4-(метил-3",4",5"-триметоксибензоиламино)-антипирин, проявляющий противовоспалительную и жаропонижающую активность

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ 746

Оонтз Советских Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт, свид-ву (22) Заявлено 26.04.76 (21) 2354371/23-04 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет (43) Опубликовано 28.02.79. Бюллетень № 8 (45) Дата опубликования описания 30.03.79

D 231/26

К 31/415

Государственный комитет

7.775

88.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

В. Г. Воронин, 3. И. Шрамова, В. А. Алешина, А. С. Закс, Е. Л. Пидемский и А. Ф. Голенева

Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. Серго Орджоникидзе, Пермский государственный медицинский институт и Пермский ордена Трудового

Красного Знамени государственный университет им. А, М. Горького (71) Заявитель (54) 4-(METHË-3,4,5 --ТРИМКТОКСИЬКНЗОИЛАМИ НО)АНТИ П И РИ Н, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ П РОТ И ВОВОСПАЛ ИТЕЛЬНУ И ЖАРО П ОН И)КАЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ

0СН3 II 3

Сн, к — Со

СП3-н.„О

I,,Í3

ОСН3

Б3

Изобретение касается нового химического соединения, в частности (4-метил-3,4,5 триметоксибензоиламина) - антипирина, формулы

4- (Метил-3,4,5 - триметоксибензоиламино) -антипирин является биологически активным соединением, проявляющим противовоспалительную и жаропонижающую ак- 15 тивность.

Известен 1-фенил-2,3-диметил-4- (3,4,5 триметоксибензоиламино)-пиразолон-5, проявляющий анальгетическую, жаропонижающую и противовоспалительную актив- 20 ность (1 и 2).

Однако оно практически нерастворимо в воде ни на холоде, ни при нагревании.

Цель изобретения — новое соединение 4(метил - 3,4,5 - триметоксибензоиламино) - 25 антипирин, растворимый в воде и позволяющий расширить арсенал средств воздействия на живой организм.

4- (Метил-3,4,5 — триметоксибензоиламино)-антипирин указанной формулы получают взаимодействием 4-метиламиноантипирина или его хлоргидрата с 3,4,5-триметоксибензойной кислотой или ее функциональным производным: хлорангидридом или ангидридом, в присутствии дегидратирующих или галогенводородосвязующих средств.

В качестве дегидратирующих средств используют, например, хлорокись фосфора, хлористый тионил, треххлористый фосфор, пятиокись фосфора. В качестве галогенводородосвязующих средств используют избыток 4-метиламиноантипирина или третичный амин, такой как триэтиламин, пиридин, либо неорганические основания, например, карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов. Реакцию можно проводить в присутствии растворителя. В качестве растворителя используют бензол или его метильные гомологи, эфир, либо избыток третичного амина, например пиридина.

Пример 1. В четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, об589746 ратным холодильником и капельной воронкой, помещают 23,07 r (0,1 г/моль) 4-метиламиноантипирина, 50 мл абсолютного бензола и 50 мл абсолютного эфира. При перемешивании и внешнем охлаждении водои прибавляют по каплям раствор 11,53 r (0,05 г/моль) хлорангидрида 3,4,5-триметоксибензойной кислоты в 40 мл абсолютного бензола с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25 — 30 С. Затем реакционную смесь греют при перемешивании и кипении в течение 4 — 5 ч, после охлаждения до комнатной температуры фильтруют, осадок хлоргидрата 4-метиламиноантипирина промывают абсолютным бензолом, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют при растирании в присутствии петролейного эфира, осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из смеси бензола с петролейным эфиром получают 16,95 г кремоватых кристаллов 4(метил-3,4,5 - триметоксибензоиламино)— анти пир ина (выход от теоретического

82,38О/о), т. пл. 64 — 65 С.

Найдено, о/о. С 64,39; Н 5,70; N 10,34.

С22Н251 3О5

Вычислено, /о. С 64,21; Н 6,12; N 10,21.

Молекулярный вес подтвержден массспектрометрически.

УФ-спектр /lg в/: 209 (4,516); 272 (4,072) . 4- (Метил-3,4,5 -триметоксибензоиламино)-антипирин растворим на холоде в спиртах, ацетоне, хлороформе, растворим при нагревании в бензоле, толуоле, дихлорэтане, этилацетате. При. 36 — 37 С растворим в 30 ч. воды.

Пример 2. В колбу, снабженную мешалкой и термометром, помещают 10,61 г (0,050 г/моль) 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 10,87 г (0,05 г/моль) 4-метиламиноантипирина, 9,15 г пятиокиси фосфора и нагревают постепенно до 175 †1 С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 35 — 40 мин, охлаждают до комнатной температуры, растворяют в 140—

150 мл воды, затем подщелачивают 10% -ным раствором соды до рН 7 — 7,5. К раствору добавляют активированный уголь, встряхивают, фильтруют и фильтрат экстрагируют бензолом 2 — 3 раза. Бензольный слой отделяют, сушат прокаленным сульфатом магния, фильтруют. Фильтрат упаривают при комнатной температуре. Остаток при стоянии постепенно кристаллизуется. Получают 17,16 r 4- (метил-3,4,5 -триметоксибензоиламино)-антипирина (выход от теоретического 83,4 /о), т. пл. 63,5 — 64,5 С (из смеси бензола с петролейным эфиром).

П р имер 3. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают 12,69 r (0,05 г/моль) хлоргидрата 4-метиламиноантипирина, 10,61 г (0,05 г/моль) 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 4,5 мл трех10

65 хлористого фосфора, 60 мл сухого ксилола н перемешивают Ь вЂ” 6 ч при 103 — 106 С. Реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, растворяют в 100 — 110 мл воды, подщелачивают 10 /о-ным раствором соды до рН 7 — 7,5 и экстрагируют 2 — 3 раза бензолом, Органический слой отделяют, сушат прокаленным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают при комнатной температуре. Остаток при стоянии постепенно кристаллизуется. Получают

12,68 r 4- (метил-3,4,5 -триметоксибензоиламино) -антипирина (выход от теоретического 61,64 /о), т. пл. 63,5 — 64,5 С (из смеси бензола с петролейным эфиром).

Проводят биологическое испытание 4(метил - 3,4,5 - триметоксибензоиламино)антипирина. Острая токсичность исследуемого соединения (лабораторный шифр

ВШ-16) и использованных для сравнения бутадиона и амидопирина изучают в опытах на белых мышах с внутрибрюшинным введением вещества, взвешенных в постоянном объеме 1 /о -ной крахмальной слизи.

Срок наблюдения 24 ч. Расчет ДЛ5О по

Г. Н. Першину.

Устанавливают, что ДЛ5О ВШ-16 составляет 912 мг/кг, бутадиона 132 мг/кг, амидопирина 344 мг/кг веса тела. !

1ротивовоспалительную активность

ВШ-16 и амидопирина изучают в опытах на белых крысах при агаровой модели воспаления ВШ-16 и бутаднона, в опытах на белых крысах нри формалиновой модели воспаления. Вещества вводят внутрибрюшинно в l -ной крахмальной слизи за 1 ч до субплантарной инъекции 0,15 мл 1 /О-ного агара или 2 -ного формалина. В контроле вводят аналогичный объем крахмальной слизи. Об интенсивности воспаления судят по изменению объема воспаленной лапы, который учитывают в динамике онкометрически.

Исследуемое соединение ВШ-16 действует противовоспалительно при обеих использованных моделях воспаления.

В табл. 1 приведены данные влияния

ВШ-16 и аминопирина на агаровое воспаление лап крыс.

Таким образом, при агаровом воспалении ВШ-16 в дозе 10 /о его ДЛ gp уменьшает отек стопы на 53О/О по сравнению с контролем. Амидопирин не угнетает воспаления, при применении в дозах 10 /О (35 мг/кг) и 30 /о (100 мг/кг) его ДЛ м, а в дозе 35% его ДЛ р (120 мг/кг) уменьшает воспалительный отек всего на 32О/о.

При формалиновом воспалении ВШ-16 и бутадион вводят в одинаковой дозе—

50 мг/кг веса крыс. Несмотря на то, что эта доза составляет всего 5,5/о ДЛ50 ВШ-16 и

23,2 /О бутадиона ВШ-16 подавляет формалиновый отек значительно сильнее бутадиона (см. табл. 2).

589746

Таблица 1

Прирост объема стопы на пике воспаления, у к исходному

ДЛ„,, мг/кг внутрибрюшинно

Примененная доза, мг/кг

Серия опытов

Контроль

ВШ-16

112

59

116

97

912

344

344

344

120

Амидопирин

Амидопирин

Амидопирин

Таблица 2

Прирост объема стопы на пике воспаления, к исходному

lIJIGp мг/ Kl внутрибрюшинно

Примененная доза, мг/кг

Серия опытов

Контроль

ВШ-16

79

912

215

Бутадион

Сн

Снз

Сн-N N 0

С Нз

0СН, Составитель Т. Якунина

Техред А. Камышникова

Редактор Л. Письман

Корректор Е, Осипова

Заказ 323/3 Изд. № 251 Тираж 520 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

В табл. 2 приведены данные влияния

ВШ-16 и бутадиона на формалиновое воспаление лап крыс.

Влияние ВШ-16 на температуру тела изучают в опытах на интактных мышах, получавших подкожно за 16 ч до опыта 0,5 мл взвеси пивных дрожжей. Температуру измеряют в прямой кишке с помощью электротермометра.

Устанавливают, что ВШ-16 в использованной дозе 90 мг/кг (0,1 ДЛзо) снижает температуру тела у обеих групп мышей на

3,3 — 3,7"С, причем максимальное снижение имеет место через 1 ч после инъекции

ВШ-16.

Таким образом, 4- (метил-3,4,5 -триметоксибензоиламино) -антипирин (соединение

ВШ-16) является биологически активным веществом с высокой противовоспалительной и жаропонижающей активностью, которая превосходит таковую известных представителей группы противовоспалительных и жаропонижающих средств пиразолонов амидопирина и бутадиена, Достоинством

ВШ-16 является также его меньшая токсичность, по сравнению с амидопирином и бутадионом.

Формула изобретения

4- (Метил-3,4,5 - триметоксибензоиламино) -антипирин формулы

15 проявляющий противовоспалительную и жаропонижающую активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

20 1. Патент ФРГ № 1200309, кл. 12 р 8/10, 1965.

2. 1. Klosa. Получение амидов из карбоновых кислот и аминов в присутствии хлорокиси фосфора, 1. Prakt. Chem., 19, 45 — 55, 25 1963.