Саввта Мнннстров СССР но делам нвойрвтвннй н отнрытнй (53) УДК 547.735 (088.8) (43) Опубликовано 050278.Бюллетень № 5 (45) Дата опубликования описания 3101.78 (72) Авторы

ИЗОбрЕтЕНИя И. N Насыров, И. У. Нуманов, К. Х, Хайдаров, А. X. Кадыров и Ш. Р. Джавадова (71) Заявитель Институт химии АН Таджикской ССР (54) Й -АРИЛСУЛЬФОНИЛАМИНЫ БЕНЗО- (В) -ТИОФЕН-i,1-ДИОКСИДОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ -СПАЗМОЛИТИЧЕСКОЯ .И ХОЛИНОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ к

1 1

33 ССИ4- 80;Нв 8 Я

0 . 0

16 на.рт / so ни-

0 0

Изобретение относится к синтезу биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу

И-арилсульфониламинов.бензо-(в)тиофен-1,1-диоксидов, обладающих спазмолитической и холинолитичес.кой активностью. указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.

Известны в литературе я -арилеульфониламины, в частности 2-сульфониламидотиазол . (норсульфазол) формулы являющийся близким по структуре к новым соединениям, проявляющие терапевтически активное действие при инфекциях, вызванных рядом кокковых бактерий и кишечной палочкой 1)

Известен также гидрохлорид

/Ъ -дизтиламинозтилового эфира о(,сС"длтфенилпропионовой кислоты (апрофен), обладающий спаэмолитической и холинолитической активностью (21 .

Предлагаемые К -арилсульфониламины бенэо-(в)-тиофен-1,1-диоксидов общей Формулы

Где к к .)R или %6 водород или метил, получают взаимодействием

6-аминобензо- (в) -тиофен-1,1-диоксидов общей формулы

20 где% М илй вЂ” как указано вьаве

t с арилсульфохлоридами.

При использовании бензол- или и-толуолсульфохлорида реакцию про26 .водят в среде пиридина при 6070 С в течение 5.-6 ч.

Продукты реакции отделяют и, кристаллиэуют известными методами, указанным способом можно полуЗ) чать следующие соединения:

591474

6-()l -фенилсульфонил) -амино-2,3-диметилбензо-(в)-тиофен-l,l«дион сид, 6-(N -п-толилсульфснил)-амино-2,3-диметилбензо-(в) -тиофен-l,lдиоксид.

6- (hl -фенилсульфонил) -a o-3, 5-Диметилбенэо-(в)-тиафен-1,1-диоксид.

6-(к -п-толилсульфонил) -амино3,5-диметилбензо-(в)-тиофен-l,lдиоксид, 6-(К - фенилсульфонил)-амино-2, 3, 5-триметилбензо-(в) -тиофен-l, 1диоксид.

6-(К -и-толилсульфонил)-амино-2,3,5-триметилбенэо-(в)-тиофен-l,l-диоксид, Пример 1. 6"(М -Фенилсульфонил)-амино-2,3-диметилбензо-(в) -тиофен-.l, l-диоксид.

В трехгорлую колбу, -снабженную .механической мешалкой., обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 3,0 r (0,014 моль) 6-амино-2, 3-диметилбенэо-(в) -тиофен-l, 1диоксида в 12 мл пиридина. При перемешивании и нагревании до 6070. С медленно прибавляют 2,5 r (0,014 моль) бензолсульфохлорида.

Затем реакционную смесь перемешивают еще 5 ч, после чего выливают ее в стакан с 200 Ir льда. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой, сушат на воздухе.

Выход 4 5 г (90%) . Т. пл. 227228 C (иэ спирта). . Найдено, .%g С 54,83; Н 4,51;

М 4р10; Я 18,27.

С„Н;,МО, 9,.

Вычислено, %: С 55, 01 ) Н 4, 29;

К 4,011 Ь 18 33.

В примерах 2-6 проводят опыт, как в примере 1.

Пример 2 ° 6- (М -п- Толилсульфонил) -амино-2, 3- диметилбенэо- (в)° тиофен-l, 1-диоксид получают . исходя из б-амико-2,3-диметилбенэо-(в)вЂ”

-тиофеи-l,l-диоксида и п-толуолсульфо хлорида. Выход 92%. T. пл. 247-248 С.

Найдено, %: С 56,23.у Н 4,68

И 4 00; .8. 17,60.

С,н„,жа,5,.

Вычислено %: С 56,19.; Н 4,68

И 3,85; 5 17,63.

Пример 3, 6-(К -Фенилсульфо-. нил)-амино-3,5-диметилбенэо-(в)-тиофен-l,l-диоксид получают иэ б-амино-3,5- диметилбенэо-(в)-тиофен-1,1-диоксида и бенэосульфохлорида.

Выход 80%. Т. пл.: 224-225 С.

Найдено, %г С 55,03 Н 4,31, М 4,06; S 18,29, 1о 4 5z

Вычислено, %: С 55,01; и 4,29;

К.4.01; 8 18,33.

Пример 4. 6- (K -и-Толилсульфонил)-амино-3,5-диметилбензо-(в) -тиофен-1,1-диоксид синтезируют иэ 6-амино-3,5-диметилбензо-(в)„;-тиофен -l,l-диоксида и п-толилсульфохлорида.

Выход, 86%. Т. пл. 229-231 С.

Найдено, %: С 55,98; Н 4,80;

М 3,92; 8 17,60. р СпНП КО 52

Вычислено, %: С 56,19; Н 4,68; и 3,85; 5 17,63.

Пример 5. 6-(й -Фенилсульфонил)-амино-2,3,5-триметилбензо-(в)тиофен 1,1 диоксид получают из 6-ами но-2,3,5-триметилбензо- (н)-тиофен-l,l.

-диоксида и .бенэолсульфохлорида.

Выход 93%. Т. пл. 226-227 С °

Найдено, %: С 55,98; Н 4p63l

N 3,18;8 17,55, 20

С и Нпй0452

Вычислено, %: С 56, 19; Н 4, 68;

)(3,29; S 17,63, Пример 6. 6-(М -п-Толилсульфонил)- амино-2,3,5-триметилбензо25 -(в) -тиофен-l,l-диоксид синтезируют, иэ б-амино-2,3,5-триметилбенэо -(в)-тиофен-l,l-диоксида и п-толуолсульфохлорида.

Выход 96%. Т.пл. 228-229 С. °

ЗО Найдено, % г С 56,98; Н 5,07; и 3,80; S 17,29.

c HHNOvga

Вычислено, %: С 57,29; Н 5,03;

К 3,71; 5 17,24.

31 Пример 7. Фармакологическую активность соединений изучают на лабораторных животных (кошках, кроликах, белых мышах, морских свинках).

40 Общий хаРактер действия и острую токсичность соединений изучают в опытах на белых мышах. Испытуемые вещества вводят подопытным животным внутрибрюшинно. Определяют скорость

46 наступления изменений в поведении животных и их характер (в положении тела, координации движений), постепенно повышая вводимую дозу соединений (каждая доза вводилась 6 пОдопытным животнык)

Влияние испытуемых веществ. на артериальное давление изучают в острых опытах на кошках обоего пола . под уретановым наркозом. Уретан вводят внутрибрюшинно из расчета

1,2 г/кг. Дыхание регистрируют пои помощи капсулы Маррея. Испытуемые вещества вводят: в бедренную вену.

Отмечают .быстроту .и степень снижения артериального давления, кэмене60 ние частоты к амплитуды сер (ечных сркращений к дыхательных движений после введения соединений и продолжительность выявленного эффекта.

Спаэмолитическую активность испытуемых веществ изучают в опытах с

591474

Формула изобретения

R3 С 6 4 802-Ю

8 3

ЮЪ

0 0

Составитель Т. Титова

Редактор Т. Шарганова ТехредИ.Андрейчук Корректор Н.йцемирская

Заказ 528/21 Тираж Подписное

ЦНИИПИ 1 осударственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. ужгород, ул. Проектная. 4 изолированными отрезками кишечника крысы по Магнусу.

В основе метода лежит определение выраженности антагонизма веществ к хлористому барию.

Исследование активности данных образцов проводят следующим образом.

Вначале на кимограмме регистрируют сокращение отрезка кишки в ответ на введение в стаканчик с питательной жидкостью хлористого бария в такой концентрации, которая не ведет к максимальному сокращению кишки. В опытах используют концентрацию хлористого бария 10 . Дважды .записывают

:ф сокращение кишки в ответ на это раэведение хлористого бария, добиваясь одинаковых по высоте сокращений. После отмывания кишки от хлористого бария в стаканчик добавляют испытуемое вещество в определенной концентрации, начиная с наименьшей, и в течение

5 мин подвергают кишку воэдействи(о этой концентрации соединения. Сразу после этого испытывают вновь эффект хлористого бария s концентрации в

10 раэ большей, чем начальная (10 ).

В опытах в качесТве первоначальной оерут столь низкие концентрации испытуемых веществ, что дальнейшие испытания проводят всегда по первому варианту, " т.е. с увеличением концентрации, а следовательно, и папавериноподобных эффектов исследуемого вещества.

Аналогичный опыт проводят на фоне ацетилхолина и вышеуказанных веществ по изучению холинолитического действия.

В результате испытаний установлено, что токсичность этих соединений ((оэо ) составляет 333,3596 мг/кг.

При изучении влияния соединений на артериальное давление и дыхание действие у всех препаратов оказалось однотипным. При введении препаратов в дозах 10 -25 мг/кг внутривенно наблюдается снижение артериального давления на 30-60 мм рт.ст °, продолжительностью 20-60 мин.

Изучение спазмолитического и холинолитического действия соединений показывает, 4 что .1оследние в концентрации 1 10 полностью снимают спазм, вызванный хлористым барием и анетилхолином в концентрациях 1 10 и 1 10 °

Таким образом, вышеуказанные соединения обладают выраженной спазмолитической и холинолитической активностью»

К -Арилсульфониламины бензо-(в)вЂ” тиофен-1,1-диоксидов общей формулы

"г где М, Я, 17 или вЂ” водород или метил, обладающие спазмолитической холинолитйческой активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1, Рубцов М. В. и Байчиков A.Ã.

Синтетические химико-фармацевтические препараты, М., Медицина, 1971, с. 122.

2 Рубцов В.,М. и Байчиков A.Г.

Синтетические химико-фармацевтические препараты, М, Медицина, 1971, с. 94.