Способ получени производных пиперидина или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 5 9 Q Q Q (j

» (61) Дополнительное к патен", у (22) Заявлено25.10.74 (21) 105-1084/

/207 1182/0-1 (23) Г1риоритет22.08.72(З2} 24,08.72 (51) М. Ел.

С 07 D 401/04

С 07 11 233/30

С 07 D 211/14

С 07 Э 211/58

С 07 9 239/10

//А 61 К 31/445 (31) 12559/72 (33) . Швейцария

Государственный номнтет

Совета й1нннстров СССР аа делам изобретений и открытий (43) Лпубликованс15.02.7 8. Бюллетень л;" 6 (45} Дата опубликования описании 31,01. 78 (53) УДК54 т.82 ° 7. .07(088.8) Иностранцы

Макс Вилгелм (Швейцария), Херберт Шретер (ФРГ), Курт Зйхенбергер и Франц 0стермейар (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Ииба-Гейти АГ (Швейцария) (7.13 Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИГ1ЕРИДИ11А

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Фь4

0lK 2

5 %10 — ЮНайХ- Н2—

В»

«еШ

И10 — бН2 ЕН eKЯ

Яз 2

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперидинов или их.смесей, который может найти применение в фармацевтической промышленности.

В органической химин известен способ получения феннловых эфиров алкилированием соответствующих фенолов (1).

Использование известного способа применительно к производным пиперидина позволило получить новые производные пиперидина или их соли, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения производных пиперидина общей формулы 1 (В q)„ где Я - одно- или двухкратно замещенный арилостаток, выбираемый из группы; фенил; нафтнл, тетрагидронафтил, причем замостите.. ь пре."ставляет собой низший алкокси, низший алкенилокси, низший алкиннлокси,низший алкоксинизший алкокси,низший ал килтиониэший алкокси,или фенилнизший алкокси, P — водород или низший алкил, 2 р — гидроксильная группа, . в дЦс — низший алкиленовый остаток, раэ» деляющнй оба атома азота двумя или тремя атомами углерода, Я4- низший алкил, тт = 1»4

IP и их. солей, заключающийся в том, что соединение формулЫ где,.снс к, К, к >, R4 и тт имеют указан20 ные значения и Р, означает арилостаток, замешенный гидроксильной группой и в соответствующем случае другим заместителем, .подвергают взаимодействию с соединением обшей. формулы

И "е

5: !3666

45 где R нредставляет собой низший алх кил, низший алк1енил, низший алкйнил, низший алкоксинизший алкил, низший алкилтионизший алкил или фениг»1изший алкил, . 7 - этерифицирова»ная в сложный эфир гидроксильная группа, например этирифицироваиная галогенводородной. Или ароматической сульфоновой кислотой, и целевой продукт выделяют в виде ос нования или со)1и. !

О

Лучше осуществлять предлагаемый спо» соб, используя металлическую соль, обыч но натриевую, соединения общей формулы фВ качестве заместителей в соединениях обшей формулы могут быть следующие;

Я вЂ” замешенный или незамешенный ! фенил-или нафтилостаток, или замешенньтй 5, 6, 7, 8 — тетрагидро-1-или 2-нафтилостаток. Предпочтительно применяют од20 нократно замешениый феиил- или нафтилоостаток, в частности однократно замешенный фенилостаток.

В качестве заместителей R О предпоч25 тительны .бензилокси, алиллокси или метоксигруп»ы. Дальнейшими заместителями ар»»остатка Я могут быть другие.остатки указанного вьн»е типа, например алифатиче кие остатки углеводорода, в особенности

»изкие остатки углеводорода, которые могут быть также замешенными.

Пр»мерами таких замешенных B соответствую1цем сг)уч;и низших алифатических ос. татков углеводорода являются низшие алкил- З группы, низ111ие алкенилгруппы, низшие алкипилгруппы, низ.иие алкоксинизшие BJIKIf JE» группы, низшие алкилтионизшие алкилгруппы, .кс и»и зшие алкилгр ппы, галогеннизшие алкилгруппы.

Лр)1)1остаток q может быть замешен ..«кже следую1»ими заместителями, алкан ил-, «лканоилокси-, низшими алкилтио-, ациламиногруипами, атома11И галогена, циано-, ам»»с, и/»ли нитрогруппами.

Кроме того, R< может быть замешен карбамоильными группами, например И

-низший алк11лкарбамоил-, Й, Й -динизший алкилкарбамоил-, H, N -низший алкиленкарбамоилгруипой, а также уреидогруппой.

В указанных заместителях под термином низший алкил понимают остатки, содержащие в алкильной части до 7 атомов

С, в частности до 4 атомов С, например метил, этил, и-пропил, изопропил, разве 5 вленные или нераветвленные бутил, амил, гексил, связанные в любом положении.

Низшие алкоксигруппы содержат в части низшего алкила до 7 атомов С, в част- ности до 4 атомов С, например мет кси, 60 токси, н«пропокси, изопропокси, и бутокс

4 н-амилокси. Две низшие алеоксиг )уи11ы В частност» две со<)ОJI»»e, могут быть связанными kki)»}) 11: 1еji »11 зшг1я а)1х»ле11д11окс и обычно метиг1енднокс11г ру»»а.

Низшими алке»»локси гру»1гами являются, например, алл»локси, метаг111»г1окси или пропенилокси группы.

Низшей алкиннлокс»груп»ой является, »апример, пропаргилокс11группа.

Низшие алкоксинизшие алкоксигру»ны содержат в части низшего алкила до 7 атомов. С, в частности до 4 атомов С, »анример метоксиметохси, этоксиметокси, 1-метоксиэтокси, 4-метокси- 1 -бутокси, 3-метокси

-n-бутокси, и предпочтительно 3-метокси-1!,-пропокси, 2 метоксиэтокси и 2-этокси токсигруп)а

Аналогичное значение в части низшего алкила могут иметь низшие алкилтг1ониэшие алкоксигруппы, например, метилтио метокси, 2-этилтиоэтокси, 3- метилтио —.в-пропокси, и в частности 2-метилтиоэтокси °

Ч-Низшие и Й, N -динизшие аг1килкар бамоилгруппы содержат в чести низшего алк»ла вышеуказанные остатки.

М, К -Низший алкиленкарбамоил содержит в части низшего алкилетга, в частности бутиле»-1,4 или эмиле»-1,5. Примерами таких остатков являются Й -метилкарбамоил, H,11 «диметилкарбамоил, пирролиди1пткарбонил, пиперидинокарбонил.

Уреидогруппа может в случае необходимости быть замешена низшими алкильными группами с указанным выше значением низшего алкила или двухвалентными остатками, предпочтительно неразветвлен ными или разветвленными алкиленовыми остатками с 4-6 атомами С при непрерывной углеродной цепи или 4-5 атомами C при прерванной гетероатомами углерод»ой цели.

Низшие алкильные группы R и Я» име1 ют вышеуказанные значения.

Низший алкиленовый остаток QE4 - линейный или разветвленный остаток низшего алкилена, имеющий 2 или 3 атома в угле.родной цепи. A(4 — предпочтительно иеза- . мещенный диметилен- или триметиленостаток.

Следует отметить соединения формулы

, где Ъ незамещенный или замешенный в, м-и/или Ю-положении низшим алкокси или низшим алкенилокси и в соответствующем случае еще замещенный

I фЕНИЛ, .М - ВОДОРОД ИЛИ ПИЗШИй aJlkflfJI, гидроксильная группа, М вЂ” низший алкил, П = 1 — 4 и аРМ -днметилен- или триметилен..>й3666

Следует отметить соединелиьг формулы

I, 1а(- Я, -;мме(ценный низшим алкокси ипи пизш Ii 1 алкенипокси и дальше в соог ветствующем случае низишм алкиггом, низшим алкокси, низшим алкенипом, низшим апкенипокси, заме(ценным 13 соответствующем случае низшими аг!Кипгру!!нами карбамоилостатком, низшим апкоксикарбониламиногги;зшим апкилом, низшим алкоксинизшим апкокси, низшим алкилтионизшим алкокси, низшим апкоксиалкилом, низшим алкинилом, низшим алкилтионизшим алкилом, оксиьнгзшим алкилом, низшим алканоипокси, низшим алкиптио, в соответствующем случае замещенНЫМ УРЕИДО И/ИЛИ НИЗШИМ п1ЛКИНИЛОКСИ ОДНО 15 ипи двухкратно замещенный фени;!остаток, Я водород или низший алки)1 Ц Г идрО

2 е ксильная группа, Я+ — низший а)(ки,г, причем гг= 1 и а(% — диметипен илп триметнп, В частности следу(>T подчеркнуть соеди20 нения формулы Х,, где Я. — однократно заМ мещенный низн;им алкокси или низшим аг!ке» нилокси фенип, Я2 — водород ипи низшийг алКИГ1, R> — ГИДРОКСИЛ>,иаЯ ГРУИНЛ, К, о — НИЗший алкнл, причем 1< = 1 и а8 k - димети-, 25 пен или триметипен.

И частности следует отметить соединения формулы J, где Я1 — од!!Ократно з«мещенный низшим алкок<.и или низшим апк()нипокси фе30 нилостаток, пииерединостаток н(д;>м,(егценный, Я2- водород или низший алкил, Q -окси, В и с>!01 -диметипен.

И частности следует отметить соедине}lHH формулы I где М, — однократно замеЗъ щ(нный метокси или алпилокси, феннл, пиперидиностаток незамешешгый, Я -водород ипи метил, Й -окси и <1<1с -диметилен.

И частности следует подчеркнуть:

1- 1- (3-(м-метоксифенокси)-2-окси-1-ироппп 1 -4-пиперидип -2-имидееопидииоп>

1- «1-13-(и-алпилоксифенокси)-2-окси-1-пропил)-4-пиперидигг -2-имидазолидиноп;

1- 1- 3-(о-метоксифенокси)-.2-окси-1-про45 пил)-4-пипе ридил -3-метилимидазолидинон-2; 1- (1- j2-(o-п-.пиметоксифенокси)-2-окси%

-1-пропил -4-пиперидил -2-имидазолидинон; 1-11- (3-(2-метокси-4-диэтилкарба) 50 моилфенокси)-2-окси-1-пропил -4-пиперидил)-2-имидазолидинон; и в частности 1- 1-13»(о-метоксифенокси)-2-окси-1»пропил -4-пиперидил -2-имидазопидиноп.

Реакционно способная, зтерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа в соединении Я, Z является,,в част ности, зтерифицированной сильной органической или неорганической кислотой, прежде всего гапогенводородной кислотрй, наприм .р хлористоводородной, бромистоводоf>OF!I!Off ИПИ ЙОДН .."! (ВОД .) f>0LI>IOjI> И >И ° tj ;! i t i>ЧЕСКОЙ (:у 1!о(>ОИО!< )Й КИ:П(>той, ii .»ij I; .:(j> 6> . золсуггьс >оно!)(>Й,-:1-б> >!) М(>ен 00.1.;у;!(.г) <>1. Ньой е

jUIII Н (Оt1У Оп(> .Ilr(j30II UI30jj> 13 1! ., 1 lit)C l II L

060знача(.т х>1(р, бро;1 «1;н(Йод.

Дг!31 осущест(3)!они)! 1!1>(>д.:!(>г;t(.è(>1 и сщи >бг) нреггночl Нте)!Ьно llf>11> IOIIHI()т < О".д)нlен>1(; форк!упы «0 о виде его ме(;>1(гн11(д<:ко!! <..(> Ilf>

I!iIh1<=f) !(атриевой, и>н1 работ<>к)т I3 1>;:нсутСтВИИ СВЯЗЫВИЮЩЕГO КГ(СГ(ОГ У СРЕДС Г! о>, 13 частности средства, которое может 0()j:;>зовать соль с соединением формулы Jj1 jи;1пример в нг)исутствии апкоголята.

И зависимости Îт условий р(.акции и ис кодных веществ целевые продукты г(о)!учают в свободном виде или в виде их солей.

Таким образом, можно получат(, например, основные, 1!Ог(гралы!1,!е ипи смешанные соли, в соответствующем случае и попумоно-, сескви-, ипи полигидр(3 1..! этих солей.

Сопи предлагаемых соединений можно г!е реводить обычными способами 13 свободные основания, например, применяя основные. средстг.а, в частности щелочи или ионооб» менники. Свободные основания с органическими ипи неорганическими кислот !Ми могут образовать соли. Для получения солей применяют такие кислоты, как гапогенводородные, например хлористо!>водородную, (:ерные, например серную; фосфорную,; зотную, хлорную, алифатичес кую, апицикпичес кую, ароматическую ипи гетероцикпическую карбоновую ипи сульфоновую кислоты, )гапример муравьиную, уксусную, нроиионовук>, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную винную, лимонную, аскорбиновую, M>)ë(HI:Iîвую, оксималеиновую, пирови110гр()дну!О, фумаровую, бензойную, н-амииобензойную, антраниловую, п-оксибензойную, caIIHIIII.!<)1>ую, и аминоса(пициповую, змбоновую, к!От (н(:у)1!.фоновую, этансульфоновую, оксиэтансульф новую, этиленсульфоновую, гапог енбензоп сульфоновую, толуопсульфоновую, нафта)и(нсульфоновую ипи сульфаниловую кислоты; метионин, триптофан, лизин или аргянин.

Эти или другие соли предлагаемых сс . единений, например пикряты, можно применять для очистки полученных свободных осн(. ваний, переводя свободные основания в. co- . пи, отделяя ях и из солей Опять освобождая основания.

1.1елевые продукты в зависимости от ис-. ходных веществ могут быть получены в виде оптических антиподов или рацематов или, если они содержат минимум 2 ассиметричесхих атома углерода, в виде смесей рацематов и/HlIH в виде чистых геометрических изомеров или в виде их смесей.

593666."Ь;1УЧСкНИЫЕ ИЗОМЕРНЫЕ СМЕСИ На ОСНОВЕ физик химических .различий составных частей можно расщеплять общеизвестным образом на оба чистых геометрических изомсра, 1}а!1р!гл!ер путем хроматографии на подходя цсй с; ацггонар1!Ой фазе, напрцмер, применяя образующее комплексы соединение тяжелого металла, в частности соединение серебра, прг.дварительно обработа}пппй силикагаль, окись алюминия, илц образованием 10 соединения с тяжелым металлом, например комгглекса нитрата серебра, их разделением в виде соединений чистых цзомеров, например, фрякционированпой кристаллизацией, И последующим г}свобожденцем шстых изоме- 15 ров, Полученные чистые цзомеры, например т )анс-изомеры, м()жно Щ)еирашать Общеизвестным образом, например фотохимическим путем, в частности облучением светом подходящей длины волны, предпочтительно 20 в подходящем растворителе, например алифатцческом углеводороде, илц. в присутствии подходящего катализатора, и изомеры противоположной конфигурации, например в ццс-и зол!еры.

Смеси рацематов па основе физико-химических различий составных частей можно расщеплять на 2 стереоизомер!гых чистых рацемята, например, путем хроматографии ц/!!)и! фрякцпонированной кристалл!!э!!цци.

По)!ученные рацематы можно раз)!Ожить общеизвестным образом, например перокристаллизацией из оптически активного растворигеля, при помощи микроорганцзл(ов или изя»

35 цмодействцсм с образующей с рацемцческими соединениями соли оптически активной кислотой ц раздел нцем полученных таким образом осо»ей, нан!)Ик(ер, на основе цх раз»

JIIffIH0If астиоримостц на диястереомеры, из которых можно освобождать янтцпг)ды. В ч«с гпос1 ц применя т (;Jtc JIyt0tftlfe оптически активные кислоты: Д и Ь формы винной, J1If-t -толу о,(винно!(, яблочной, миндальной, 45 к()л(ф«рно-сульфонг)вой цхп! хинной кислот.

Пег(г}сооб)раз((о выделять более эффективный е () —. антипод.

И эксперимента»ьной части температуры указаны в градусах Бсльсц)1. 50

Пример 1, К 0,50 г 1-(3-(О- .)ксифонокси)-2-оксипропц)() -4-(2-0!<00-1- цмцдя})ол!(дцнил)-пиперцдцна, рястворепног0

ES 20 МЛ ДИЛ(ЕТИЛфО!)МаМ!(Дса) IIPII6OISJIBIOT

65 мг (успензии гндрида натрия 55% в 55 п(1ряфицо!3ом масле) и перемешивают 1 час о прп 20-30 . 3атол! прибяв»яют 0,23 г л! )тц. (йод!гдя и реакциг)нную смесь персме-,.

О

3((иг)0(от 19 .час прп 20-30 . Рр!створцтель упярпвяк.т H вакууме, остаток г(рол(ы)3яют

5 мл пентина. К нерястворцвшемуся .)ст; (ку прцбс(в)1яю1 30 м)! Bòitil(IIIQTATB и 3 м I

6 н.раствора едко! о натр». Органическую фазу экстрагируют еше ряз 3 м 6;(,рг)с1.вора едкого If Ið«, сушат пад су)(}.фяя м м«гния и упяривяют и вакууме. По)(учя()! жЕ»тОЕ Л ЯС»О, ПСРСиКГ}ЦСти()ПП(эа!О!(с!(КОТО!3}

ГО цэ ЭТ )if Îilll I!Oiló÷«ЮТ Ч!!СТЫЙ 1 j3 — (к -метоксифеноксц)-2-Окс!(пропп)()-4-(2- .)К()с0

1-Ht IHJ1(J fsoJIEIIIIIIIBJ()BHI(0ptf JItf H с т ° Il}l. 1 3 6 Г

Гидрох>(орцд которого Ги!явится цри 1 58 о

-1 60 . Выход 35 "о.

Пример 2. Аналогично примсру 1 получают следуюшце соединения;

1+(9-(м-мое ксифамкси}-д-оксо|плодил)

-Л-оииоридил}-2-имид дои}}диион (иисло; т. flit. фу}.(аря!(192-193 );

1- 1-(3-(It-ал»илоксифенокси)-2-оксипроIIII ) Л-иипоркд п})- 2-имид; оолидлимп те ft tà 1- 3к- 1 33 (Bx aryft)»II); 1 iflJI,(с т(1} су»ьфопата 154-157

1-jl-(3-(и-бонзи»оксцфе}гоксп)-2-Ок()ипр(пил -4- иипсуцдик} -2-имцдя зол идин О}(, т. п»„166

1-(1. 5-(o-еллклокснфеиокси}-й DKcii«pD пи»1-4-пипериди+2-имг!дязо)1)!Дн)(он (масло), 0 т. пл. дик)(огскс!!лсу)!ьфонатя 128-130 (цз этяиола);

1- 1-. (3- (î-t.(0òîlñèôf-.íîêñlt)-2-0K :Itftp0ïHJI)-4- нцг}ерид)!)(- 3-мети»-2-имидс(золцдццОН

D (мяс»о), т. пл. гцдрохлоридя 172 (из этянола-эфир0);

1-t)-(3-(к-метокси-4-к)етнлкарбемонл фенокси)-2-окси-1-прон(п()-4-гп!Иерппо)(}(-2-пмидазолидинон, т. и». 104-106 (нз изопропанола);

1- (3-(о-метокснфеноксц)-2-оксцпрогп(}()-4-(2-оксогексягцдро-1-пиримидинил)-щго перцдцн, т. пл. 130-133; т, и», фумярята

149-,151 (из этано»а-эфира);

1- (3-(О-яллилокспфеноксц)-2-.оксH ttpoftlf Ji)-4-(2-оксогексагпдро-1-пиримидцни»)-иипс ридин, т. lit. 122-125; т. flit, фум«рятя

154-156. (Из этано»а-эфира);

1- 1-(3-(и-метоксцфенокси)-2 ок(:Hitf}f)IIII»$4-пиперидини+2-имидазолидинон, т, пл. о о

148-150; т, пл. гидрохлорида 209-211

1- 1-(3-(о-метоксифенокси)-2-оксипропил -2,2, 6, 6-тетряметцл - 4 -птгг!ерцдцл - л— и

-цмидазолидцнон, т. пл, 197-198 (из этянола), т. пл, гидрохлоридя 211-2.13 (цз изопропаноля);

1 (1т.((o-BPoltaP!.Илоксифе)!Окси)-2-ОксппРОци.ф.4 - пиперцд!л(1 -2-имидязол пдинон, 0 т, пл. гцдрохлорида 193-195 (и;3 цзопро. паньоля);

1-(1-.(З-(п-(2-метилтиоэтоксц)-феноксц-2-

-0 If(= If Bp0 Itff JI)-4-пи перпдил -2 импдя зол идип оп, о т. пл. фумярятя 165-167

593666

01К

»2

®4

A lK

ЗГ Я-ф

О зо

9 формула изобретения

Способ получения производнык пиперидина общей формулы

Я О . где к -одно или двухкратно замещенный арилостаток, выбираемый из группы; фенин, нафтил, тетрагидропафтил, причем заместитель представляет собой низший алкокси, низший алкенилокси, низший алкинилокси, низший алкоксин алкокси, низший алкилтиониз-ший алкокси или фенилнизший алкокси

М2 — водород или низший алкил, — гидроксильная группа, сйЦс — низший алкиленовый остаток, разделяющий оба атома азота двумя или тремя

20 атомил111 углерода, - низший анкил, h — .= 1"-.4, или их солей, о т л и ч а ю щ и й„с я тем, что соединение общей формулы )I"

Д»- Ct 1(»т > R И Q 1}Л»Ю о. У °;;,11 ные значения ii % означает прплостаток, за ме1ценны Й Гндрокси пыл Ой г1.у1. 11 ой, B c О» ответству1ошем случае другим заме»."1.пт,. лом л подвергают взаимодействию с соединеklHBM 001L»Гй фОРМУЧ1Ы

gyr Я

ГДЕТО Х 1IPBi CTQBiiktBт CO0Dlt ППЗШПИ а, »кил, низший алкен11л, низший алкипи11, н11.зший алкоксиппзший алкил, пиглший тглкплтионизший алкил или фенилнизший алкпу1„ - атерифицированная в сложный зфир гидроксильная группа, например, зтерифицированная галогепводородпой или ароматической сульфоновой кислотой, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли

2. Способ цо п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что процесс ведут с металлической солью, например натриеиой, соединения обшей формулы 3

Источники информации, принятые во внимание при экс11ертизе;

1. Препаративная органическая химия.

М;Л., Химия, 1964, с. 344.

Составитель С. Полякова

Редактор Л. Емельянова Техред Н. абурка Корректор С, Ямапова

Заказ 273/4 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113025, Москва, Ж/35 Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, Г. Ужгороя, ул. Проектная. 4

Способ получени производных пиперидина или их солей Способ получени производных пиперидина или их солей Способ получени производных пиперидина или их солей Способ получени производных пиперидина или их солей Способ получени производных пиперидина или их солей 

 

Похожие патенты:
Наверх