Способ получения производных 1-фталазона

 

(11) 585812

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 30. 10.74((21) 2077456/04 (23) Приоритет - (32) 30.10. 73

2 (51) М. Кл.

С 07 )Э 237/32

//А 61 К 31/50

Гасударственный комитет

Саввта Министров СССР аа делам и:ооретеиий и открытий (31) 121260/73 (33) Япония (43) Опубликовано25. 2.77.Бюллетень № 4 (45) Дата опубликования описания 23.11.77 (53) УДК 547,852,7,,07(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

> ">ичиро Иноуэ, Масаюки Исикава, Такаси Бучия и Такио Симамото (Япония) (71) заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФТАЛАЮНА

СО Х

СКЛОН

В4ООС 1 в о

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-фталазона обшей формулы где Я - водород или алкил С, — С; а>

К и Я - одинаковые или различные и означают алкил С -С; Я4,— водород или

С -C> или R - P< вместе образуют не- 1а

3. замешенную или метил- или этилзамешенную метиленовую группу, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известны производные 4-оксиметил«1-фта-20 лазона, которые обладают биологической активностью $1).

Белью изобретения является способ получения новых производных 1-фталазона формулы Г

2

Предлагаемый способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что соединение обшей формулы где Я > и > и > >к 4 имеют вышеуказан.

2 3> 4 ное значение;7,— галойд или азидо-, окси. или алкокси- группа С> - С нли группа формулы -ООСО > где Я - метильная или зтильная группа, взаимодействует с комп» лексным гидридом щелочного металла в присутствии растворителя.

Примерами комплексных гидридов металлов являютс боргидрнды калия или лития или алюмогидрид лития. Из них предпочтитель нее боргидрид натрия,он дешевле и менее опасен. Комплексный гидрид металла применяют в аквимолярном количестве или в избытке, преимушественно 1,5-5 молей на

1 моль соединения оошей формулы П .Реак5858 L.2 цию преимущественно проводят в присутствии галоидв. металла, например, хлорида кальция, бромида, магния, бромида лития, хлорида алюминия или иодида лития, Пример 1.

1) Получение 5,7-диметил-6«этоксикарбон ил-3-окс и-3-метилфтал и да.

Смесь 7,8 г ангидрида 4,6-диметил-5-этоксикарбонилбенэол-1,2-дикарбонов ой о кислоты (т,пл. 80-81 С), 6,5 г малоновой кислоты, высушенной нагреванием при о

100 С в течение 10 ч и 7 мл абсолюоного пиридина греют 15 ч при 80-85 С.

Охлаждают добавляют 10 -ную соляную

7 кислоту и смесь экстрагируют хлороформом.

Органический слой промывают водой и экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, Экстракт подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, Затем его сушат 20 сульфатом магния и отгоняют растворитель,Остаток перекристаллизовывают из эфира в смеси с гексаном. Получают 5,4 г

5, 7-диметил-6-этокси-кар бои ил-3-окси-3-метилфталида (А). Выход 62, т,пл.118-2s

120 С, 2) Получение 6,8 -диметил-.4,7-диэтоксикарбони -1-фталазона.

K раствору 1,32 г продукта А и 1 г едкого калия в 100 мл воды по каплям до- о бавляют при перемешивании раствор 1,58 г перманганата калия в 80 мл воды. После перемешивания в течение 1,5 ч, выпавшую двуокись марганца отфильтровывают, филь трат насыщают двуокисью углерода. К pacT- zs вору добавляют 5 мл 80 -ного гидрата гидразина, затем раствор нагревают при 70о

80 С 2 ч. Охлаждают, раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 40 метанола. Получают 11 г 6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон-4-карбоновой кислоты с т,пл, 216-218 (, Полученный продукт нагревают с абсо45 лютным этанолом и концентрированной серной кислотой с обратным холодильником с последуюшей обработкой смеси обычным способом и получают 6,8-диметил-4,7-диэтоксикарбонил-1-фталаэон (Б), т.пл. 159-161 С.

Выход 90-95 .

3) Получение 6,8-диметил-7-етоксйкарбонил-4-оксиметил-1-@талаз она.

К перемешиваемому раствору 500 мг боргидрида натрия в 200 мл этанола лоро циями добавляют 1,4 г продукта от «5 С до 0 С, затем к раствору по каплям добавляют 700 мг безводного хлористого кальция в 200 мл этанола. Перемешивают 3 ч при такойже температуре, смесь высгаиваюг в течение ночи при комнатной температуре, затем упаривают при пониженном давлении и разбавляют водой, и уксусной кислотой до рН 5. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол-вода, Получают 1,2 г 6,8-диметил«7«этоксикарбонил-4-оксиметил-1-фталазона, т. пл. 171172 С.

Вычислено, : С 60,86; Н 5,84;

Й 10,14

Сц Н 6 04 "а

Наидено, %: С 60,78; Н 5,80;

Й 10,34, 4) Смесь 1,4 r 6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталаэон-4-карбоновой кислоты и 20 мл хлористого тионила кипятят с обратным холодильником 3 ч на паровой бане.

Избыток хлористого тионила отгоняют при о

50 . К остатку добавляют 10 мл сухого бенэола, а затем бензол отгоняют при пониженном давйении, остаток растворяют в

10 мл сухого диоксана, к раствору добавляют при перемешивании при0-5 С 600 мг о

ЯаВН в 20 мл диоксана. Перемешивают еше 2 ч, затем раствор концентрируют при пониженном давлении и разбавляют водой.

Раствор немного подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают разбавленным раствором карбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния, а затем уггаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 850 мг кристаллов, т.пл. 171-172 С. Полученный продукт, а также 6, 8-ди мс..тил-.7-этокс икарб он ил-4-оксиметилфталазоном-1, описанный в примере 1 п.3, идентифицированы по т.пл, ИКи масс-спектроскопически, 5), К суспензии содержашей 2,8 r 6,8-диметил-7-этоксикарбонилфталаэон-4-карt боновойкислоты, 1 г триэтиламина и 30 мл тетрагидр офурана, добавляют по каплям при -5 С при перемешивании 1,1 г этилово эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл тетрагидрофурана, После перемешивания в течение часа выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, Фпльтрат добавляют по каплям к раствору1,3г QaBHq в 30 мл воды при перемешивании при 10-15оС . Раствор перемешивают еше 4 ч, а затем слегка подкисляют разбавленной соляной кислотой.

Органический слой отделяют,.и водную фазу экстрагируют этилацетатом, Органическйй спой и экстракт соединяютр промывают разбавленным раствором карбоната натрия и водой, высушивают сульфатом магния, Остаток перекристаллиэовывают из этанола и о получают 2 r кристаллов, т.пл. 171-172 С

Пропукт идентифицирован как 6,8-дпметил58581."

-7-етоксикарбонил-4-оксиметилфталазон-1

ИК- и масс-спектроскопически.

6). К суспензии 1,2 r 6,8-диметил-7-этокс икарбон ил-1-фталазон-4-карбоновой кислоты в 10 мл диглима добавляют по частям 800 мг безводного алюминия. Раствор охлаждают до 0 С и при перемешивао нии добавляют раствор 1,1 г ЦаВН4, в 5 мл диглима. Реакционную смесь перемешивают 3 ч, а затем разбавляют водой.- По- 40 лученный раствор слегка подкисляют разбавленной соляной кислотой, а затем экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают. Остаток перекристаллиэовывают иэ этанола и получают 750 мг кристаллов, т.пл, 171-172 С ° Продукт идентифицирован как 6,8-диметил-7-этоксикарбонил-4-оксиметилфталазон-1 ИК- и масс-спектроскопическп, Пример 2, Как описано в примере 1, исходя из аддукта нильса-Альдера — метилизодегидроацетата и диметилацетилендикарбоксилата получают следующие продукты, 25 ангидрид 4,6-диметил-5.-метоксикарбонилбе зол-1,2-дикарбоновой кислоты, т.пл, 129D

r..и. (перекристаллизация из этилацетат/ гексан);

5, 7-диметил-6-метокс икарбонил-3-оксио

ЗО

-З-метилфталид, т.пл. 104-108 С (перекристаллизация пз этилацетат/гексан);

6,8-диметил-7-метоксикарбонил-4-карбокси-1-фталазон, т,нл, 221-223оС (перекристаллизация из метанола);

6,8-диметил-4, 7-дйметоксикарбонил-4.-фталазон, т. пл. 240-241 С (перекристаллизация иэ метанола);

6,8-диметил-4-оксиметил-7-метоксикарбонил-1-фталазон, т. пл, 204-205 С . 40 о (перекристаллизация из метанола), ЯМР спектр (измерен в диметипсупьфоксиде

dg Д: 2,4 (Q lÇÍ), 2,7 (5,3Н), 3,95(Ь, 3H), 4,6 (3,2Н), 5,3 (широкий, 1Н), 7,8 (ф,1Н).

45Пример 3. Соединение общей формулы Т, где Й . - метил, Я и Я вместе .Д образуют метиленовую группу, получают следующим образом, Раствор 3,2 r 6,8-диметип-4,7-диэтоксикарбонил-1 ф алазона, 1,9 r N -броысукцинимнда и 100 мг перекиси бенэоила в

200 мл четыреххлористого углерода нагре-. вают с обратным холодильником 2 ч,-Растворитель отгоняют, остаток экстрагируют SS этипацетатом. Экстракт промывают водой и

l. растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают

2,86 г 8-бромметил-4,7-диэтокси-карбонил-б-метил-1-фталазона, т.пл. 185-190оС, 60

1,2 г продукта нагревают в вакууме при

185:УЖУ С 40 мин на масляной бане.

Полученную твердую массу перекристаллизовывают из ацетона и получают соединение формулы

СООИ.

Ме

Ф 3

С

O-CH2 0 о которое не плавится при 300 С.

К перемешиваемому раствору 45 г боргидрида натрия в 60 мл этанола порциями добавляют 112 мг соединения III при температуре от -5оС до 0 С, затем по каплям добавляют раствор 50 мг безводйого хлористого кальция в 40 мл этанола, Полученный раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре, затем упаривают в вакууме до 29 мл. Концентрат разбавляют водой и разбавленной соляной кислотой доводят рН до 4-5, экстрагируют этилацетатом. Раст. вооитель отгоняют из экстракта и остаток перекристаллизовывают из ацетона. Получают соединения формулы сн,он

Ие

Π— сн, о о

Соединение не плавится при 300 С, ИК-спектр (в КВ ): 3400 (широкий), 1760, 1640, . 1610; 1355 см; ЯМР-спекто (измерен в аимееилсулвфсисиае- d g:

2,75 (ф 2Н), 4,7 ($,2Н), 5,45 (широкий, 1H)j 5,7 (Ъ,2Н), 8,05 (31Н), 12,9(Ь 1Н); масс-спектр 246 (М+).

Формула изобретения

1, Способ получения производных 1-фталазона формулы 4 00С р где Р— водород или алкил С -С; Я иКодинаковые или различные и означают алкил

8 -2

С -С 7 - водород или алкил С .-Сх, или Р, и3 4, вместе образуют незамешенную 5858 1:

Составитель Т. Якунина

Редактор P. Антонова Техред Н. Андрейчук корректор с . Ямалова

Заказ 4180/26 Тираж 533 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений, и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., a. 4/5 илиал lH11 «Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 или метил- или этил- з.чмешенную метиленовую группу, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение формулы

" 3Э =, в оос

О где%, Я, Р и имеют вышеуказанные

2 ф значения, — галоид или азидо-, оксиили алкоксич руппа или группа формулы8

OOCOg, где Q — метильная или этильная группа, подвергают взаимодействию с комплексным гидридом шелочного металла в присутствии растворителя, с последуюшим выделением целевого продукта.

2,Способпоп, 1, отличаюшийс я тем, что процесс проводят в присутствии галоида металла, Источники информации, принятые во внимание при эксперизе:

1, Патент Бельгии N 787139, кл. С 07С1, 3.08. 1972.