сушат, выпаривают и получают метиловый эфир 3-сульфамоилтиофен-2-карбоновой кислоты в виде кристаллов, которые перекристаллизовывают из этанола, выход 65Ъ, т.пл.

121-122,5ьC.

Пример 7. 1, О r 3-сульфамоилтиофен-2-карбоновой кислоты перемешивают с 15 мл полифосфорной кислоты и смесь нагревают 1 ч на водяной бане, Затем выливают на лед и получают

2, 3-дигидро-3-оксотиено (2, 3-с ) изотиаэол-1, 1-диоксид в виде кристаллов, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, выход 60Ъ.

2, 3-Дигидро-3-оксотиено Р,З- А)— изотиазол-1,1-диоксид через хлорангидрид кислоты.

1,0 r 3-сульфамоилтиофен — 2-карб;— новой кислоты суспендируют в 20 мл тионилхлорида и кипятят с обратным холодильником, растворяя карбоног, ю

582767

12 кислоту. по мере образования ее хлорангидрида (через 20 мин).

Полученный хлорангидрид нагревают в течение суток с обратным холодильником и получают 2,3-дигидрд-З-оксотиено(2,3-г11иэотиаэол-l,l-диоксид.

Избыточный,тионилхлорид выпаривают н вакууме, кристаллический остаток про мынают водой и перекристаллизовывают, иэ воды или этанола, выход0,7г (77 ).

Исходный продукт получают следую- щим образом.

2,0 r метилового эфира 3-сульфамоилтиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл 2 н. раствора едкого натра, нагревают 1 ч на водяной бане, 18 раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и получают 3-сульфамоилтиофен-2-карбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов, которые отфильтровывают и перекристаллиэовынаю .иэ воды, выход 95%, т.пл . 203205 С.

Пример 8.

A. 18 r 3-(N - трет - бутилсульфамоил) -тиофен-2-карбоновой кислоты 25 в 180 мл полифосфорной кислоты нагревают 20 мин на кипящей нодяной бане, перемешивая. Вязкотекучую реакционную смесь, перемешивая, затем в горячем состоянии выливают на 60г 30 тонко измельченного льда, получая целевой продукт в виде кристаллов.

Твердое вещество отфильтровывают, фильтрат экстрагируют эфиром (2х200мл) сушат над сульфатом натрия, выпаривают, соединяют с основным продуктом, получая 8 r 2,3-дигидротиено (2,3 -d)изотиазол-З-он-1,1-диоксида.

Б. 3-(Я -трет-бутилсульфамоил)—

-тиофен-2-карбоновую кислоту при 40

1 торр нагревают до 200 С и получают

2, 3-дигидротиено (2, 3-Д) изотиазол-3-он-1, 1-диоксид в виде сублимата, выход ЗОВ .

Исходный материал получают следующим образом.

К раствору 49 г трет-бутиламина в 120 мл абсолютного хлороформа при

О С, перемешивая, медленно прибавляют по каплям раствор 33,6 r хлорангидрида тиофен-3-сул фоновой кислоты н 150 мл абсолютного хлороформа. Затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре и еще 1 ч при кипении с обратным холодильником. Суспензию охлаждают и трижды хорошо взбалтывают с 3 н. соляной кислотой (3 >)00wr) и дважды с водой (2 300 мл) . После взбалтывания водной фазы с хлороформом соединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, выпаринают и выделяют Я -трет-бутилтиофен-Ç-суль.фонамид в виде кристаллов, ныход 80% т.пл. 103-104 С (циклогексан).

29 г fg-трет-бутилтиофен-3-сульфонамида растворяют в 300 мл абсо- 66 лг гного эфира и в атмосфере азота медленно прибавляют по каплям при перемешивании 197 мл эфирного раствора

H -бутиллития, содержащего 0,216 моля

Н -бутилития, при этом температура поднимается до 30 С и получают белую о суспенэию, которая к концу прибавления переходит в прозрачный желтый раствор. После этого отключаю;. ток азота и кипятят 2,5 ч с обратным xo" лодильником. Затем раствор охлаждают, пропускают 30 мин при перемешивании сухую двуокись углерода. К реакционной смеси прибавляют 1 л воды, прозрачную эфирную фазу выделяют и выбрасынают, водную Фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют дважды метиленхлоридом .(2х400 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают и выделяют 3-(N -трет-бутилсульфамоил)-тиофен-2-карбоновую кислоту в виде кристаллов, выход 50%, т .пл . 16 1-16 3 C

Получение 2, 3-дигидро-3-оксотиено(3, 2-<Цизотиазол-l, 1-диоксида — соединения формулы (III).

Пример 9. 1,1 г метилового эфира 2-сульфамоилтиофен-3-карбоновой кислоты растворяют в б мл 1 н. метанольного раствора метилата натрия и кипятят 40 ч с обратным холодильником. Затем выпаривают метанол, остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия, водную фазу взбалтывают с метиленхлоридом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и выделяют 2,3-дигидро-З-оксотиенор,2-Cf) изотиаэол-l,l-диоксид в виде кристаллов, которые отфильтровывают и перекристаллизонынают из воды, т.пл

240-242 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

A. 73 г 2,5-дихлортиофен-З-карбоновой кислоты, нагревая, растворяют в стеклянном автоклаве в 160 мл воды, содержащей 14,7 r гидроокиси натрия, прибавляют раствор 39,1 r гидросульфита натрия в 108 мл воды и 303-ным раствором едкого натра раствор доводят до щелочной реакции. Затем прибавляют 3 г хлорида меди (+1), и нагревают 16 ч при 140-142е С. После охлаждения отфильтровывают красную окись меди (+1), фильтрат подкисляют концентрированной соляной кис- лотой, нагревают до 80 С, прибавляют

150 г хлористого калия, охлаждают и выделяют монокалиевую соль 5-хлор-2-сульфотиофен-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, которые отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды. Для очистки от непрореагировавшей 2,5-дихлортиофен-3-карбоновой кислоты кристаллы неоднократно кипятят в метиленхлориде; выход 31%.

582767

Вычислено, Ъ: С 21, 40; Н О, 72

Найдено, %: С 21,59; Н 0,73

Б, 14 г полученную в п.А монока лиевую соль растворяют в 80 мл воды, содержащей 5,6 г гидроокиси калия, и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении з присутствии

0,9 r палладинированного активного угля (10Ъ палладия) в качестве катализатора до прекращения поглощения водорода. Раствор, содержащий дикалиевую соль 2 -сул ьфотиофен -3-карбоновой кислоты, отфильтровывают от катализатора и пропускаю — через ионообменную колонну (c сильнокислым ионообменником в Н-Форме), дополнительно промывают водой до рН вытекающего раствора 5. Раствор выпаривают в вакууме досуха и получают 2-сульфотиофен-3-карбоновую кислоту в виде кристаллов, которые перекристаллизовывают из небольшого количества воды, выход 80Ъ, т .пл . 119-12 1ОС.

В. 10 г полученной в п.Б кислоты растворяю-. в 220 мл абсолютного метанола, прибавляют 110 мл хлороформа, смесь кипятят с обратным холодильником, отгоняя реакционную воду в виде тройного азеотропа (хлороформ, метанол, вода) через насадочную колонну (1 м), этерификация происходит автокаталитически. Затем выпаривают в вакууме, к остатку для удаления следов метанола прибавляют 200 мл хлороформа, выпаривают при нормальном давлении и получают метиловый эфир 2-суль- фотиофен-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, выход 883.

Г. 10,5 r сырого полученного в п.В метилового эфира растворяют в

250 мл тионилхлорида и кипятят 16 ч с обратным холодильником. Затем выпарив лении

-хлор кисло котор ход 9 д ° вого лют но комна лочно

30 ми в ают выпар

2-сул лоты т.пл.

Пример 10. 1,0 r 2 — — сульф«монл— тиофен-3-карбоновой кислоты перемешивают с 15 мл полифосфорной кислоть; и нагревают 1 ч на водяной бане. Затем выливают на лед и получают 2,3—

-дицидро 3-оксотиенD (3,2 †Цизотназол-l,l-диоксид в виде кристаллов, которые отфильтровывают и перекристалли— зовывают из воды, выход 60%.

Исходный продукт получают следую10 щим образом.

2,0 г метилового эфира 2-сульфамоилтиофен-3-карбоновой кислоты в

20 мл 2 н . раствора едкого натра нагревают 15 мин на водяной бане. Раст15 вор подкисляют концентрированной соляной кислотой и получают 2-сульфамоилтиофен-3-карбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов, которые отфильтровывают и перекристаллизо20 вывают из воды, выход 95%, т .пл . 202204ОС.

Формула. изобретения

Способ получения тиофенсахаринов общих формулij.,К,Ы

gO

SOD

3 80 l I ин ни

СО

СО или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы Я

С0Х

Заказ 3651j714 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра шская наб. д. 4 5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 ают досуха при пониженном даз- где остаток 60 КК1 и CD3 всегда

1 и получают метиловый эфир 2- находятся у соседних атомов углерода сульфонилтиофен-3-карбоновой Ъ - гидроксил, хлор, бром, аминоты в виде светло-желтого масла, группа или QR,, где g, — — низший алое кристаллизуют из эфира, вы- кил;

1Ъ, т.пл. 51-54 С. о

%1 — водород или третичный алкил, 5 г полученного в п.Г метило- циклизуют в присутствии в качестэфира растворяют в 50 мл абсо- ве конденсирующего средства алкогого хлороформа, пропуская при лята щелочного металла или полифостной температуре аммиак до ще- форной кислоты при 50-200 С с послей реакции, затем перемешивают дующим выделением целевых продуктов н, хлористый аммоний взбалты- в свободном виде или в виде соли. с водой. органическую фазу сушат, Источники информации, принятые ивают и получают метиловый эфир во внимание при экспертизе; ьфамоилтиофен-3-карбоновой кис- 1. Вейнганд-.Хильгетаг. Методы эксо в виде кристаллов, выход 66%, перимента в органической химии . М., 131-133 С (этанол) . Химия, 1968, с. 302.

Составитель Е.Гордеев. айО