Способ получения замещенных бензазолов



 

Союз Советских

Социапистическик

Республик (11) 589915

И ПА TEHT3r (61) Дополнительное к патенту (22) Заявлено 06. 12.72 (21) 1855799/04 (23) Г!риоритет — (32) 07,12.71 (31) 1 7875/71 (33) Швейцария (43) Опубликовано25.01.78.Бюллетень №3 (45) Дата опубликования описания 30.01.78

2 (51) М. Кл.

С 07 2 277/68

С 07 9 263/58

С 07 1) 235/24

//А 61 К 31/505

Государственный комитет

Соввта Министров СССР по делам иэобретений н открытий (53) УДК 547.780..0.07 (088.8) Иностранцы

?Кан-Жак Гаппай, Рене Боссхарц и Пауль Бреннейзен (Швейцария ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Циба-Гейги AI (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ БЕНЗАЗОЛОВ

Предлагается способ получения новых соединений — замешенных бензазолов, — которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ.

В органической химии известна реакция взаимодействия первичных аминов с галогенпроизводными тиоугопьной кислоты с образованием изотиоцианзамешенных соединений.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения о новых замешенных бензазолов обшей формулы 1 где Р— атом водорода, неразветвленная или разветвленная апкильная или алкенип- щ группа с 1-17 атомами углерода, низший апкил ипи алкенип с 1-6 атомами углерода, замешенный гапогеном, циаи-, окси-, алкокси-, аципьной-, алкиптио- или диапкипаминогруппой; замешенная в соответствующем слу- gg

2 чае низшим алкипом моно-, би- или трипикпическая цикпоапкил- или циклоалкенилгруппа с 3 — 10 атомами углерода в кольце, которая может быть также связана через группу СН с заместителем У ипи с гетероцикR лом;

R — атом водорода, галогена или апкильная-, алкокси-, аципьная группа, содержашая до 4 атомов углерода;

Х вЂ” атом кислорода, серы или Ки группа, где тг - атом водорода, алкильная или алкенипьная группа, содержащая до 5 атомов угперода,фенипьная ипи бензильная груп— па, диметипамино- или диметиламиноапкильная группа с 2-5 атомами углерода в алкильной цепи, апкоксикарбонил с 2-5- атомами углерода, алифатический ацил с 2-5 атомами углерода, или остаток сахарида;

У вЂ” атом кислорода, серы;30; SO>или N R, где R4 — атом водорода, апкиц или апкенип, содержаший до 5 атомов углерода, ипи вместе с атомом азота и заместителем R означает насыщенный ипи ненасы1 шенный гетероцикл с 4-6 атомами углерода, который может, кроме того, содержать ге58 )9 t 5

Н2М тероатом кислорода, серы или группу Hh g, в которой Ia5 —. означает атом водорода,. метил или этил;

Н- чи ло 0 или 1, или их. солей, заключающийся в том, что соединение. общей формулы где R<, У, h, Х и R> имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производными тиоугольной кислоты общей формулы где HaC — атом хлора или брома;

Х вЂ” атом хлора, брома или диалкил аминогруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли. 25

Процесс обычно осуществляют в присут ствии инертного растворителя или разбавителя при минус 10 — плюс 4:0 С.

В качестве растворителя или разбавителя можно применять алифатические и арома-: тические. углеводороды, алифатические и ароматические гадогенуглеводороды, простые эфиры и эфирообразные соединения, например диоксан или тэтрагидрофуран, кетоны, амиды, например диметилформал ид, воду или смеси.

35 таких растворителей с водой.

Из линейных или разветвленных алкильных,,остатков, содержащих до 5 атомов углерода, можно перечислить: метил, этил, н-пролил, 40 изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н.-амил, изоамил,. из алкильных

oc TQTKoB содержащих до 1 7 ато мов угпероца, — гексил, 1-этил, . могил, октил, ундецил, додецил, пентадецил, =-цтадецил.

Примерами линейных. или разветвленных алкенильных остатков являются н-пропенил, о(--метилвинил, 9-деценил, 8-гептадеценил.

Значения циклоалкенильных или циклоалкенилостатков охватывают и кольцевые структуры, которые могут быть заме деды метилом, этилом., н-пропилом или изопропилом.

Примерами служат циклопропил, циклобутил

55 циклопентил, циклогексил, циклогексенил, t 3,4-диметилциклобутил, 2, 3-диметилцикло проппл, 4-метилциклогексил, 4-изопропипциклогексил, 3,5--бис-(этил} циклогексил, норборнил, норборнилметил, ад амантил, адамантилметил.

Из Гя1!Огено13 1ц)иемлемь1 фтор хлор или бром.

Под остатками cnxÿðèIIoâ следует подразумевать группы сяхаридов, прежде всего сахариды (. -С» например сорбозу, глюкозу, маннозу, рибозу.

Насыщенными или ненасыщенными гетероциклами, образованными из заместителей

R< и R вместе со связанными ими атомом азота, являются, например, пирролйдин, пиперидин, 2-метилпиперилин, 4-метилпиперидин, пиперазин, N -метил- и Й -этилпипеI I разин, морфолин,, изоморфолин, тиоморфолин, гекс аметиленимин.

Соли замещенных бензазолов представляют собой продукты присоединения к неорганическим или органическим кислотам, прецпочтительно к более сильным кислотам, таким как хлористоводородная, бромис товодородная, серная, фосфорная, уксусная, ядппиновая, м леиновая, винная, молочная, лимонная, глутаминовая, аконитовяя, сульфаминовая, метансульфокислота, И -толуолсульфокислота.

Предпочтительны соединения общей формулы 1, в которой Х означает атом кислорода, серы или определенную для формулы 1 группу — И()-, SLN — группа находится в положении 5 или 6, И вЂ” 0 и К означает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-8 атомами углерода, пропенил, 8-гептадеценил, гептадецил или пентадецил, или гиклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, или где tl = 1, группа У-Р означает окси-, метокси-, этокси-, н-пропокси, изопропокси-, меркапто-, метилмеркапто-, этилл ерканто-, и-пропилмеркапто-, изопропилмеркапто-, н-бутилмеркапто-, метилсульфонил-, этилсульфонил- или моно- или диалкиламиноостаток максимально с 6: атомами углерода и К означает атом водорода, хлора или брома, метил, метокси- или ацетильную группу, или их соли.

Следующие соединения являются особенно активными веществами: 2-(н-амил)-6-изотиоц ианобензти азол, 2- изо про пил-6-изо тиоцианобензтиазол, 2-метил-6-изотиоцианобенз-. тиазол, 2-этил-б-изотиоцианобензтиазол, 2-(н-пропил)-6-изотиоцианобензтиазол, 2-(н-амил)-5-изотиоцианобензтиазол, 2-(н-пропил) -5-изотиоцианобензтиазол, 2-изопропил-5-изотиоцианобензтиазол, 2-этил-5-изотио цианцбензтиазол, 2-(н«амил)-6-изотиоцианобензоксазал, 2-изопропил-6-изотиоцианобен зоксазол, 2-этил-б-изотиоийанобензоксазол, 2-трет »бутил-б-изотиоцианобензтиазол,2-циклопропил-6 — изотиоцианобензтиазол,2-(н-амил)-5-изотиоцианобепзоксязол, 2-изопропил-5— изотиоцианобензоксазnn,2-этил-5-изотиоци589015

5 ннобензокс азоп,2-н-октил-5-изотиоцианобензоксазоп, 2-этокси-б-изотиоцианобепзоксазол, 2-мерк апто-6-изот!!оцианобензоксазоп, 2-мегилтио-5-изотиоцианобензоксазол, 2-изопропилтио-5-изотиоцианобензоксазоп, 2 — н-бутил1

O .

5 тио-б-изотиоцианобензоксазол, --.метиптио -6-изотиоци анобензокс азоп, 2-метокси-6-изотиоциапобензтиазоп, 2-окси-6-изотиоцианобензтиазол, 2-изопропокси-6-изотиоцианобензтиазоп 2-метилтио-6-изотиоцианобензь

t0. тиазоп, 2-этилтио-б-изотиоцианобензтиазол, 2-метипсульфонил-б-изотиоцианобензтиазоп, 2-меркапто-б-изотиоцианобензтиазол, .2-н-пропиптио-5 (6)изотиоцианобензимидазоп, 5(6)-хлор-6(5)изотиоциано-1-метоксикар15 бонил-2-н-пропилбензимидазол, 5(6)-изотиоциано-1-этип-2-метипбензил!идазол.

Л р и м е р l. Получение 2-(н-амил)-6-изогиоцианобензокс азопа.

A. 188 r сырого 5-нитро-2-капроилами- дофенола нагревают с 46 г борной киспоты до 210-220 С. Затем смесь охлаждают, п ремешивают с хлороформом и фильтруют ..

Фильтрат несколько раз промывают водой и сушат. 2-(н-Амил)-6-нитробензоксазол лере- 25 гоняют при 128-132 С/0,1 мм рт.ст.

Б. 122 г 2-(н-амил)-6-нитробензоксазола растворяют в 1500 мп дистиллированного безводного этанопа и после добавки

15 г никеля Ренея гидрируют при комнат- зо ной или повышенной температуре (ниже о

35 С). Никель Ренея отсасывают, фильтрат . освобождают от этанопа, остаток перекристаппизовывают из цикпогексана и получают

2-(н-амид)-6-.аминобензоксазол, т, пл. 57- 35

59 С.

В. 40,8 г 2-(н-амид)-6-аминобензоксазола растворяют в 370 мл безводного ацетона. После добавки 50 г порошкообразного безводного СаСОя смесь охлаждают до 0 С 40 о и при перемешивании и при этой температуре добавляют по каплям раствор. 29,7 г

CS СВ.> в 30 мл безводного ацетона. Смесь затем перемешивают в течение 5 час при о

0 — 5 С и фильтруот. После концентрации .45 фильтрата при 30 С в слабом вакууме осгаток перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают 2-(н-амид)-6-изотиоциано-: бензоксазол, т. пп. 31-34 С. о

Пример 2, Получение 2 — изопропип-6-изотиоци анобензти азол а.

19,2 r 2-изопропил-б-аминобензтиазопа, попученного путем каталитического гидрпрования, растворяют в 150 мп ацетона и прибавпяют смесь 8 5 мп концентрированной хпорцстоводородной кислоты и 70 мл воды, о

Раствор охлаждают до 5 С. Затем прибавпяют по каплям в течение 30 мин раствор

15 г тиофосгена в 10 мп ацетона и т!ерел!ео

60 шивают 4 час при 10 С. Раствор выдержпвают в течение ночи при комнатной температуре, выливают в 1000 мл води и отсасывают выпавший осадок. Поспе перекристалпизации получают чистый целевой продукт, соответствующий формупе

1 (E3 сн, т. пл. 52-54 С.

Пример 3. Пойучение 2-этил-6-изотиоцианобензтиазола.

A. К раствору 1.7,8 r 2-этил-6-аминобензтиазопа в 150 мп ацетона, 8,4 мп концентрированной хлористоводородной кислоты и 50 мп воды прибавляют по каплям при перемешивании и 5-10. С в течение 20 мин о

15 r тиофосгена (раствор в 10 мл ацетона), Смесь перемешивают 4 час и затем раствор выдерживают 10 час при комнатной температуре, фильтруют и концентрируют в вакууме. Перекристаллизованный из диоксана остаток представляет собой гицрохпорид

2-этил-6-изотиоцианобензтиазола„ т. пп.

116 120оС

Полученный концентрированием диоксанового маточного раствора остаток перекристаплизовывают из циклогексана и получают свободное основанию — 2-этил-6-изотиоцнаноO бензтиазол, т. ïII. 69-73 С, из которого после растворения в безводном диоксане и и введения газообразного ICE при 10 С также обр.азуется гидрохпорид в виде осадка, т. пл. 116-120 С.

Б, 1.3 г гидрохлорида 2-этил-6-изотиоцианобензтиазопа перемешивают сп 100 мл хлороформа и 100 мл.насыщенного раствора соды в течение 15 мин при 10 С. Затем отделяют слой хлороформа, промывают водой, вь!сушивают над суцьфатом магния и KQIIIIBIIT рируют. После перекристалпизации остатка из лигроина/петролейного эфира получают чистый 2-этил-6-изотиоцианобензтиазол форМУЛ I

6gHg т. пл. 69-73 С.

В табл. 1 приведены синтезированн!!е аналогично изотиоцианобензтиазопы, соответствующие обшей формуле из KoTopl поп "!ест соответствъРы!!!То со:!Г! с кислотами.

58993 5 где 9 атом водорода, или их сопи.

В табл, 2 приведены синтезирован в> е. аналогично соединения, отвечающие общей формуле

Пример 4. Получение 5(6)-изотиоциано-2-ме тицбензимидазопа.

IO

К смеси, состоящей из 40 г 5(6)-амино-2-метилбенэимидазола, 270 мп хпороформа и 67 мп воды, прибавляют одновременно о цри перемешивании и 0-5 С раствор 54,4 г бикарбоната натрия в 800 мп воды и раствор 37,5 г тиофосгена в 67 мп хлороформа так, чтобы раствор оставался нейтральным.

После перемешивания в течение 7 час о при 0-5 С взвесь фильтруют и промывают хпороформом и небольшим количеством во20 ды. Влажный остаток растворяют в 800 мп хоподного спирта, фильтруют, охлаждают до о

0 С и затем осаждают с помощью 1000 мл воды. Осадок фильтруют на нутче и высушио 25 вают при 45 C/12 мм рт. ст. Получают

5 (6)-изотиоциано-2-метипбензимидазоп о т. пл. 217-219 С..

Пример 5. Получение 2-пропиптио- 5 (6)-изотиоци анобе нзими ц аз оп а.

ЗО

К смеси, состоящей из 30,8 г 5(6)-амино-2-н-пропилтиобензимидазопа, 300 мп ацетона и 32,5 r карбоната кальция, прибавпяо ют по каплям при перемешивании и О С расгвор 19,3 г тиофосгена в 30 мп ацетона и о 35 затем перемешивают 4 час при О С. Осадок фильтруют, перемешивают с разбавленной уксусной киспотой, экстрагируют уксусным эфиром, обрабатывают активным угпем, затем отфильтровывают уголь, разбавпяют пет- „ ропейным эфиром и повторно отфильтровывают. Раствор отгоняют досуха, остаток растворяют в горячем ацетонитрипе и разбавпяют водой. Поспе охлаждения и фипьтровашля выделяют 2-и-пропииптио-5 (6 ) -изотиоцианобензимидазоп, т. пп. 142-145 С.

Аналогично можно синтезировать- приведенные в табл, 3 изотиоцианобензимидазопы обшей .формупы 2

В табл. 4 приведены полученные анало-. гично соединения общей формупы 2, где

R — водород.

B табп. 5 приведены полученные анапа гично соединения общей формулы где R2 - водород.

Аналогично получают также следующие соединения:

2- (4 -ме тилпипери дино) -1-э тип-6- трифторметил-5-изотиоцианобензимид азоп, 2-тр ифторметил-1-бе из ил-7-хлор-5-изотиоцианобензимида, 2-метил-1-этил-6-трифторметип-5° изоти=.цианобензимидазол Р

1,2,6-приметил-5-изотиоцианобензимидазоп >

1,2, 5-триме тип-б-изотиоцианобензимидазол, 2- (1-.цикла гексенил ).-1-ди э тип ами ноэ тип-6-изотиоцианобензимидазоп, 1-метоксикарбонип-"-н-пропил-6-хпор-5о

-изотиоцианобензимидазол, т. пп. 88-92 С.

589915

10.Теблица 1

С2Н5

2 5

125

ССНН3 и-С Н

52-54 иэо-С Н

7 5-77

51-53

-с=сн

СНЗ

То:же сснн3

3 иэо-С ЗН7

Р с4н9 5Н1 1 изо-С5Н1 1

"- 8"17 л-С11Н23

-сн-с н

2 5

2 3

Биклопропил

Биклогексил

120-122

1 18-12.0

69-7 3

589915

7-С8 СН.

5-СН3 СН3

СН н С5Н1

С5Н1 1

3-Хлорпронил

6СН О С Н трет С4Н9 СН3

+-СЕ

Cr-3

СС 3

СН3

Н н-С5Н1 1 н-С5Н1 1 н-С Н7

Бицикло-(2,2,1)-гепт-5-ен

2- Илме токо и

6-С Н О

Борнилакси

5-СН О

6-С2 Н5

4-С Н

6-СН О

6-СН О

Продолжение таблицы 1

589915

Адамантилметил

-С Н -$- С Н

5-CC

-0-C Н

6-СН

0иклогексил

5-СЕ

То же

30

««CH -CHBr — СН

2 3

-С F2 — О -С Н

6-СН

Пиклогексил

-СН - СН = СН

2 2

6-C H o . 0

6-ОР

5-СЕ

- N(.н-С Н ) — М(СН )-СН - СН вЂ” ОН

- и (СН )-СН2-СН вЂ” И(СН ) Н

2 5 2

0 н-С Н изо-С Н, 80-81

6-С Н 0

5-СЕ втор-С Н втор-С Н

Н

-сн

Таблица 2

589915

16. Продолжение таблицы 2

Положение, ЦСЯ-группы

0 3

С Н

67-72

6 4-6,7 н-С Н

159-160 02

55-. 58

Биклооктил

4-Метилциклогексил

0 н-Ок тип.(2-Метокси) этил

СН

У -С4Н9

66-68

252-2 56

0 Н

Температура плавления, С о

62-64

227-2 30

119-122

1 37-1 38

5899) 5

6(5) 2 14-2 16

218-220

СН

6(5) СЗН7

6(5) 6(5) 260

190-192

6(5)

6(5) 141-143

6(5) 6(5) -С-CH

6(5) 250

СЯ ОН

СН «

6(5)

157-158

3 (СН, ) 30Н

6(5) 6(5) Н

200

6(5) Н

Глюк озип

То же

6(5) CH

4(7) 5(6)-(--3 изо-С 3Н7

6(5) н Сг-Н11

6(5) трет-С 4 Н9

6(5) 6(5) 6(5) 6(5) н-С Н

174-177

Положение

5C N-группы

5(6)-CH

5(6)CH Со

5(6)СН30

5(6)СВ изо-С H

2 2 5

Циклопропил

Таблица 3

Температура о-. плавления, (-

210-212 (гидрохлорид) 250 (гидрохпорид) 212-215 (гидрохлорид) 203-205 (гидрохлорнд) ССННЗ

СНЗ сн, сн

СНЗ

ССННЗ

ЫЗ сн

3 7

CH

3 сн н

ССНН3

ССННЗ

Н сН с н

ССННЗ

2 5 сн н-С Н

ССН3

ССННЗ

Бензил С Н

Ацетил

СН

СН

Положение

QQ g -группы

Рибофуранозил

Г покозил

Пропионип

Бензоил ссе — со

С H„O — СОТаблип я н-С Н трет-С Н н C5Hll н-С Н

5ЯЯ9t5

Продолже п е таблицы 4 изо-С Н н«Гексил

Глюкозил

С Н

Таблиц а 5

Положение

5С Н -группы

6(5) 0

Н

6(5) ЙН

6(5) 105-109

CH

С H

6(5) СН

6(5) 0

С2Н5

6(5) Октил

Циклопропилметил

6(5) 0

-С Н -0-С Н

6(5) 0

Н н-С H

142-145

6(5) 6(5) Н

6(5) 6(5) Н

Бензил

Аллил — NHГептаглюкозил

S 0иклогексил — К(втор-бутил-втор-бутил) 3 7 н С3Н7

Темпер атура плавления, С

5Я99 t,5

2,1

Прололжение тл6лицн 5

С2Н

«Н

258-26 1.

3 3 а втор-С H изо-С 3Н7

Бензил н-бу тил

Апетил

То же

С.2 Н5

С2Н5

Лиетил

Н

Ацетил

CH - ензил

Лиетил

Н С О-CO-М )

Циклопентил иклопропил емперлтура плавления, С

589915

» 1 рг

14 ()п П1

Составитель Б. Королев

Редактор О. Кузнецова . Техред Э. Чужик Корректор E. Папп

Заказ 413/41 Тираж 3.Я Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР. по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

<>илиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формул а изобретения

1, Способ получения замешенных бензазолов обшей формулы 1

5 где К, — атом водорода, неразветвленная 0 алкипьная ипи алкенилгруппа с 1-17 атомами углерода, низший алкил .или алкенил с 1-6 атомами углерода, замешенный галогепом,. циа -, окси-, алкок- си-, ацильной, алкилтио- или диалкиламиногруппой, замешенная в соответствующем слу- . чае низшим алкилом моно-, би или трицикли- . ческая циклоалкил- или циклоалкенилгруппа с 3-10 атомами углерода в кольце, которая может быть также связана через группу CH

2 с заместителем У ипи с гетероциклом;

R — атом водорода, галогена или апкильная-, алкокси-, ацильная группа, содержащая до 4 атомов углерода;

Х - атом кислорода, серы или Ю группа, где R - атом водорода,. алкильная или анкенилгруппа, содержащая до 5 атомов углерода, фенильная или бензилгруппа, диметипамино- или диметиламиноалкдльная груп-.

30 па с 2-5 атомами углерода в апкильной це-. пи, алкоксикарбонил с 2-5 атомами углер да, алифатический ацил с 2-5 атомами углерода или остаток сахарида;

У вЂ” атом кислорода, серы, $0-, ЗУ

60 — или 8 R4-группа, где R4 — атом водорода, алкил или алкенил, содержащий до

5 атомов углерода, или вместе с атомомазота и заместителем К означает насыщен" ный или ненасыщенный гетероцикл с 4-6

40 атомами углерода, который может, кроме ого, содержать гетероатом кислорода, серы

4пи группу HRg1 в которой К означает атом водорода, метил или этил;

Il — числО 0 ипи 1р или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем,. что соединение общей. формулы меют указанные значения, 4 подвергают взаимодействию с производными тиоугольной кислоты общей формулы где На — атом хлора или брома; — атом хлора, брома или диалкил аминогр уппа, с последующим выделением целевого про» дукта известным способом в свободном виде ипи в виде его соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят при минус

10 —. плюс 40оС..

4. Способ по пп. 1, 2 и 3, о т л и ч аю ш и и с я тем, что в качестве растворителя или разбавителя применяют алифатические или ароматические углеводороды, алифа.тические или ароматические галогенуглеводороды, эфир и эфирообразные соединения, кетоны, амиды, воду или.смеси. таких растворителей с водой.

Способ получения замещенных бензазолов Способ получения замещенных бензазолов Способ получения замещенных бензазолов Способ получения замещенных бензазолов Способ получения замещенных бензазолов Способ получения замещенных бензазолов Способ получения замещенных бензазолов Способ получения замещенных бензазолов Способ получения замещенных бензазолов Способ получения замещенных бензазолов Способ получения замещенных бензазолов Способ получения замещенных бензазолов Способ получения замещенных бензазолов 

 

Похожие патенты:
Наверх