Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AATEHT3f

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 59366-) (61) Дополнительное к патенту (22) За я влено08.07.7 4 (2! )2043805/04 (51) M. 1<л."

С 07 П 243/5„ .т

С 07 D 241/36//

А 61 К 31/42

А 61 К 31/495 (23) Приоритет — (32) 09.07.73

31.01.74 (3!)0954/73, 1 325/74(33) Швейцария

Гасударственный квинтет

Саавта Мнннстрав СССР аа делан нзабретеннй н аткрытнй (43) Опубликовано15.02.78.Бюллетень ¹ 8 (45) Дата опубликования описания 30.01,78 (53) УДК 547.787.3:547, . 75. 07 (088,8).

Иностранцы

Петер Штютц (Австрия) и Г1ауль Штадлер (ll вейцарпя) .

{ Швейцария) е (72) Авторы изобретения (Инострацная фирма

"Сандос АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ Г1ОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКТАГИДРООКСАЗОЛО

3 2 а1 Г!ИРРОЛ0 2 1 cj ПИРАЗИНА

Х вЂ” » о

- тЗ!

О где !2

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производ» ных октагидрооксазоло (3,2-са) пирроло(2,1cj пиразина общей формулы I р, О

О цианогруппа или СОХ-группа, причем Х обозначает аминогруп» пу или низший алкоксильный радикал, низший алкильный радикал, !5 водород или низший алкильный радикал, водорзд, низший алкильный, фенильный или бензильный радикал, незамещенный или моно- 20 замещенный низшим алкоксильным радикалом, водород или низший алкильный радикал, обладающих биологичес кой активностью.

Известен способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-aj пирроло (2,1-с) пиразина обшей формулы I, где 11< — карбэт о кс и рупца, к а — атил, Rzh7 — водород, а 3 — изопропил нли изо-. бутил,.;мключаюшийся в том, что соответ ствующий (35, 8с(, с(.S ) - 2 - (d.

-харбэтокси- Й. -бензилокси-бутприл)-3-апкил-1,4-диоксооктагидропирроло 11,2-a. ) пиразин гидрируют на палладированном угле в растворителе при атмосферном давлении (1 j. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получении производных охтагидрооксазоло (3,2-а) пирроло 12,1-cl nupa зина общей формулы I, которые могут най» ти применение в медицине в качестве фарма цевтических препаратов, а также для получения синтетического вида пептидалкалои» дов типа спорыньи.

Согласно данному изобретению описыва ется способ получения производных октагид рооксазоло (3,2-а) нкрроло. j2,1-с) нирази

sea664 на обшей формулы Х, заключающийся в том, что соединение обшей формулы 2 ()RQ а;- 1-ок

1 r3

С вЂ” NH — С О

О Мв

r Ае q е Rð в э 1 .Н Я имеют указанные значения.. 16

Я вЂ” пентахлорфеноксильны й, пентафтор

0 феноксильный, Ь -сукцинимидоксильный, фенилтио-, П, -хлорфенилтио- или нитрофеноксильный радикал, монозамещенный или 15 дизамешенный нитрогруппой и1или метильным радикалом или хлором, подвергают внутримолекулярной конденсации в полярном раствооителе B присутствии oc . нования при 0-30 С. Процесс предпочти- 20 тельно проводят в среде полярного апоотонного растворителя и присутствии сильного основания, такого как гидрид щелочного ме- талла или алкоголят щелочного металла.

Подходящими апротонными полярными 25 растворителями являются диметилсульфоксид, гексаметилтриамид. фосфорной кислоты, ацетс нитрил, низшие диалкиламиды органических карбоновых кислот, например, диметилформамид и так далее.

Сильными основаниями, которые могут быть использованы в безводной апротонной среде, являются основания, которые могут депротонцзировать атом азота, соседний с

Ú5

r:ðóïïoé DR>R<, не вступают в реакцию с карбонильной групйой. В случае применения в качест« ве основания алкоголята щелочного металла если X представляет сооой.низшии алкоксильный остаток, наиболее целесообразно использовать алкоголят, соответствующий спирту НХ (в противном случае возможна .переэтерификация). Из этих соображений

/переэтерификация R< = С00 (низший) алкоксильный остаток В R (= СОЙНй/ в подоб-,д5 ных случаях целесообразно также.использовать в качестве основания амиды щелочных металлов. Предпочтительно используют

1-1,5 молей сильного основания на 1 моль соединения общей формулы 11 ° 50

При проведении реакции циклизации в водной среде целесообразно применять органический растворитель.

Подходящими, инертными в условиях реакции растворителями, способными сме- 55 шиваться с водой, являются диметилсуль фоксид, диметоксиэтан, линейные или циклические простые эфиры, в частности диок- сан или тетрагидрофуран, низшие диалкиламиды органических карбоновых кислот, напри - 66 мер диметилформамид и т.п.

Процесс.в водной среде проводят в присутствии слабого основания, в особенности при значении рН 8-10.

В качестве воднш о буферного раствора могут быть использованы, например, ооратные, карбонатные или фосфатные растворы с гидроксильными ионами. Ссобенно благоприятно применять боратный буферный раствор (рН = 8) при добавлении в ката-, литических количествах 2-оксипиридина.

Наиболее предпочтительно реакцию проводят при комнатной температуре.

Соединения формулы LI могут быть по- . лучены взаимодействием кислоты общей формулы Ы (й (00H ч где радикалы имеют указанные зцачения; с соединеннем обшей формулы iV Я и где Я имеет указанное..значение, или с соединением обшей формулы lV сi R > g, Ф где R6 имеет указанное значение.

Взаимодействие соединений формуль Ф с соединениями формулы 1Ч проводят, на.пример, в присутствии дициклегексилкарбодиимида. Соединения формулы Ill наиболее,. предпочтительно .применять в избыточном количестве. Взаимодействие с соединением формулы 1Чс4 осуществляют, например, в при сутствии слабого .четвертичного органического основания, в качестве которого могут быть применены пиридин или его гомологи.

Соединения формулы ill представляют собой новые вещества, их получают дебензилированием соединений йормулы Ч .

ОО Н,С5Н5

Я

Я - -0 7 3 (5 ф — NH — С .О

ЗВ

О З где М „ 2, 3 33, R <, 3 5 имеют указанные значения, R - атом водорода или бензильный остаток, Гидрогенолитическое отшепление бензильного остатка наиболее нредпочтительно ггроизводят посредством гидрирования в при» сутствии катализатора, представляющего собой благородный металл, предпочтитель но, в присутствии палладия, нанесенного на подходящий носитель, в качестве которого может быть использован уголь. В качестве растворителя могут быть использованы, например, ледяная уксусная кислота

503664 или этиловый спирт, или смесь указанных растворитслей, однако, наиболее предпочтительно применять в качестве растворителя этиловый эфир уксусной кислоты, B особенности, в случае отщепления беизильиого

Остатка От соединений формулы Ч,, де

В2 представляет- собой ffoolfpoïè3ft.fff-.!é остаток.

Соединения формулы ttf могут быть полу чены конденсацией производного тертроно- !0 вой кИслоты общей формулы Ч .— 2 l

 — С вЂ” Он

I саон !

5 где Я.! и К имеют указанные значения, или обшей формулы ЧИ

В2

31 — С вЂ” О Бг <6Н5

C — z

II

О где Я1 и Я имеют указанные значения, . у — активный кис лотны и компонент, на пример атом галогена, преимущественно атом хлора, с бензиловым эфиром аминокислоты общей формуль! Ч!!! .

+3

Я N — С- СОО(!Н2С,Н5 г

Bq гдс Я и !с g имеют указанные для этих.сим воцов значения, причем реакцию осуществля35 ют способами, обычными,B химии пептидов . способами, например, с помощью карбодиимидного синтеза соединений формулы Ч! или предпочтительно, в присутствии Itl -этилдиизопропиламииа, в среде подходящет о растворителя, и качестве которого могут быть использоваиы, например, смесь хлористого метиленя и диоксана или диметоксиэтан. Непосредственно после этого образовавшееся сое- 45 динение формулы 1(-12

Н вЂ” С-ОВ Я

1 7 Ъ

6-КН- б — бООСН2б0Н3

0 8 где Й.! —. If 4 и й, имеют указанные значения, подвергают дпбензилированию с по55 мощью известных способов, преимуществен ным образом, посредством каталитического гидрировяния в присутствии палладин на уг» ле, например, в среде ледяной уксусной кистлоты или этилового спирта, или в смеси обоя1! растворителей, однако, наиболее предпочти-. тельно указа!!нуto puft KJIfffu l!I:!3в!3ци ь B е; .—

ДЕ ЭТИЛОВОГО Эфиса укСУсио!! 31!И.! От. i, . ОС1б оенности и с tpkcto СО !!„ t!!!t!!!!. t ф, 1 ."! J!1 "ю

Где Й !1!3едставляьт с:3йu." !i I"О!!и;!:Ги !!

ОСТаТОК, I!OC 1O IЕГ!3 tf!3 f VЧС t!i!У!О t:ÛOOt J ifVfu

КИГлоту tlttip: J Jihl +

BI2 ф1 — !: — ОВт Я ! б — N H — 6 -." (. б 0:,и !! I о 8;, где R — Й4, и Я-1 имеют у -ito;t:;и=! ..11; ченпя, вводят B реак!3ик3 кои» .: ии.. с с!. иди!!ениеM tIfofifvti Jill

6 00 (, . 2 ".,» (5

Я л где 5 имеет указаписс: з3!И1О,3!». !3 як .: !,, ОсушестВГ!яют Обычно 1(!)ик!с!1 1tñ vtl f ". !! )! к!t мии пептидов способами, иа!3!3и,.!е," с f;омощью карбодиимидцого синтеза, в рису 1-" ствии подходящего рястиоригепя., и !са !Ос! ве кото Ого могут быть испо!!! зо3!а!!О1, например, хлорпстый метилеи, диокс!Гп или диметоксиэтан, при ко! !патио!! теми.-ратуре.

Предпочтите3!ьно с целью прс31!От!Зр!3!!!Clif!If возможной рацемизации доба1!1!1!ть 1 - оксибензтриазол, по крайней мере, в э.f!»ff foJIffI3.= ном количестве.

Исходные соединения либо представляют собой известные вещества, либо с!и!!3!О! ич"-"

НЫе Им вещества, либо могут б!..!.! ь иолу— чены по аналогии с известными с1!Особами.

Пример . 2-кярбэтокси-2 "метил-5-бел зил-1 0 в-окси-З, 6- ди Оксо акта гид= ро-8Н-оксазоло (3,2-я flffppnffo (2,1= ) !!if= разин.

1О,54 r (20 ммолей) 1! -Иитрофс.fflfffv.-Boro эфи13я N -(2 Я -2-Окси-2-кярбоэток<:ипропиони31) Q — феиил!!3!с!ии31- (, -"!1!303!ии!1 в 250 мл абсолюч ного димети31форк!!!к!Ида смешивают при комнатной темиер,гтуре с

О

5 г молекулярных сит Линде (3 Л) и смесь перемешивают в течение 15 к!и1!. непосредственно после этого к смеси прибавляют

25 ммолей гидрида натрия (например, 950 мг 63%1!Ой сусиензии в масле) и реакционную смесь перемешивают и течение

2 ч при комнатной температуре в условиях, исключающих доступ влаги. Затем в вы соком вакууме отгоняют большую часть растворителя, остаток после отгонки при интенсивном охлаждении разлагают прибаилением 50 мл этилового спирта и выливают в охлажденный 1 н.раствор соды. Затем реакционную смесь тщательно экстрагHpóþò хлороформом, хлороформенный раствор 2 раза промывают 1 н.раствором соды и су593664 шат сернокислым натрием. После отгонки растворителя получают неочищенный кристаллический продукт„из которого выделяют целевой продукт в виде бесцветных игольчатых кристаллов. После перекристаллизации из изопропилового эфира. т. пл. щзодукта 134-136 С, (d.) - -aS,2 (с 1 5, в этиловом спирте.j, Исходный .П -нитрофениловый афнр

Х -(2R-2-окси-2-карбатоксипропионил)- 10

-Ь -фенилаланил- L -пролина получают, например, следующим образом, а) Бензнловый афир М -(2 К -2-бен,зилокси-2-карбэтоксипропионил)- ь-фенил» анина. 15

12,75 r (50 ммолей) бензилового афи ра Q -фениланина в 250 мл абсолютного о хлористого метилена смешивают при 0 С с 12,9 мл (75 ммолей) К -этилдиизопропиламина. Непосредственно после атого к смеси прибавляют по каплям при переме- . шивании раствор, содержащий 13,5 г (50 ммолей) хлорангидрида моноэтилового афира 5 -(+)-метилбензилоксималоновой кислоты в 50 мл абсолютного хлористого метилена, и затем реакционную смесь пере» о мешивают в течение 1 ч при О С. Затем реакционную смесь охлаждают, промывают ,насыщенным раствором двууглекислого нат рия, акстрагируют хлористым метиленом, су шат сернокислым натрием. После отгонки растворителя получают маслообразный.oc таток, который сразу подвергают дальней

20 о шей переработке fck) = +39 (с» 2, ;() . 35 хлороформ ) . б) Й -(2 К -2-Окси-2-карбэтоксипропи оннл)- Ь-фенилаланин

Маслообразный остаток, полученный на стадии а),растворяют в 450 мл уксусной кислоты и при комнатной температуре и нормальном давлении гидрируют в присут ствии 10 г палладня на угле (10Ъ-ный палладиевый катализатор). Через 8-16 ч поглощается примерно 2 л водорода. После фильтрования и упаривания фильтрата полу чают целевой продукт в виде оесцветного смолообразного продукта.

Бруциновая соль: из абсолютного этнлацетата т. пл. 110-.112 С, f4)

+ 29,8 (с = 1, хлормрорм). в) Ьензиловый афир Й -(2 Я -2-окси2- карбатокс ипропи он ил )- L -фенилала пил»

g - пролина, 14 r полученного на стадии б) смолооб >5 разного продукта растворяют в 300 мл этилацетата и после добавления 13,5 r (.0,1 моля) 1-оксибензтриазола перемеши вают в течение 10 мин. Непосредственно после этого в почти прозрачный раствор добавляют 10,3.r (50 ммолей) дицикло гексилкарбодиимида и реакционную смесь. перемешивают в течение 10 мин. После этого к реакционной смеси прибавляют

10,3 r (50 ммолей) бензилового эфира

Q-пролина в 30 мл этилацетата в течение

5 мин, после чего смесь перемешивают в течения 90 мин. После фильтрования фильтрат упаривают и полученный остаток раст воряют в афире для удаления следов дициклогексил карбодиимида, промывают холодной

1 н. соляной кислотой, раствором двууглекислого натрия, ледяной водой и сушат сернокислым натрием. После отгонки растворителя получают целевой. продукт в виде см чообразного продукта. г) И -(23-2-Окси-2-карбэтоксипропионил)-) -фенилаланил- g-пролин.

Полученный на стадии в) сложный афир растворяют в 300 мл этилацетата и гидри руют в присутствии 5 г 10%-ного палладия на угл по аналогии со стадией б). Из реакционной смеси выделяют бесцветное смолообразное вещество, которое используют на последующей стадии." е) tl -Нитрофениловый эфир К -(2 К -2

-окси-2-карбэтоксипропионил)-,Ь -фенилаланил- L-пролина 16,5 r кислоты, полученной на стадии в), растворяют в 400 ма этилацетата и последовательно смешивают с 13,9 r (0,1 моля) f3 -нитрофенола и

10,3 г (0,05 моля) дициклогексилкарба диимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной темпера туре, фильтруют и фильтрат упаривают. Полученный остаток растворяют в хлорофор ме и раствор промывают 1 н. раствором соды и раствором двууглекислого натрии, сушат сернокислым натрием и после отгонки растворителя получают целевой продукт в виде масла, которое перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена с изопропиловым афиром. Желтоватый .кристаллический продукт очищают раство рением в этилацетате. После фильтрования упаривают раствор и остаток перекристаллизовывают из изопропилового афира. После высушивания при температуре 60 С в высоком вакууме получают слегка окрашенный в желтоватый цвет кристаллический продукт, т. пл. которого 121-123 С (ck ) > -60 (сэ1, хлороформ) ..

Л р и м е р 2. 2-Карбэтокси-2-метил-5бензю -1 Ob-окси-3,6-диоксоокта гидро«, -8-H-оксазоло 3,2-а пирроло f 2, 1-с)пиразина.

В условиях примера 1 из 2,4-динитрофенилового эфира М -(2 Я-2 окси-2-карбэтоксипропиойил)-4 --фенилаланил- 1 -пролина, т. пл, 152«153 C из эфира, )

2о» о

-64 (с 1, хлороформ) получают пел

593664

9 вой продукт с т. пл. 134-136 g,(Д„) > -25,2 (с = 1,5 в. этиловом спирте).

Исходный сложный эфир получают. «о аналогии со стадией с) примера 1 взаимо-. действием кислоты с 18,4 г (0,1 моги)

2.4-динитрофенола.

Пример 3. 2-Карбэтокси-2метил-5-бензил-10в-окси-3,6-диоксоэктагидро-8Н-оксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с|пираЗИНе ю

В условиях примера 1 циклизацией 2,4-динитро-6-метилфенилового эфира 8 -(2R-2-окси-2-карбэтоксипропионил)-j - енилаланил- 4 -пролина /т. пл. 140-141 С из

20 о эфира, (с() = -38 (с =.1, хлоро- 15 форм)/ получакт целевой продукт с т. пл. 134-136 С, (А) = -25,2 (с =

1,5 в этиловом спирте).

Исходный сложный эфир получают по аналогии со стадией в) примера 1 взаимо- 26 действием кислоты с 19,8 r (0,1 моля)

4, -динитРо-с -крезола.

П р и м .е р 4. 2-Карбэтокси-2-метил«5-бензил-10в окси-3,6-диоксоотагидро- 8Н-оксазоло (3,2-а) пирроло (Q, 1-с|пира зин.

В условиях примера 1 циклизацией пентахлорфенилового эфира К -(2 М-2-окси-2-карбэтоксинропионил)-4 -фвнилаланил-L-пролина /т. пл. 140-142 С из смеси эфира и изопропилового эфира, (д 1

27 (с = 1, хлороформ) / получают целевой продпункт с т. пл. 134-136 С, (с,) > .

»25,2 С (с = 1,5 в этиловом спирте).

Исходный сложный эфир получают по аналогии со стадией в) примера 1 взаи модействием кислоты с 26,6 г пентахлор фенола.

Пример 5, 2-Карбэтокси 2-,изопро пил-5-бен зил-10в-окси-3, 6-диоксооктагид»

40 ро-8Н-оксазоло (3,2-в1пирроло(2,1-с)лиразин.

В условиях примере 1 циклизацией л;

-нитрофенилового эфира М -(2 Я -2-окси-2-карбэтоксиизовалеиил)- Ь -феиилаланил— ь -пролина получают целевой продукт; который чистят хроматографирова«и M на силикагеле. Т. пл. 152-154 С (ck) 2О

D ° Ц

= -17 (с 1. этиловый спирт).

Исходный > -(2 к -2-окси-карбэтоксиизовалерил)- Ь -фенилаланил-l, -пролин получают по аналогии со стадией г), а его

h-нитрофениловый эфир — по аналогии со стадией д) примера 1. При этом на стадии а) используют хлорангидрид моноэтилового эфира S -(+)-изопропилбензилоксималоновой кислоты.

Пример 6. 2-Карбэтокси-2,5-диизопропил-10в-окси»3, 6-диоксооктагидро

-8Н-оксазоло- (3,2-а)пирроло j2,1-с)пиразин.

В условиях примера 1 циклизацией П.-нитрофенилового эфира И -(2R -2-окси -2-карбэтоксиизовалерил}-L -валил- h -про» лина получают в чистом виде целевой продукт с т. пл. 103-104 С, (а()

+6 (с = 1, этиловый спирт) .

Исходный (2 К-2-окси-2-карбэтоксиизовалерил)- L -валил- L-пролин получают но аналогии со стадией г), à его 4. -нитрв« фениловый эфир - по аналогии со стадией д) примера 1, При этом на стадии а) ис» пользуют хлорангидрид моноэтилового эфи ра g -(+)-изопропилбензилоксималоновой кислоты и бензиловый эфир 4 -валина. 2О

Температуры плавления, (Й. ) и основные условия получения соединений 7-23. даны в таблице.

r . ж оо

3 й3 м о (° -1

Щ ц. с4 „а о о л

3 л

4 о о а -4

1 М o

М

Al o

Нщ1

l r

» « а и Д

- о г-о1 д.

11 2

Щ о о сг 1

I g 3 оо 1 л Ы1 I3

593664

a<3 с

1 1. а

1 к а Й о -2

t о1 1 o Д

+% o

А

Ж 1-..

hl î r- Ж. (Cf Щ и ол о 3 1 о

Д о о

9 " ы |„ - (I m

3 l

«

bI ) Й g, о и 7 м я.1 - o к

"3

О g

11

1 О 1 Ц е о

b o оодg5+ оЯ а

Ak лИ

Ia b.(Я

АЬ.3 Ж

О х

1 аl к е ж

М ««Ф 5» о й ? 6 к а

2 13(Д о 1

593684

А

Ф ий (о (((а

ЭЯ о Л

М

Л O

A (()» (о l.о а

% а

Е»

И

Ь l а

2! (М

e(-:g р, .8, о (»

Ф а, «с д

I(l

52 он оо

hI p

+ V I(l н

Э,»

+ (Э

О !

Ф о

Д о о

4 ад,:Д. Й f а® щ я Ы 3 О

ЦОК о

А (p

Я,- Ф И л ф а. g a

I(o йх к, I

Ф О! и .И

»г ч

o .

l O) 6) _#_ аf и . . к

Л

-о > к

Ж

3 . мf м О О к. Я,Й (f) I о+

М о

Z а

gg

Щ о

Ф о к ф

Л—

v о

34

O к !, Q (к

_#_ v

Э

3g

А Ж

Щ

О К ф и I(( л а, о

Э Ж (о

Ж «д

v а.

Ж.а О! в ад окg I

И (0 жжж

СЯо 2

IQ (ко х

N Б о (а

Г- ll

@ о о

Ail о Иф

Ы с .а о оа юа, а, О о

А

Я и

М

О

Х.(»! ьЛ, А я (Q

l7 х

Я х

Q ф о х х

ii

e - ц а Ж а

= 5

Ф .В! о о х а х 1

Щ о х а

niха х о

1 0) л х

T х а

Э„"ф

Щ о

Ц х х

Ф (н х о в - о а

+ ...Ф (Я ! II

«! o !«

+ i0 о о у 1

И Ог — с

Й Li 6) к о о а

mÆ oN

gkk55

° И 0

$ f aI хо Q

В IL c

А Ц о „ о

g (О р м 1 3.

gð йД

А37 1

1 е42

Ю

<4 о

R я а

„ Й "15 с и х о!!

" ц O ц

И

k р g

Ф о et о х П

» ) о о

4а х

4) 3

Ж

1 а > х ю у И х (Щ а !. +

О щ г х,/) 593664 о

Ф о х ц > ф

Л

М А

o s

О о ц

a o х ж я х х д х

Щ »» о х

Ц х

Я х д и3 1 х х ах

1-» о о ахх

Ф ф х а, ц

О! E p а х р х Л ф

o х

Ц О О ф

Ю 1 х

Е

4!1

l4 ОУ а @

$(i II

Да а 3, 1!

» х

Л;х о (Л р о х ц х о о о

1 о х м х

Щ д

1 1 о!

9:

g. .х Л х

1 х

K к о р aj

Ц 3. ° с»!

3 о

11;Е

БР

Д о)!. д, д 6

\ х х ( х Я р о а х !

<9

В

@ (f) 3 л а

И

1 х -2

Д

1 (Ч

9 ! х !! а

СЧ

»У

W

Г

ED y а

Щ ;.!

Q «ц а

593664

19

Пример 24, 2-Карбатокси-2»метил-5-бен зил; 1 Ов-окси-3, 6-ди оксо окта- гидрооксазоло (3,2-а1пирроло (2, 1-с)пиразин. - .

527 мг И -нитрофенилового эфира М

-(2 R»2-окси-2 карбоксипропионил)-4-фенилаланил- 1 -пронина растворяют при .о

20 С в 40 мл диоксана и приготовленный раствор смешивают с 10 мл водного рас вора двууглекислого натрия. Через 3 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл хлористого метилена и 50 мл 2 н. раствора углекислого натрия, после чего акстрагируют 3 раза 50 мл хлористого метилена. Органическую фазу 3 раза промывают 2 н. раствором углекислого нач рия, сушат сернокислым натрием и упаривают. Остаток хроматографируют на 50кратном количестве силикагеля, целевой продукт элюируют хлористым метиленом, содержащим 1% метанола, перекристаллизовывают из изопропилового эфира, т. пл. 134-13.6 C, fck), > 34 С (с = 0,5 пиридин).

Исходный tl -нитрофениловый эфир Й (2% -2-окси-2-карбэтоксипропионил)-4-фенилаланил- Ь-пролила получают следующим способом.

25 б) 1 -(2 R -2-Окси-2-карбатоксипропионил)- L-фенилаланил-L -пролин.

2,2 r сложного афира, полученного на стадии a) гидрируют в 50 мл ледяной ук/ 55 сусной кислоты и 50 мл этилового спирта в присутствии 1 г 10% ного палладия на угле при комнатной температуре и нор». мальном давлении. После фильтрования фильтрат упаривают, с помощью ксилола удаляют. следы уксусной кислоты. а) Вензиловый эфир N -(2 Я -2-бензилокси-2 карбэтоксипропионил) 4-фенилаланил- ц -пролина

4,47" г (10 ммолей) бромгидрата бензилового эфира L -фенилаланил- Ь -пролина . растворяют в 100 мл абсолютного хлорио»

З5 о того метилена, смешивают при 40 С с 2.5 г (1 О ммоля) хлорангидрида моноэтилового эфира 5 -(+) метилбензилоксималоновой кислоты и затем с 20 мл абсолютного пиридина. Ре»

40 акционную смесь выдерживают в течение о

15 -ч при 0 С. После обработки. реакционной смеси ее встряхивают с 50 мл насыщенного раствора углекислого натрия и затем промывают водой, акстрагируют 100 мл хло45 ристого метилена, объединенные органичео. кие фазы сушат и упаривают в вакууме.

Т. пл. полученного продукта после перекриоо таллизации из эфира 120-121 С, (А)

» -.12 (c> 1, пиридин). в) 11 -Нитрофеннловый эфир М -(2Я-2-окси-карбатоксипропионил)- Ь -фенилаланил; (, пролина.

406 мг (0,1 моля) полученного указанным способом пенообразного продукта растворяют в 50 мл хлористого метилена и смешивают с 0,8 мл {10 ммолей) пиридина и 325 r Г1 -нитрофенилсульфита, оставляют на 19-15 ч при 0 С. После обычной обработки получают целевой продукт, который перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и изопропилового зф ра, т. пл. 122-123 С, 1ф.1 = -67,8 (с = 0,4, хлороформ).

546

Формула изобретения

1. Способ получения производных октагидрооксазолоf3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина обшей формулы I

„,х,„ цианогруппа или СОХ-группа, при чем Х обозначает аминогруппу или низший алкоксильный радикал, — низший алкильный радикал, - водород или низший алкильпый радикал, — водород, низший алкильный, фенильный или бензильный радикал, незамещенный или монозамешеиный . низшим алкоксильным радикалом водород или низший алкильный радика, отличаюшийчто, соединение формулы g где и1Я

5 с я тем, 52 408

Я1- ОН а» 5 3

4 — NH 0 О

0ф Я„ где R<, 2,3> 3,+ и я имеют ука» ванные значения.

3 - пентафторфеноксильный, пентахлорфеноксильный; (-сукцинимидоксиль ный, фенилтиэ-, 11 -хлорфенилтио- или нитрофеноксильный радикал, монозамещенный или дизамещенный нитро. группой и/или метильным радикалом или хлором, подвергают внутримолекулярной конденсации в полярном растворителе в присутствии основания нри 0-30 С.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят в cpeqe

593664

21 к — водород, р — моно- .или дизамон>еньь>й б нитрофеноксильпь> и радикал или > -хлзрфеннлтиогруипа.

Источники информациии, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Великобритании»е 123834S, кл. С 2 С, 1971.

Составитель Т. Левашова

Редактор Т. Девятко Текред А. Богдан Корректор С. Ямалова

Заказ 273/4 Тираж . 559 Подписное

0НИИПИ Государственного комитета (Ъвета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/8

Филиал ППП Патент, .г. Ужгород, ул. Проектная, 4 апротонного полярного растворителя s при-. сутствии сильного основания, такого как гидрид щелочного или алкоголят щелочного металла, Приоритет по признакам:

09.07.73 — при Я вЂ” цианогруппа или

СОХ-группа, причем Х обозначает аминогруппу илн низший алкоксильный радикал, Я вЂ” метил, этил, изопропил, 3 н — изопропил, втор.бутил, изобуф тил, бензил, 31,01.74 при Мб -пентафторфенокс>ыьный, пентахлорфенокснльный, К -сукциннмндоксильный или фенилтиораднк»л.

Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина 

 

Похожие патенты:
Наверх