Способ получения 2-тетрагидрофурил-6,7-бензоморфанов или их солей

 

588916

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к патенту— (22) Заявлено 19.12.75 (21) 2110984/

/2199295/23-04 (23) Приоритет 05.03.75 (32) 09.03.74 (31) P 2411382.4 (51) М.Кл 2 С 07D 221/26//

А 61 К 31/485

Гасударственный ксмитет

Совета Министрав СССР ла делам изобретений и аткрытий (33) ФРГ (43) Опубликовано 15.01.78. Бюллетень № 2 (45) Дата опубликования описания 22.03.78 (53) УДК 547.834,2.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Герхард Вальтер и Клаус Штокхаус (ФРГ) Иностранная фирма

«КХ Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ТЕТРАГИДРОФУРИЛ-6,7-БЕНЗОМОРФАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ън г

R> (1) 10

R)

R, Î т — она — н, он

Изобретение относится к способу получения новых производных 6,7-бензоморфанов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, общей формулы (1) или их солей, где 1 1 — метил, этил, пропил, Rq — водород, метил, этил, R3 — водород, метил, R4 — водород .или метил.В литературе описано большое число различных способов получения замещенных

6,7-бензоморфанов. В частности, известен способ получения производных 6,7-бензоморфанов общей формулы

2 где R, — метил, этил;

Rq — низший алкил или циклоалкил, который получают исходя из соединений формулы где R — имеет приведенные значения, действуя на них такими ацилирующими аген15 тами, как хлорангидрид соответствующей кислоты или ангидрид соответствующей кислоты, а полученное амидное производное 6,7-бензоморфанов затем восстанавливают с помощью литийалюминийгидрида в среде таких органи20 ческих растворителей, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. В итоге получают указанные целевые соединения 11).

Целью настоящего изобретения является получение, новых производных 6,7-бензомор25 фанов или их солей, а именно: получение

2-тетрагидрофурил-6,7-бензоморфанов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Получение новых соединений осуществлязр ют восстановлением соединений формулы (2).

588916 (2) с обратным холодильником с 2,6 г пентасульфида фосфора. Затем упаривают в вакууме

В,о

4 воды, сушат сульфатом натрия и упаривают после добавления 10 мл толуола в вакууме, Из остатка получают 2-(тетрагидро-2-фуроил) -2 -окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфан.

Остаток растворяют 100 мл абсолютного пиридина, и раствор в течение 3 час кипятят

15 где R> — метил, этил, пропил, 14 — водород, метил, этил, Кз — водород, метил, R4 -- водород или метил, Y — кислород или сера, R;- — метил, Л вЂ” 3, Вг, S04

В качестве восстановителей применяют комплексные гидриды металлов: литийалюминийгидрид, борогидрид натрия или водород в моменты выделения, или водород в присутствии катализатора — никеля Ренея.

Восстановление указанных соединений проводят при температурах в интервале 20—

100 С и в среде органических растворителей таких, как этиловый спирт и диэтиловый эфир.

Изобретение охватывает способ получения соединений формулы (1), в которых радикалы R u Rz находятся в цис-положении относительно карбоци клического кольца, т. е. оно касается лишь соединений и-ряда с алкильными радикалами в цис-положении для R> и

Rz, если R, и R — алкильные радикалы, а

К и Кз — различные.

Соединения общей формулы (1) являются основаниями и могут быть переведены в физиологически переносимые соли таких кислот, как, например, соляная и метансульфоновая. Описываемые соединения могут быть выделены в виде рацематов или оптических активных антиподов.

Пример 1. (— ) -2- (Э-тетрагидрофурфурил) -((1R, 5К, 9К) -2 -окси-5,9-диметил-6,7 - бензоморфан) и (— ) -2- (1 -тетрагидрофурфурил) -((IR, 5R, 9R)-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан).

А. Получение исходных соединений.

4,34 r (0,02 моль) ((1R, 5R, 9R)-(— )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана) растворяют при нагревании в 80 мл метанола и раствор перемешивают при комнатной температуре с

5 г карбоната калия, растворенного в 10 мл воды. При этом выпадает мелкокристаллическая смесь основания и карбоната. При дальнейшем интенсивном перемешивании к суспензии прикапывают в течение 30 мин 4,45 г (0,033 моль) тетрагидрофуран-2-хлорида карбоновой кислоты, продолжая перемешивание в течение часа. Затем упаривают в вакууме и остаток встряхивают с 50 мл хлороформа в

30 мл воды. После отделения хлороформного слоя в делительной воронке водную фазу еще раз экстрагируют 20 мл хлороформа. Объединенные хлороформные экстракты последовательно промывают 20 мл 1 н. НС1 и 20 мл

Зо

65 и остаток встряхивают с 100 мл хлористого метилена и 100 мл воды. После разделения в делительной воронке водную фазу еще раз экстрагируют 50 мл хлористого метилена.

Обьединенные растворы хлористого метилена последо вательно промывают в присутствии льда, 30 мл 2 í. НСI и 3 раза 30 мл воды. После сушки сульфатом натрия и упаривання в вакууме остается остаток, который состоит из сырого производного 2-тетрагидро-2-тиофуроила (5,2 r) его кипятят в 120 мл абсолютного ацетона, в течение 2 час с 6,3 г метилйодида с обратным холодильником. Продукт реакции осаждают 600 мл абсолютного простого эфира, и отстоявшийся раствор декантируют после очистки.

Таким образом получают метайодид соединения 2- (тетрагидро-2-тиофу роила), который восстанавливают борогидридом натрия.

Б. Получение целевого продукта.

Для этой цели к полученному продукту добавляют 40 мл абсолютного этанола при перемешивании и в течение 5 мин 2,3 г мелко распыленного борогидрида натрия в 5 порциях. В течение первых 15 мин температура реакции повышается от 23 до 53 С. После продолжающейся в течение часа реакции смесь охлаждают и добавляют по каплям

100 мл 2 í. НСI. Затем нагревают в течение

30 мин с обратным холодильником, охлаждают, добавляют концентрированный аммиак и экстрагируют 100 мл хлороформа. После разделения в делительной воронке еще раз встряхивают с 50 мл хлороформа и объединенные экстракты хлороформа два раза промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают окисью алюминия, причем получают очищенную, однако еще неразделенную смесь обоих стереоизомеров.

Для разделения диастереомеров полученный кристаллизат перекристаллизовывают из метилэтилкетона. После охлаждения в течение ночи при 2 С отсасывают и промывают небольшим количеством метилэтилкетона, маточный раствор сохраняют, кристаллы сушат при 80 С. Получают кристаллы с т. пл.

197 С, из которых после перекристаллизации из метанола и воды (в объемном соотношениии 2: 1) получают чистый (— ) -2- (D-тетр агидрофурфурил) -((1К, 5R, 9R) -2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан) с т. пл, 201 С.

Второй диастереомер получают из маточного раствора метилэтилкетона. Его упаривают и остаток кристаллизуют из метилэтилкетона. После стояния в течение ночи при комнатной температуре осадок отсасывают и

588916

5 получают при этом маточный раствор 2 метилэтилкетона и высушенный при 80 С кристаллизат, Полученный кристаллизат перекристаллизовывают из метиэтилкетона и получают при этом маточный раствор 3 метилэтилкетона и кристаллизат. Последний состоит из смеси обоих диастереомеров в соотношении примерно 1:1 и может быть снова подвергнут описанному процессу разделения. Маточные растворы 2 и 3 объединяют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания состоит из второго диаствреомера. Его кристаллизуют из смеси толуола и бензина (60—

80 С) в количественном соотношении 70 —:30.

После стояния в течение ночи при комнатной температуре осадок отсасывают и промывают бензином. После сушки при 80 С получают (— ) -2- (I -тетрагидрофурфурил) — ((I R, 5R, 9R) -2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан) с т. пл. 137 С. Из остатка от упаривания маточного раствора получают путем кристаллизации из толуола (бензина) вещества с той же т. пл. в результате разделения получают

0,4 r (— ) - (D-тетрагидрофурфурил) и 0,25 г (— ) - (I -тетрагидрофурфурил) -((I R, 51, 9R) -2 о кси-5,9-ди метил-6,7-бе нзо морф а на) с т. пл.

201 и 137 С, Аналогично приведенным примерам могут быть получены следующие соединения: (+)-2- (L-тетрагидрофурфурил) - j(IS, 5S, 9$) -2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан), т. пл.

200 С, (а) D"-+109,3 (с-l, метанол). (+) -2- (D-тетрагидрофурфурил) - I (IS, 5S, 9S) - 2 -окси-5,9 - диметил-6,7 - бензоморфан), т. пл. 137 С, (а) D -+98,2 С (с-1, метанол). (— ) -2-тетрагидрофурфурил-2 -окси-5, 9, 9триметил-6,7-бензоморфан, т. пл. 182 С. (1- ) -2-тетрагидрофурфурил-2 -окси - 5,9адиметил-6,7-бензоморфан диастереомер I, т. пл. 294 С (гидр хлорид), 175 — 176 С (основание).

Диастереомер I I, т. пл. 166 C (основание). (+ ) -2-тетрагидрофурфурил-2 -окси - 5,9,9триметил-6,7-бензоморфан рацемической диастереомер I, т. пл. 210 С. (+) -2-тетрагидрофурфурпл-2 -окси-5 - метил-9а-этил-6,7-бензоморфан, т. пл. 171 С. (+ ) -2-тетрагидрофурфурил-2 -окси-5-этил-9а-метил-6,7-бензоморфан, т. пл. 170 С. (++- ) -2-тетрагидрофурфурил-2 - окси - 5,9адиэтил-6,7-бензоморфан, т. пл. 239 С (гидрохлорид) . (+- ) -2-тетрагидрофурфурил-2 -окси-5 - метил-6,7-бензоморфан, т. пл. 171 — 172 С (метансульфонат). (+- ) -2-тетра гидрофурфурил-2 -окси-5-этил6,7-бензоморфан, т. пл. 150 — 151 С. (+ ) -2-тетрагидрофурфурил-2 -окси-5-к-пропил-6,7-бензоморфан, т. пл. 152 С. (+ ) -2-тетрагид рофурфурил-2 -метокси-5,9адиметил-6,7-бензоморфан, т, пл. 207 — 208 С (гидрохлорид) .

Пример 2.

6 (— ) -2-тетрагидрофурфурил-2 -метокси-5,9, 9-триметил-6,7-бензоморфан.

4,36 r (— ) -2 -окси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана превращают аналогично примеру 1, применяя 4,5 г тетрагидрофуран-2-хлорида карбоновой кислоты, в (— )-2-(тетрагидро-2фуроил) -2 -окси-5,9,9, -триметил -6,7-бензоморфан. Оставшийся после отгонки растворителя остаток растворяют в 100 мл метиленхлорида и кипятят в течение 10 час с обратным холодильником с 10 г диметилсульфата. Состояций из (— ) -2- (тетрагидро-2-фуроил-2 -метокси-5,9,9,-триметил-6,7-бензоморфан-метилсул ьфата продукт реакции выделяют из раствора путем добавки простого эфира, декантнруют раствор, промывают несколько раз абсолютным простым эфиром и подвергают суспендировани1о в абсолютном простом эфире.

После добавки 4 г алюмогидрпда лития, суспендированного в простом эфире, реакционную массу размешивают в течение 24 час при комнатной температуре и затем в течение

2 ч с обратным холодильником. Раствор фильтруют и добавляют по каплям при охлаждении 200 мл воды. Слой простого эфира отделяют, промывают 2 раза, каждый раз

200 мл воды и выпаривают. Остаток очищают хроматографпческп на колонке на окиси алюминия.

Т. пл. 182 С.

Пример 3. (— ) - 2 - (D, I -тетрагидрофурфурил - ((I R, 5R, 9R) -2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан).

6,5 r (IR, 5R, 9R)-(— )-2 -окси-5,9-диметил6,7-бензоморфана превращают аналогично примеру 1 в 7,5 г (— )-2-тетрагидро-2-тиофуроил-2 -окси-5,9а-диметил — 6,7 - бензоморфанметилйодида. 2,5 г стружек цинка встряхивают в течение 5 мнн с 0,125 r Hg Сl, 2,5 мл воды и 0,1 мл конц, HCI. Затем раствор декантируют, стружки цинка промывают водой и добавляют к раствору 2-(тетрагидро--2-тиофуроил) -2 -окси-5,9а-диметнл-6,7-бензоморфана (см. предыдущую ступень реакции) в 30 мл этанола. После добавки 1,25 мл концентрированной соляной кислоты и 2,5 мл воды кипятят в течение часа с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют 100 мл воды, смешивают с 50 мл концентрированного аммиака и сперва экстрагируют 100 мл, а затем 50 мл хлороформа. Соединенныг экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают аналогично примеру 1, причем получают смесь диастереомеров.

Выход 44 4 теории.

Пример 4. (+- ) -2-тетрагидрофурфурил-2 -окси - 5,9адиметил-6,7-бензоморфан.

Из 8,7 г 2 -окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфана, 8,9 г тетрагидрофу ран-2-хлорида карбоновой кислоты и 8,5 г метилбромида получают согласно примеру 1 10 г 2-(тетрагидро-2тиофуроил) -2 -окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфан-метабромида.

588916

R4 — водород или метил, илп пх солей, отличающийся соединение формулы (2) тем, что

Формула изобретения н,о где R — метил, этил, пропил, R2 — водород, метил, этил, R3 — водород, метил, Составитель И. Федосеева

Тех е Н. Рыбкина Корректоры: T. Добровольская ехред и Л, Брахнина

Редактор Н. Белявская

Из . №270 Тираж 563 Подписное

Заказ 816 Изд.. е ст ов СССР

НПО Государственного комитета Совета Министров по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский Филиал

Продукт реакции поглощают 100 мл абсолютного этанола, добавляют 5 г этанол-влажного никеля Ренея и гидрируют при встряхивании при температуре 50 С и 2 а1м. водорода. После поглощения водорода продукт отфильтровывают от катализатора, подщелачивают аммиаком и экстрагируют 3 порциями, каждый раз по 100 мл хлороформа. Соединенные экстракты хлороформа промывают два раза водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток очищают на окиси алюминия, он состоит из смеси диастерсомеров.

Выход 67% теории.

1. Способ получения 2-тетрагидрофурил6,7-бензоморфанов общей формулы (1) где R — R4 имеют указанные значения, У вЂ” кислород или сера, 15 R, — метил, А — J Вг H SO4 восстанавливают при температуре 20 — 100 С в присутствии органического растворителя или смеси растворителей комплексными гидратами металлов, каталитическим гидрировакием в присутствии никеля Ренея или водорода в момент выделения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отл ич а ющий ся тем, что процесс проводят в среде абсолютного этанола или простого эфира.

Источники информации, 30 принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США № 3.634,433, кл. С 07 d

39/00, опубл. 11.01.72.