Способ получения амидов аминобензойной кислоты или их солей

 

Иностранцы

Герд Крюгер, Иоганнес Кек, Клаус Рейнгольд Ноль, Гельмут Пипер (ФРГ), Гаральд Цнглер (Австрия), Гельмут Бальгаузе и Иоахим Калннг (ФРГ) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

Д-р Карл Тома ГмбХ»

{:ит) (7!) Заявитель.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ АМИНОБЕНЗОИНОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

6 О с-я, (1) Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе амндов аминобензойной кислоты нли их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известна реакция взаимодействия карбоновых кислот, нх хлорангндридов, ангидридов или сложных афиров с аминами с получением соответствующих амидов (1).

Предлагается основанный на известной реакпии способ полученкя амидов аминобензойной кислоты общей формулы где а) если аминогруппа находится в положении 4 фенильного Rgp9 To R - аткламил о-, цикл опентиламино- циклогексиламино-, циклогептиламино-, Я -метюшикло гекскламкнс -, бензиламин кли 1-атил2 пирролндинил-(2)-амин ометнлгруппа, Ц - хлор в положении 2 фенильного ядра, 3.>- водород, нли, 6) если амнногруппа находится в любом положении феннльного ядра, то R — алкнл аминогруппа с 1-5 атомами углерода, циклоалкиламиногруппа с 3-7 атомами угле, рода,. бензнламино- или хинуклнднниламнно» группа илн группа формулы

lO.М-(ГНг) -В и Ф и где R,ц — пиркдилгруппа или замещек1S ная в.положении 1 алкильной группой с

1-3 атомами углерода пкрролидинильная или пиперкдинильная группа, или, если йчисло 2 или 3, также имндазолинильная, пирролидиновая, циперндиновая или морфойй липовая группа; а - число О, 1„2;кли 3;

R — водород, хлор или бром;

В - трнфгорметильная или нитрогруппа, клн, если Ri; заметенная в положении 1 алкильной группой с 1-3 атомами углеро592351 да пирропидинильная или пиперидильная группа, также фтор, хлор, бром или метильная группа, . или их солей.

Способ заключается в том, что аминобензойную кислоту общей формулы (Щ а) о

e "

МН2 где К и К2 имеют вышеуказанные значения, или ее функциональные производные подвергают взаимодействию с амином обшеи формулы

О fI р и м е р 1. Амид К-(1-этилпирроли=

В, 1

50 динил-(2 ) — ме тил -2-амин о-5-хлор-3-триф r op° ° метилбензойной кислоты.

I | (па) . С Раствор 46,2 мл тряэтиламина и 38;5 г г

Ж ф

1-этил-2- аминометилпирролидина в 200 мл

Н

55 хлороформа, перемешивая и охлаждая водой, где Ф и В2 имеют вышеуказанные приливают при перемешивании в течение значения. В качестве функциональных про- 0,5 час к раствору 70,0 г хлорида 2--вмияс изводных амина общей формулы I II исполь. -5-хлор»З«трифтормен лбензойной кислоты (. o 30 С). эуют предпочтительно ее фосфаэопронзводные в 600 мл хлороформа (нагревание до 30 .).

Через 15 мин после прекращения добавления где к имеет вышеуказанные значения, 20

3или его функциональными производными, если используют карбоновую кислоту обшей фор мулы П, при температуре 0-250оС с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Реакцию между карбоновой кислотой обшей формулы II или ее функцилнальны- ми производными и амином общея рормулы 111 можно проводить в присутствии кислото30 активирующих и/или обеэвоживающих средств.

В качестве функциональных производных карбоновой кислоты общей формулы П используют преимущественно алкильный, ариль35 ный или аралкильный эфир, такой, как метильный, этильный, фенильный или бенэильный, ее 1-имидазолилпроизводные, галогениды кислот, например хлорангидрид, бро» мид.или йодид, ангидрид, смешанный ангщ рид, образованный алифатическими или ароматическими карбоновыми кислотами, напри мер уксусной или пропионовой кислотой, эфирами угольной кислоты, таким, как этиловый, ацилокситрифенилфосфониевые соли, Я -ацилокси-имиды или, если аминогруппа ., находится в положении 2 фенильного ядра,. также ее ангидрид изатокисьоты общей формулы где R - C - Ñ5-алкил, С -C= . -циклоалкил, Ь -т бенэильная группа или группа формулы

- (Сна)l - Ru где % 8 tl имеют вышеуказанные значения.

В качестве обезвоживаюшего и/или кислотоактивируюшего средства используют преимущественно эфиры хлормуравьиной кислоты, такие, как этиловый эфир хлормуравьиной ,кислоты, тионилхлорид, трихлорид фосфора. пентоксид фосфора, Я,Я дициклогексилкарбс ! ()l 4 диимид,3,N-карбонилдиимидазол, К,й -тионилдимидазол или бортрифторид- эфнрат. . Взаим одействие проводят предпочтительно в растворителе, током, как хлороформ, четыреххлористый углерод, простой эфир, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, диметил формамид, метанол, или в избытке амина ,обшей формулы ХЕЕ, при необходимости в присутствии неорганического основания, такого, как карбонат натрия, или третичного органического основания, например триэтил4 амина или пиридина, которые одновременно служат в качестве растворителя, в случае необходимости в присутствии кислотоактивио руюшего средства прн температуре 0-250 С, предпочтительно при температуре между

О С и температур.ой кипения используемого, о растворителя. Образовавшееся в ходе реакции функциональное производное соединения общей формулы П или Щ выделять не обязательно. Кроме того, реакцию можно проводить и без растворителя и/или в присутствии ускорителя реакции, такого, как хлорид аммония. Образовавшуюся во время реакции воду. можно удалить азеогропной дистилляцией, например путем нагревания в roayoae с водоотделителем, при необходимости в присутствии высушиваюшего средства, такого как сульфат магния.

Мелевой продукт выделяют в свободном виде или переводят в соль, используя для этого неорганические или органические кислоты, такие, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая, или фумаровая.

592351

Остаток от упаривания соединенных фракций растворяют в простом эфире и к раствору прибавляют, соляную кислоту в эфире.

Выкристаллизовави ийся гидрэхлэридамида- К- 4О

«! 1-этилпирролидинил-(2)-метил) -2-амино5-хлор-3-трифторметилбензойнэй кислоты отсасывают и перекристеллизовывают из изопропанола. Температура плавления 192194 С (разл.).

Пример 3. Амид !! -(l-этилпирролидинил-(2)-метил j-2-аминэ-.5-хлор-3-трифторметилбеМзойной .кислоты.

К 30,0 мл 1-этил-2-аминометилпирроли.динила нри охлаждении ледяной водой и неремешивании добавляют порциями 7,0 г хлорида .2-амино-5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты, причем следят, чтобы температура не повышалась выше 20 С. По окончании о

"добавления охлаждение отключают и реакционную смесь перемешивают. еше 0,5 час. За-. тем отгонкой в вакууме удаляют избыток

- амина и полученный остаток разделяют. @

Органическую фазу еше раз промывают 2 н. реакционный раствор прэмывают дважды 2 н. раствором аммиака (каждый раз 300 мл) и один раз 500 мл воды. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель от» гоняют в вакууме. Кристаллический желтова- 5 тый остаток от упаривания очищают хроматографией на колонне (силикагель; раствори. тель — хлороформ: метанол=Я:2). Фракции; содержащие неэбходимые вещества, соединяют и сгущают в вакууме. Пэлученный остаток 1о растворяют в простэм эфире. После добавления соляной кислбты в эфире осаждают гидрохл оридам ида Я - (1-этилпирр олидинил-(2) -ме- тил)-2-амин о-5-хлор-3-трифторметилбензойíoH кислоты, который отсасывают и затем перекристаллизовывают из изопрэпанола. Температура плавления полученнэгэ соединения

192-194 С (разл.).

Пример 2. Амид,g- (1 -зтилпиррэлидинил-(2) -arenm$2-ам ин э-5-хл ор-3-три- 20 фтэрме тилбензэй нэй кисли ь1.

К раствору 40,0 r 1-этил-2-аминометилпиррэлидина в 250 мл хлороформа при перемешивании прикапывают раствор 35,0 г хлорида 2-амин о-5-хлор-3-трифтэрметилбензойнэй кислоты в 300 мл хлороформа, так, чтобы температура смеси не была выше 30 С (охлаждение водой). Через 30 мин реакция заканчивается и хлэрэформный расгвор промывают дважды 2 н.раствором б аммиака (каждый раз 200 мл) и водой.

Затем сушат,, упаривают в вакууме и ïoлученный остатэк очищают хрэматэграфией на колонне (силикагель; i растворитель хлороформ: метанол 8:2).

3> раствором аммиака, затем вэд! й, суп.ат сульфатом магния. и снэва уп ривают в B(lкууме. Пэсле очистки хрэматэгра ней на колонне (силикагель; раствэрптель — хлэ рэ-- форм: метанол 8: 2) остаток эт упаривания фракций растворяют в простом эфире и к раствору добавляют сэляпую кислоту в эфире. Р ыкристаллизэваы;бийся гидр эхлоридамида N — 1-этшширээлидинил-(2)-метил)-2-амин э-5-хл ор-3- гриф т эрме ти лбе и з эй н эй кислоты отсасывают и перекристаллизэвывают из ацетона. Температура плавления 192-194 С (разл).

П.р и м е р 4. Амид N -!1-этилпнррэлиди нил-(2 ) -ме тил|-2-а ми и э-5-хл эр-3-трифтэрме тилбе нзэйн эй кислэты.

К раствэру 6,0 г 2-аминэ-5-хл:>р-3-трифтэрметилбензэйнэй кислоты в 100 мл тетрагидрэ урана д бавляют 4,05 г .N,N --4арбэнилдиимидазэла, затем перемешивают в теэ чение 1 iac примерно при 20 С и прибавляют еше 3,2 г 1-этил-2-аминэметилпиррэлидийа.

Через 1 час раствэритель этгэняюr в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире, промывают насыщенным раствором бикарбэната натрия и вэдэй,, органическую фазу сушат сули",атом магния и спэва упаривают в вакууме. Пэлученнэе масло очищают хрэматэграфией на кэлэпне (силикагель; раствэритель -хлэрэфэрм: метан л =

8: 2). Фракции соединяют, раствэритель отгоняют в вакууме, оставшееся масло расгворяют в простом эфире. Пэсле добавления соляной кислоты а эфире выкристаллизовывается гидрохлэридамида К -(1-этилпирроли- динил-(2)-метил -2-амин э-5-хлор-3-трифторметилбензэйиэй кислоты, который отсасывают и перекристаллизэвывают из 20 мл изэпропанэла. Температура плавления полученного соединения 192-194 С (разл;).

Пример 5. Амид Х -(1-этилпиррс лиди нил-(2 ) -ме тил ) -2-а мино-5-хлэ р-3-а рифторметилбензойной кислоты.

6,8 г имидазэла и 14 мл триэтиламина растворяют в 100 мл тетрагидрсфурана.

Затем при охлаждении льдом и размешивании в течение 2 мин при 0-10 С добавляют

3,61 мл тионилхлорида и в гечение 15 мин выдерживают при этой температуре. При этом осаждается гидр охлэрид триэтиламина.

Далее к этому же раствору добавляют 9,59ã.

2-амин о-5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты и отключают охлаждение.. После: церемешивания в течение 30 мин при комнатной темпе! атуре к реакционной смеси прибавляют 6,40 r 1-метил-2-вминометилпи!ь ролидина; при этом наблюдается незначитеш ное иагревание смеси. Далее смесь перемешивают еше s течение 45 мин и сгущают в вакууме. Остаток разделяют на этиловый

592351

7 афир уксусной кислоты и воду, отделяют слои и несколько раз промывают водой. Высушенную органическую фазу смешивают с

10 мл 4,9 н. раствора соляной кислоты в этаноле и сгущают в вакууме. Маслянистый остаток от упарива п я кристаллизуют с помощью затравочного кристалла и затем дважды перекристаллизовывают из иэопропанола. Температура плавления полученного амид-гидрохлорида И вЂ” (1-этилпирролидинил-(2)-метил) -2-амино 5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты 192-194 С (разл.).

Пример 6. Амид 4-амина-2-хлор-Я-циклогексил- И -метилбензойной кислоты.

15 r N -(4-амино-2-хлорбензоил)-имидазола (т. пл. 122-127 С) и 150 мл о .

Ь) -метилциклогексиламина размешивают о в течение 4 час при 130 С. Затем в pears.— ционную смесь вводят хлороформ и экстра гируют дважды водой (каждый раз 300 мл).

Органическуто фазу сушат сульфатом натрия, и сгущают. Маслянистый остаток хроматографируют на колонне (силикагель; .хлороформ метанол 6:1) и соответствующие фракции сгущают. Из изопропанола кристало лиэуют целевой продукт, r. пл. 166-170 С.

П р н м е р 7. Амид Я-Р-этилпирролидинил-(2)-метил1-2-амино-3-хлорбензойной кислоты. а) 468 г К -атоксикарбоннл-3-хлорантраниловой кислоты (т. нл. 111-114оС) в 1500 мл дноксана вместе с 420 мл тионилхлорнда при перемешивании нагревают

3 час с обратным холодильником. Реакционный раствор сгущают в вакууме до начала кристаллизации, затем охлаждают, отсасывают и промывают простым эфиром. Полученный 8-хлор«2H-Ç, 1-бензоксазин-2,4-(1Н)-дион плавится при 225-230 С. о б) Суспензию 59,3 г 8-хлор-2Н-3,1бензоксазин-2,4-(1Н)-диона в 400 мл.тетрагидрсфурана при перемешивании и ох лаждении ледянои водой прикапывают к рас вору 38,6 г 1-атил-2-аминометилпирролидина в 150 мл тетрагидрсфурана и после выдержки в течение 30 мин при таком охлаждении раствор сгущают в вакууме до. суха. Остаток растворяют в 300 мл дихло метана и фильтруют 2 н. раствором соляной кислоты. Кисль>й экстракт подшелачиваю концентрированным аммиаком и затем экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток пелевого амида кристаллиэуют 500 мл смеси н-гексан — простой эфир (10."1), отсасывают и перекристаллизовывают из простого афира н-гексана. Температура ллавления целевого продукта 78-80 С.

Аналогично примеру 1 получают: амид g - (1-этилпипернфил-(3)-2амино-5-бром-3-трнфторметилбензойной кислоты, т. пл. 145-147 С, из хлорида 2-амино5 -5-бром-трифторметилбензойной кислоты и

1-этнл-3-амннопиперидина; амид 4-.амино-З-хлор- Ц -(2-морфолино-зтил)-5 трифгорметилбенэойной кислоты, т. лл. 138-141"С (разл.), из хлорида 4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензойной кислоты и 2-м орфолиноатиламина; амид и -(1-этилпиперидил-(3)1 -4-амина.-З-хлор-5-трифторметилбензойной кислоты, о

r. пл. гидрохлорида 221-223 С, из хлорида 4-амина-3-хлор-5-трифторметилбензойной кислоты и 1-атил-3-аминопиперидина; амид 4-амино-3-хлор- )4 -(2-пиперидиноэтил)-5-трифторметилбензойной кислоты о

Э т. пл. 105-107 С. из хлорида 4-амино-3zo - хлор-5-трифторметилбензойной кислоты и 2-пиперидиноэтиламина; амид 4-амино-3-хлор- И -(2-пирролидиноэтил)-5-трифторметилбензойной кислоты, r. пл. 134,5-136,5 С, из хлорида

25 4-амина»3«.хлор-5-трифторметилбензойной о кислоты и 2-пирролидиноэтнламина; амид 4-амино-3-хлор- Ц -(3-м орфолинопропил)-5-трнфторме тилбензой ной кислоты, т. пл. гидрохлорида 173-178оС (разл.}, зс из хлорнда 4-амино-3-хлор-5-трйфторметил- бенэойной кислоты и 3-мо йолинопропилами на; амид И 1-этилпиперидил-(3)) -2-амино-5-хлор- 3 трифторметилбензойной кислоты, т. пл. 138-141 С, нз хлорида 2аминс 56

-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты и

1-атил-3-ам ин опипериднна;. амид-2-амико-5-хлор- М -(2-пирролидиноатил)3-трифторметилбензойной кислоты, т. пл. 116-118оС, из хлорида 2-амико-5«хлор-3-трифторметилбенэойной кислоты и

2-пирр олидин оатиламина; амид 4-амина-З».хлор- Я -(2-(2-оксоими т даэолидино)-атил1 -5-трифторметилбензой45 ной кислоты, т. пл. 172-174 С, иэ хлоо рида 4-амин о-3-хлор-5-трифторме тилбензойной кислоты и 2-(2-оксоимидазолидино) ««

-этилами на; амид- 4-амина 3-хлор- К -(пиридил-(4)50

-метил) -5-трифторметилбензойной кислоты, т т. пл. 158-160 С, из хлорида 4-амино-3«хлор-5-трифторметилбензойной кислоты и

4-амин оме тилпИридина;

55 амид 2 амино-5-хпор- К -(2-пиперидиноэтил)-З-трифтормежлбензойной кислоты, т. пл. 109-111 С, из хлорида 2-амико-5"хлор-3-трифторметилбенэойной кислоты и

2-пиперидиноэтиламина;

60 амид 2-амина-5-хлор- Я « пиридил-(2)»метил-3-трифторме тилбензойной кислоты, с

592351 10

9 т. пл. 127-129 С, из хлорида 2-амино-5- т. пл. 233-236 С, из хлорида 4-амино-3-хлор- -трифторметил н 3 ф орметилбензойной кислоты и -хлор-5-трифтс рметилбензойн ай. кислоты и

2-амин оме тилпиридина; 3-аминохинуклидина; амид 2-амино-5-хлор- Я -(2-морфолино- амид 4-амино-3-хлор- hl -(пиридил-(4 )этил)-3-трифторметилбензойной кислоты, 5 -5-трифторметилбензойной кислоты, т. нл. т. пл. 133-135 С, из хлорида 2-амино-5- 191-193 С, из хлорида 4-амино-3-хлор-5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты и -трифторметилбензойной кислоты и 4-вминопиридина; амид 2-амино-5-хлор- N -(3-морфолино- амид 2-амино-5-хлор- М вЂ” (пиридил-(3). пропил)-3-трифторметилбензойной кислоты, 10 -метил1-3-три тоуметилбензойной кислоты, т. пл. 107-110 С, т. пл. гидрохлорида r. пл. 128-129 С (разл.), из хлорида. 2-ами»

237-241 С (разл), из хлорида 2-амино-5- нь-5-хлор-3-трифторметилбензойной кисль-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты и ты и 3-аминометилпиридина; амид 4-амино- Й - (трет.-бутил) -3-хлор-амид g — )1-этилпнрролидинил-(2)- метип45 -5-трифторметилбензойной кислоты, т. пл.

-2-амино-3 5-дибромбензойной кислоты, т. пл 144 145 С,изхлорида4-аминь 3 хлорб-три о гидрохлорида 227-231 С, из хлорида 2 -ами- фторметилбензойиойкислотыитре -бутиламииа; но-3,5-дибромбензойной кислоты и 1-этил- . амид 4-аминь-3-хлор- К -циклопропил-2-аминоме тилпирролидина; -5-трифторметилбензойной кислоты, т. пл. амид g -(3-этилпирролидинил-(2)-метил - 20 126-127 С, из хлорида 4-амино-3-хлор-5 . -2-амино-3fS-дихлорбензойной кислоты, -трифторметилбензойной кислоты и циклопрот, пл. гидрохлорида 190-192 С, из хлори- пилемина; о да 2-амин о-3,5-дихлорбензойной кислоты амид 4-аминь- Я -(н.-бутил)-3-хлор-5и 1-атил-2-аминометилпирролидина; -трифторметилбензойной кислоты, т. пл. амид К вЂ” (1-этилпирролидинил-(2)-метил)- 94-96 С, из хлорида 4-аминь-3-хлор-S25 о

-4-амино-3-бром-5-фторбензойной кислоты, -трифторметилбензойной кислоты и н.-бутилао т. пл. гидрохлорида 164-166 С, из хлори- мина; да 4 амино-3-бром-5 фторбензойной кисло.- . амид 4-пмино- Я -бензил-3-хлор-5-три ты и 1-этпл-2-аминометилпирролидина; фторметилбензойной кислоты, т. пл.

З0 о амид Й вЂ” tl-этилпирролидинил-(2)-ме- 134-135 С, из хлорида 4-амино-3-хлор-5тил 1-4 - амино- 3-хлор-5 -фторбензойной. -трифторметилбензойной кислоты и бензиламикислоты, r. пл. 102-104"С, из хлорида на1

4-аминс-3-хлор-5-фторбензойной кислоты амид й-(1-этилпирролидинил-(2)-метил1 и 1-э тил-2-ам ин оме тилпирр олидина. -4- àìèíî-З,5-дихлорбензойной кислоты, з о т. пл. 98-100 С, из хлорида 4-амино-3,5Аналогично примеру 2 получают: -дьхлорбензойной кислоты и 1-атил-2-аминьамид Я-(1-этилпирролидинил-(2)-метил метилпирролидина;

-4-амино-3-хлор- 5-трифторбензойной кис- амид И вЂ” (1-этилпирролидинил-(21-метил)о лоты, т. пл. гидрохлорида 170-173 С, из -4-амино-3,5-дибромбензойной кислоты, 40 о хлорида 4-амин о-3-хлор-5-трифторметил- т. пл. гидрохлорида 177-178 С, из хлорида бензойной кислоты и 1-этил-2-амино- 4-аминь-3,5-дибромбензойной кислоты и метилпирролидина; 1-э тип-2-вм и н оме тилпирр олиди на; амид 2-аминс-5-бром- Я вЂ” (пнридил-(2)- амид Й - (1-этилпирролидинил (2) метил

-метил) -3 трифторметилбензойной кислоты, -2-амино-3-бром-5-хлорбензойной кислоты, .

U 45 о ,т. пл. 126-128 С, из хлорида 2-амико-5- т. пл. гидрохлорида 216 217 С, яз хд рида

-бром-3-трифторметилбензойной кислоты H 2-амино-3-бром-5-хлорбензойной кислоты

2-аминоме гилпиридина; и 1-этил-2-аминометилпирролидина; амид Я вЂ” (1-этилпирролидинил-(2)-метил)- амид К- )l-этилпирролидинил-(2)-метил »

-4-амин о-3-бром-5-трифторме тилбензойо 50

-З-амино-2,5-дихлорбензойной кислоты, о ной кислоты, т. пл. гидрохлорида 184-186 С, т. пл. гидрохлорида 204-205 С, 1-этип-2из хлорида 4-аминс 3-бром-5-трифторметил- -аминометилпирролидина и хлорида 3-аминобензойной кислоты и 1-атил-2-аминометил- -2,5-дихлорбензойной кислоты; пирролидина; амид Ц - (1-этилпирролидинил-(2)»метил j» амид 4-амино-3-хлор- g -(пиридил-(3)1» -2-амино-3-бром-5-фторбензойной кислоты, 55 о

-5-трифторметилбензойной кислоты, т. пл. r. пл. 100-101 С, из хлорида 2-амино-3гидрохлорида 244-249 С (разл.), из хлори- «бром-5-фторбензойнай кислоты и 1етмл-2о да 4-амин о-3-хлор-5-трифторметилбензойной -аминомеччлпирролидина кислоты и 3-аминопиридина; Аналогично поимвру 4 получают: амид 4 мино- и - 1хинуклидинил „м(3)1 6 амид 2-амино и (пиридил-(3)-метил)-3-хлор-бтрифторметилбеязойной кислоты, -3-трифторметилбензойной кислоты, т. пл.

592351

11 12 ./

113-114 С, из 2-аминэ-3-трифторметил- пэдкисляют соляной кислотой и выдерживают бензэйнэй кислоты и 3-аминометилпиридина; до кристаллизации. Температура плавления амид g - 11-этилпиррэлидинил-(2)-метил)- целевого продукта 192-194 С (разл.).

-4-аминэ-2-хлорбензойной кислоты, r. пл. Пример 9. Гипоохлори»амида Я« гидрэхлорида 199-203 С, из 4-аминэ-2- > -P.-этилпирролидинил-(2)-метил-1 -2-аминоо

-хлорбензэйной кислэты и 1-этил-2-аминоме- .5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты. тилпирролиди»а; В трехгорлой колбе емкостью 100 мл .амид, К -(1-этилпирролидинил-(2)-метик1- при перемешивании и удалении влаги раст-2.-амино-5-бром-3-хлорбензойной кислоты, воряют 6,8 г 2-амино-5гхлор-3-трифторметил

r. пл. гидрохлорида 210-212 С, из 2-ами- )o бензойной кислоты в 15 мл сухого пиридина но-5-брэм-3-хлорбензойной кислоты и 1-этил- и полученный раствор охлаждают льдом до

-2-аминоме тилпирролидина; 5 С. При .этой температуре вносят в колбу амид 4-амино-2-хлор- N -циклогексил- 3,5 г тионилхлорида и, охлаждая льдом, разбензойнэй кислоты, r. пл. гидрохлорида мешивают массу еше в течение 20 мин. Заэ

225-229 С, нз 4--аминэ 2-хлорбензойнэй >5 тем добавляют 3,8 r 1-атил-2-аминометилкислоты и циклэгексиламина; пирролидина; при атом температура повышает»

>.> этил 4-амидо- Я -бензил-2-хлорбензойной ся до 100 С. После перемешивания в текислоты, т. пл. гидрэхлорида 224,5-225,5 С, чение 30 ми при 100 С смесь выдерживают из 4-амино-2-хлорбензойной кислоты и бен- в течение ночи. Далее добавляют ледяную зиламина; 20 воду и смесь цодщелачивают раствором едкоамид К -атил-4-амико-2-хлорбензойной го натра. Водную фазу экстрагируют трижды кислоты, r. пл. гидрохлорида 216-220 С, . (каждый раз 100 мл) хлороформом. Соедио из 4-амино-2-хлорбензойной кислоты и этил- ненные экстракты хлороформа промывают амина; водой, сушат сульфатом,натрия и сгущают амид 4-амино-2-хлор- Я .-циклопентил- 25 досуха в вакууме. Остаток хроматографируют бензойнэй кислоты, r. пл, гидрэхлорида на кзлонне со 150 г силикагеля хлорофор. о

215-217 С, из 4-амино-2-хлорбензойной мом и смесью хлороформ-этанол (10:1). кислоты и циклопентиламина; Элюаты, содержащие целевое вещество, амид 4-амиыо-2-хлор- И -циклэгептил- соединяют и сгущают дэсуха. Остаток крисбензойной кислоты и циклогептиламина. ЗО таллизуют из изопрэпанола путем добавления

Аналогично примеру 5 получают амид соляной кислоты в эфире. Температура плав2-аминэ-5-бром- К-(пиридил-(3)-метил1 ления целевого продукта 192-194 С (разл.)

-3-трифтэээметилбензэйной кислоты, т. пл, 135-137 С, из 2-ами э-5-бром-3-трифторметилбензойной кислоты и 3-аминометил-З " этилпиРРолидин" (4 пиридина, -хлор-3-трифторме тилбензойной кислоты.

Пример 8. Амид-гидрохлорид Я-(1-этилпирролидинил-(2)-метил)-2-аминэ-5- метилбензойнэй 7 7 т л ензойнэи кислоты и 7,7 г 1-этил-2-хлор-3-триф торме тилбе н з ой ной кислоты..амин оме тилпирролидин в

В трехгорлэй колбе емкостью 250. мл емкостью 100:мл при е

:мл при перемешивании и испри перел ешивании и исключении влаги ключении влаги наг влаги нагревают s масляной ванне растворяют..6,8 г 2-аминэ-5-хлор-3-трифтор- до 100 С. Затем и атем при этой температуре и метилбеизойнэй кислоты в 100 мл тетрагидр- дальнейшем перемешив м и мешивании в колбу вносят рофурана, после чего к раствору добавляют 6,5 г окиси фосфора ме

3,3 г (4,2 мл) триэтиламина .и в охлаждаю- 15 мин дэ 150 С и перемешивают еше в щей среде охлаждают до -10 С. Затем при течение 20 мин при этой те у, Д температуре. Далее этой температуре, перемешивании и охлаж- . смесь охлаждают примерно до 100 С, додении прикапывают 3,3 г этилового эфира. бавляют 70 мл воды нагр л оды, нагревают дэ кипения хлормуравьиной кислэть>. В течение 20 мин и отфильтровывают or нер в э 50 т r нерастворимых частиц. температура повышается дэ 10 С. Далее Приливанием конпентрирэванного раствора при перемешивании медленно добавляют 3,84г аммиака устанавливают рН горячегэ фильтра1-этил-2-аминэметилпирролидина, перемеши- та до 9. После охлаждения льдом об раз овав== вают массу еше в течение 2 час при 20 С. шийся осадок экстрагируют трижды (каждый азатемвыдерживаютвтеюииеночпцриэтой >5 Раз 100 мл). хлороформом. Соединенные температуре. Далеесгушают в вакууме досужна экстракты промывают водой, сушат сульфаостаток растворяют в хлороформе, хлороформ т> > натрия и сгущают досуха в вакууме. ную фазу промывают раствором бикарбоиата Твердый остаток перекристаллизовывают из натрия и затем водой, сушат над сульфатом небольшого количества изопропанола. В ренатрия и в вакууме, после чего сгущают до-бо зультате повторного растворения в изоп опросуха. Остаток.раствэряют, в изэпропаноле, панопе, подкисления соляной кислотой в эфи13 Р . 592351

14 ре и кристаллизации получают гидрохлорид, фракций после перекристаллизации из изЬ-т, пл. 192-194. С (разл,). пропанола в присутствии соляной кислоты в

II р и м е р ll. Гидрохлоридамида N - эфире получают целевой, продукт, r. пл. . 1-этилпирролидинил-(2)-метил)-2-амино- 192-194 С (разл.).

-(-,5-хлор-3-трифторметилбензойнои кислоты. 5 Пример 14. Гидрохлоридамида ЙРаствор 2,4О г 2-аминс 5-хлор-3-три- -(1-этилпирролидинил-(2)-метил j, -2-аминьфторметилбензойной кислоты 2,56 г 1-этил- -5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты.

-2аминометилпирролидина, 2,0 г тРиэтил- 5,4 r (0,042 моль) 1-атил-2-аминометил aMma,2,84гэфиратафторида борав 100 мл пирролидина Растворяют в 100 мл пиридина, толуола нагревают 22 час с обратным хо- >> охлаждают в ванне из льда и метанола до лодильником. Образовавшуюся воду в аппара- 20оС и затем к полученному раствору при те Сокслета удаляют с помощью безводного перемешивании прибавляют смесь 1,4 г сульфата магния. Затем реакционный раствор (0,0102 моль) треххлористого фосфора сгущают в вакууме. до половчны его оъъема в 14 мл пяридина. Далее смесь перемеши» и промывают 10%-ным раствором едкого 15. вают при комнатной температуре в течение. патра, а затем 10%-нсй соляной кислотой 1 час. После этого- вносят в нее 4,8 г и водой. После сушки органическую фазу (0,02 моль). 2-амина -5-хлор-3-трифтормеупаривают в вакууме и полученныймаслянис- тилбензойнсй кислоты и нагревают 4 час о тый остаток от,упаривания перекристаллизо- до.80 С. Растворитель отгоняют в вакууме вывают из изопропанола путем добавл««20 и остаток разделяют на воду и хлороформ. Орсоляной кислоты в эфире, Температура плав- ганическую фазу повторно ттромывают водсй, пения целевого продукта 192-194 C (p»> ). сушат сульфатом натрия, и сгущают досуха в о

Пример 12. Гидрохлоридамида Й- вакууме. Остаток очищают хроматографией на

- 1-этилпирролидинил-(2)-метил-2-амино-5- колонне со180г силикагеля (хлороформ:мета1

;хлор-3-трифторметилбензойной .кислоты. 2 . нол 9:1). Соответствующие фракции упаривают, 5,07 г метилового эфира 2-амино-5»хлор маслянистый остаток растворяют в небольшом .

-3-трифторметилбензойной кислоты, 12,8 г количестве изопропанола и соляной кислотой

1-атил-2 — аминометилпирролидина и 0,3 г в эфире при добавлении и о хлорида аммония нагревают 1 2 час до 110 С. дают гидрохлорид..кристаллический и о

ПродУкт Реакции РазделЯЮт на Уксусный эфиР отсасывают промывают изопро ноло и в у и органическую фазу сушат сул фатом простым фиром и высушивают на воздие. магниЯ..ОставшийсЯ после отгонки в вакУУме Температусоа плавления целевого прод р дукта остаток очищают хРоматогРафией на колонне 192194 C (разл ) с силикагелем (хлороформ:метанол 8:2). По- П р и.м е р 15 Гидрохлорида да

35 лученные фракции соединяют, растворитель уда- -t 1-этилпирр олидинил-(2)-метил) -2-ам m o ляют в вакууме. Остаток растворяют в прос- —.5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты. том эфире. И результате добавления изопропа- Раствор 0,64 г 1-этил-2-аминометилпирнольной соляной кислоты выкристаллизовывает"- ролидина и 1,04 г трифенилфосфина в 6 мл ся гидрохлорид целевого соединения. После диметилформамида при перемешивании и

4О о двухкратной перекрнсталлизации изопропано" 20 С приливают к раствору 1 07 г 2-амио Э лом т. пл. целевого продукта 192-194 C но-5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты (разл.) . и 1,2 г ди-(2-пиридил)-дисульфида в 4 мл

Пример 13. Гидрохлоридамида Й - диметилформамида. После перемешивания в

"(1-этилпирролидинил-(2)-метил) -2амино- течение 8 час при 20 С и отстаивании в те45

-5-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты. чение ночи pacraop сгущают досуха в вакууРаствор 1,3 r трифенилфосфина в 25 мл., ме. Остаток очищают хроматографией на кочетыреххлористогоуглерода нагреваются,5час лонне с 3V г силикагеля (хлороформ:этанол с обратным холодильйиком. Затем в охлаж- 10:1). Элюаты соединяют и сгущают досу» денный до 5 С раствор вносят 0,6 г 2-ами- o xa. Остаток перекристаллизовывают иэ изсьно-3-трифторметил-5-хлорбензойной кислоты Ропанола путем добавления соляной кислоты в 25 мл четыреххлористого углерода и вы- в эфире. Температура плавления целевого держивают 1,5 час при комнатной темпера- продукта 192-194 С (разл,). туре. После этого в этот раствор вносят Пример 16. Амид Ц -(1-этилпирроли1,9 r 1-этил-2-аминометилпирролидина и 5 динил-(2)-метил)-2-амино-3 хлор-5-трифторсмесь нагревают 6 час с обратным холодиль"- метилбенэойнсй кислоты (т. пл. гидрохлорида ником. Раствор отдекандируют or осадка 191-193 С. о и упаривают досуха в вакууме. Остаток or Это соединение получают по примеру 8 иэ упаривания очищают хроматографией на ко- 2-амино-3-хлор-5-трифторметилбензсйнсй лонне с силикагелем(хлороформ:метанол= gg кислоты (т. пл. 188-190 С) и l-етил-2«, 8:2). Из остатка от упаривания полученных»аминометилпирролидина.

592351 з, е as (Il) 15

Пример 17. Гндрохлорндамида Я- (,1-этилпи рр олидинил-(2) -ме тил -2-амин о-5-хлор-3- гриф r орме тилбе нзой н ой кислоты.

1,28 г 1-атил-2-аминометилпирролидина и 2,39 г 2-амико-5-хлор--3-трифторметилбензойной кислоты нагревают 1 час до 150 С, Реакционную смесь хроматографируют. на колонне с силикагелем (хлороформ:этанол * 8;2) и соответствующий элюат сгущают. Остаток растворяют в простом эфире и целевой про- 10 дукт осаждают путем добавления соляной кислоты в этаноле. Температчоа плавления цео левого соединения 192-194 С. (разл.) (из этанола) .

Аналогично получают следующие соеди- 15 ненни: амид Я -(1-этилпирролидинил-(2)- метил )-2-аминс 3-хлор-5-метилбензойной кислоты о

r. пл. 89-91 С; амид Й вЂ” (l-этилпирролидинил-(2)-метил )- -0 .-2-аминь-3-хлор-5-нитробензойной кислоты, т. пл. 157-160 С; ам ид К вЂ” P-этилпирр олидинил-(2 )-ме тил).-4-амино-3-хлор-5-фторбензойной кислоты, т. пл. 102-104 С; 25 амид-гидрохлорид Й вЂ” (1-этилпирролидинил-(2)-метил) -2-амино-3 5-дихлорбензойной кислоты, т. пл. 190-192 С; гидрохлоридамнда Я - (1-этилпирролидинил-(2)-метил) -2-амино-5-бром-3-хлорбензойной кислоты, r. пл. 210-212 С; о гидр охлоридамида 4--,амин с -2-хлор- Я—

-циклогексилбензойной кислоты, т. пл.

225-229 С; гидрохлоридамида 4-амино- N -бензил-2- З5

-хлорбензойной кислоты, r. пл. 224,5-225,5 С; о амид 4-амино-2-хлор- г(-циклогексил- Р-метилбензойной кислоты, r. пл. 166-170 С; гидр охлоридам ида К - (1-этилпирр олидинил-(2) -ме тил) -4-амин о-3-хлор-5-три торме тилбензойной кислоты, т. пл. 170-173 Сэ амид 2-амино-5-хлор- Я - f пиридил-(3)-метил| -3-трифторметилбензойной кислоты о а т. пл. 128-129 С (разл).

Ф ормула изобре те ния

16 но,. бензиламино- или 1-этилпирролидинил-(2 ) -амин оме тилг рупца, Rg- хлор в положении 2 фенильного ядра, Q >,водород, или, б). если аминогруцпа находится в любом положении фенильного ядра, то Rs -алкиламиногруппа с 1-5 атомами углерода, цикло алкиламиногруппа с 3-7 атомами углерода, бензиламино- или хинуклидиниламиногруппа или группа формулы где йц - пиридилгруппа или замешенная. в положении 1 алкильной группой с 1-3 агомами углерода пирролидинильная или пиперидильная группа, или, если в - число 2 или 3, также имидазолинильная, пирролидиновая, пиперидиновая или морфолиновая группа; т - число О, 1, 2 или 3;

R - водород, хлор или бром, Rg- трифторметильная или нитрогруппа, или, если Rq- замешенная в положении 1 алкильной группой с 1-3 атомами углерода лирролндинильная или пиперидильная группа, также фтор, хлор, бром или метильная группа, или их солей, о т л и ч а чо шийся тем, что аминобензойную кислоту общей формулы

3 где Rg и Кр имеют вышеуказанные значения, или ее функциональные производные подвергают взаимодействию с амином обшей формулы !

1.: .пособ получения амидов аминобензой-... ной кислоты общей формулы50

55 где а) если аминогруппа находится в . положении 4 фенильн то ядра, то Р, этиламино.» циклопентиламино"3 циклогексиламкнь-а 60 циклогептиламино-, И - мвтилциклогексилами где R имеет вышеуказанные значения,, или его функциональными производными в случае, если используют карбоновую кислоту общей формулы 1I при температуре

0-250 С с последующим выделением целево о го продукта в свободном виде или в виде . соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве функционального производного карбоновой кислоты общей формулы Ij . используют ее сложный эфир, 1-имидазолилпроизводное, галогенид, ангидрид, смешанный ангидрид, Я -ацилоксиимип, 592351

17 ацилокситрйфенилфосфониевуы соль или, если аминогруппа находится в лопожении 2, также ее ангидрид изатокислоты, 3 Способ по ип. 1 и 2, о т л и ч а к шийся тем, что в качестве функцио-нального производного амина обшей фо змулыШ исп ользуют ф осфаз опроизв одное.

Приоритет по пунктам

03.11.75 ло пп. 1 и 2.

10,08.76 по и. 3. Источники информации, принятые so внимание при. экспертизе .

1. Бюлер К. и Пирс и Д. Органические синтезы, М., Мир, 1973, ч. Х, с. 384-393.

- составитель Т. Власова

Редактор 3, Бородкина .Текред Н. Бабурка Корректор.Н. Ковалева

Заказ 230/2 Тираж Х9 Д Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Фидиал ППП Патент",. r. Ужгород, ул. Проектная, 4