Способ получения меченного тритием 4- (2-диэтиламиноэтил) амино бензо хинолина или 4- (4-диэтиламино-1-метилбутил) амино -7-хрорхинолина

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

II II 586787

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 25.05.76 (21) 2365936/23-04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано15.10.78. Бюллетень ¹ 38 (45) Лата опубликования описания (0 0) t8

2 (51) М. Кл

С 07 В 23/00

С 07 Q 2 1 5/46

С 07 Q 221/08

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УЛК 547.495. .2. 07 (088,8}

A. А. Лурье (72) Автор изобретения

Ордена Трудового Красного Знамени институт медицинской паразитологии и тропической медицины им, Е. И, Марциновского (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЧЕННОГО ТРИТИЕМ

4- 1(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛ)-АМИНО) БЕНЗО(Я)ХИНОЛИНА

ИЛИ 4- ((4-ДИЭТИЛАМИНО-1-МЕТИЛ БУТИЛ) АМИНО)-7»ХЛОРХИНОЛИ НА

Изобретение относится к способу получения меченного тритием 4- ((2-диэтиламиноэтил) амина) бензо (б) хинолина или 4- ((4-диэтил амино-1-метилбутил) ами но) -7-хлорхинолина, применяемых в качестве антималярийных препаратов.

Введение радиоактивной метки в лекарственные препараты широко используют для изучения механизма действия и поведения препарата в организме. Известен способ получения меченных изотопами органических соединений путем изо- Io топного обмена. Например, меченную тритием аминокислоту аргинин получают изотоп; ным обменом немеченного аргинина с тритиевой водой при 100 С в присутствии катализатора платины, нанесенной на активиI5 рованныи уголь, при соотношении реагентов аминокислота: катализаторы: тритиевая вода-1: 1,б7: 1,67.

Способ получения меченного изотопами

4- ((2 - диэтиламиноэтил) - амино) бензо- (g)- 20

-хинолина (à — 800) или 4- ((4-диэтиламино-1-метилбутил) амино) — 7 — хлорхинолина (хлорохина) с использованием изотопного обмена в литературе не описан.

Цель изоореге! IHH -- o:í>o<>I> получения меченных тритием пып еуказаппых препаратов à — 800 и х,.1ор<>хипа.

По предлагаемому с.!Oool,»у получают меченный тритисм 4- ((2-,IH !илампноэтил) амино) бензо (g) -хинолин или 4- (-1-диэтиламино-1- MQTH IovgHë) ампно) -7-x>!o1>> HI!olHH II)тем обра ботк и 4- (, 2>-J èýòè>i?iìè ?I09TI!1 ) ам ино) бензо (од j -хинолипа или 4- ((4-диэтилами но-1-метплбутпл) амине) -7-iëop ?IIIo, I?!Hà три тиевой водои при 100--!20 С в присутствии катализатора-палладия, нанесенного на активированный уголь, и уксусной кислоты. экстрагирования pcBKLI?IolIHQH массы бензолом, хроматографирования на нейтра lbном силикагелс с элюировапием разбавленным раствором соляной кислоты в 9бо>p-íoì этиловом спирте и псреосаждсния водным раствором гидроокиси аммония.

Разработанный способ дает возмо>кность получения меченых ацтималярийных препаратов à — 800 (1) и хлорохина (11) с устойчивой меткой, сохраняющейся даже при отшеплении от молекулы боковых заместителей H llpH раскрытии

Положение атомов трития показано на структурных формулах звездочками:

586787

С 2Н5 СН2)2 (, 2Н5 (I) 5

ЦНИИПИ Заказ 5849/50 Тираж 559 Подписное

Филиал ППП «Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 1. Запаянную ампулу, содержащую 200 мг препарата 4- ((2-диэтиламиноэтил) амино) бензо- (11) -хинолина (à — 800) 15 в виде дифосфата, 20 мг катализатора (10% палладия на активированном угле), 0,08 мл тритиевой воды с общей активностью 2 Ки и 0,04 мл ледяной уксусной кислоты (весовое соотношение компонентов 1: 0,1: 0,4: 0,3 выдерживают в течение 2 сут при 120 C..

После охлаждения и вскрытия ампулы ее содержимое вместе с 7 мл 0,1 н.раствора соляной кислоты переносят в пробирку с притертой пробкой и экстрагируют препарат бензолом 5 раз по 7 мл при добавлении 25

0,3 мл 10%-ного раствора гидроокиси аммония по каплям. Катализатор, отделенный от водной фазы фильтрованием, а также все порции экстракта переносят в хроматографическую колонку диаметром 1 см, заполненную на высоту 10 см нейтральным силикаге30 лем (рН водной суспензии 6 — 7) . Заполнение колонки силикагелем производят из суспензии в бензоле. Через колонку пропускают 0,1 к.раствор соляной кислоты в 96%ном этиловом спирте, а фракцию целевого продукта устанавливают посредством капельных проб элюата на фильтровальной бумаге, пропитанной реактивом Драгендорфа.

Элюат целевой фракции (59 — 140 мл) упаривают досуха под вакуумом при 60 С, затем продукт растворяют в 5 мл 0,1 н.раство- 4о ра соляной кислоты и переосаждают при добавлении 1 мл 10" -ного раствора гидроокиси аммония. Чистое вегцество в виде основания отделяют на бумажных фильтрах («особенно плотных»), промывают и высушивают при 120 С.

Выход меченого соединения составил

154 мг (77%), его удельная активность

176 мКи(г. Посторонних примесей препарат не содержит.

Проверку чистоты меченого препарата вы полняют с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах с силикагелем, при использовании систем растворителей: хлороформ — метанол — аммиак — вода (60:30:

:0,5:5), хлороформ — ацетон — метанол— уксусная кислота — вода (30:40:10:10:5) или хлороформ — метанол — уксусная кислота (75:20:5). Хроматограм Ibl просматривают под УФ-светом, а радиохимическую чистоту устанавливают по радиохроматограммам, снятым с помощью искровой камеры или рентгеновской пленки.

Прииер 2. Для включения радиоактивной метки в 4- ((4-диэтиламино-1-метилбутил) амино) -7-хлорхинолин (хлорохин) процесс проводят по примеру 1, но при хроматографии меченое вещество выходит из колонки значительно быстрее. Фракция целевого продукта в указанных выше условиях составляет

7 — 56 мл.

Выход меченого продукта — 64 мш (32%) его удельная активность — 127 мКи/г. Посторонних примесей препарат не содержит.

Пример 8. Процесс проводят в условиях, аналогичных примерам 1 и 2, но при 100 С.

Продолжительность реакции изотопного обмена увеличивают до 5 — 10 дней. Такое изменение условий приводит к увеличению выхода меченого à — 800 до 90% и хлорохина до 80%, но удельная активность их существенно снижается.

Преимущества предлагаемого способа получения меченых антималярийных препаратов: меченые соединения содержат радиоактивную метку в наиболее устойчивой, ароматической части молекулы, что позволяет применять их в метаболических исследованиях в организме без риска потери метки; способ очень прост в выполнении; исходным веществом. для получения меченого соединения является само соединение, а не его производные; использование комплекса методов очистки гарантирует химическую и радиохимическую чистоту получаемых веществ; метод абсолютно безопасен с радиационной точки зрения.

Формула изобретения

Г..пособ получения меченного тритием 4- ((2-диэтиламиноэтил) -амино) бензо (g) хинолина или 4-((4-диэтиламино-1-метилбутил) -амино)-7-хлорхинолина, отличающийся тем, что 4- ((2-диэтиламиноэтил) амино) бензо (g) хинолин или 4- ((4-диэтиламино-1-метилбутил) амино) -7-хлорхинолин обрабатывают тритиевой водой при 100 — 120 С в присутствии катализатора - палладия, нанесенного на активированный уголь, и уксусной кислоты, экстрагируют реакционную массу бензолом, хроматографируют на нейтральном силикагеле с элюированием разбавленным раствором соляной кислоты в 96%-ном этиловом спирте и переосаждают водным раствором гидроокиси аммония.