Способ получения пропионовых кислот или их эфиров или их солей

 

О П И С А Н :И.Е (» O - 9-б 1 б 8

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20,1) 75 (2») 2190955/23-04 (23} Приоритет — (32) 10.1075

2 (51) М. Кл.

С 07 D 311/28

Гацдврвтввавыб ваявтвт .

Саввтв Мвнватрав СССР ва,делая ввабрвтвввб в атврытвб (31) 7531024 (33) Фр анци я (43) Опубликовано 280278. Бюллетень № 8 (53) ЯК 54 7. 814 . 1. 07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 080278. Иностранцы

Филипп Брие, Жан-Жак Бертелон, Жан-Клод Депен и Эжен Боскетти (Франци я) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма ЛИФА Лионэз Эндюстриель Фармасетик (Франция) (7») Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ЭФИРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕИ

ROOC — CH

1 с83 0 Х

Изобретение относится к способу получения новых кислот, в частности пропионовых кислот, замещенных хромонильным радикалом, а также их сложных эфиров, или солей, коТорые могут найти применение в качестве физиологических активных веществ.

Применение известных в органической химии реакции этерэтерификации, переэтерификации, гидролиза и декар- 10 боксилирования (1) позводяет получить соединения, которые обладают б.>леутоляющим, противоспалительным действием, являясь при этом слабо ульцерогенными.

Предложенный способ получения про-. 15 пионовых кислот общей формулы

О где X — феноксифенил, фурил, тиенил или фенил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, тригалогенметилом; 25

Р- водород, или их эфиров, или их солей,заключается в том, что соответствующую хромонилуксусную кислоту обрабатывают при температуре кипения метанолом в при2 сутствии минеральной кислоты и получают при .этом метиловый эфир, который при кипячении подвергают взаимодействию с этилкарбонатом в присутствии гидрида натрия с последующим охлаждением полученного продукта до комнатной температуры, обработкой его йодистым метилом в среде диметилформамида и переводом образовавшегося при этом соответствующего малоната смесью уксусной и соляной кислот при кипячении в целевой продукт.

Метанолом обрабатывают обычно 6-8 ч, этилкарбонатом 2 ч, йодистым метилом

12-4& ч, смесью уксусной и соляной кислот 6»7 ч.

Обработка смесью кислот позволяет гидролиэовать сложноэфирные группы и декарбоксилировать образовавшуюся малоновую кислоту.

Сложные эфиры пропионовых кислот получают путем взаимодействия спирта общей формулы %ОН, где тВ - низший алкил, диалкиламиноалкил или морфолиноэтил, с кислотой или взаимодействием алкилгалогенида с калиевой или нат= риевой солью кислоты.

Кислоты общей формулы (g) могут быть переведены известным способом в

596168 соли, которые также обладают фармакологической активностью.

Пример 1. 2- f2-(д -тиенил)-6-хрог I монил) -пропионовая кислота. г 1

A. Этил-2-f2-(Й, -тиенил)-б-хромо5 нил) -2-метилмалонат, С Н О мол.вес 400, 23.

Доводят до кипения при перемешивании суспензию из 8,8 г (0,27 моль)

72%-ного гидрата натрия в минеральном lO масле и 550 мл этилкарбоната и прикалывают 73,5 r (0,245 моль) метил- j2-

-(д- -тиенил) -6 -хромонил) -ацетата.

Затем кипятят с обратным холодильником 2 ч, охлаждают до 20 С и быстро добавляют раствор 83 r (0,,6 моль) йо15 дистого метила в 240 мл диметилформамида. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворители выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в воде и экстрагируют бензолом.

Органическую фазу высушивают, бензол выпаривают под вакуумом, остающееся масло кристаллизуют из диизопропилового эфира и получают 40 r (82Ъ) продукта с т.пл. 90 С (диизопропиловый эфир) Ф

Вычислено,Ъ: С 63,00; Н 5,03; S 8,00

Найдено,Ъ: С 62,751 Н 4,95; $7,90. (C)lCE> ) Д (м.д.) по отношению к тетраметилсилану (TMC): 6Н при 1,35 (триплет Х ? Гц)у ЗН при 2 (синглет)у 30

4Н при 4,35 (квартет Х 7 Гц); 1Н при

6,8 (синглет); 6Н при 7,1-8,4 (мультиплет) .

Б. 2- j2-(d. -тиенил)-б-хромонил)-пропионовая кислота, С Н, К 04, 35 мол. вес 300,31.

Раствор 80 г (0,2 моль) этил-2-f2-(А -тиенил) -б-хромонил) -2-метилг I малоната в 400 мл уксусной кислоты и .200 мл концентрированной соляной кис- 40 лоты кипятят с обратным холодильником

7 ч, охлаждают до 10 С, отсасывают полученную кислоту, промывают водой, очищают, пропуская бикарбонат натрия при нагревании и кипятя с животным углем фильтруют, подкисляют концентрированной соляной кислотой, отсасывают, немедленно кристаллизуют из уксусной кислоты и выделяют 45 г (75%) целевого твердого вещества светложелтого цвета с т.пл. 255-260 С.

Вычислено,Ъ:С 63,98; Н 4,03;510,68

Найдено,Ъ: С 64,09; Н 4,03;510,69.

ЯИР (ДМСО с а ) д (м.д.) по отношению к ТМС: ЗН при 1,5 (дублет 3 7 Гц);

1Н при 3,95 (KaapTeT J ? Гц

7 (синглет) 1 1Н при 7,25-7,50 (мультиплет); 2Н при 7,75-7,90 (мультиплет);

2Н при 8,0-8,25 (мультиплет); 1Н при

12-13 (уширенный сигнал)., П .р и м е р 2. 2- (2-(А -фурил)- 60

-6-хромонил)-пропионовая кислота.

A. Метил- (2-(д. -фурил)-б-хромони3 ацетат Cè H„ 0, мол. вес 284,26.

Раствор 14,4 r (0,053 моль) (2- (2«

-фурил)-6-хромонил) -уксусной кислоты в 200 мл безводного метанола и 12 мл концентрированной серной кислоты кипятят с обратным холодильником 8 ч, охлаждают и выливают н воду. Осадок отсасывают, сушат, перекристаллизовывают н получают 10,5 r (70%) целевого ацетата с т.пл. 117 С (метанол). о

Вычислено%: С 67,62; Н 4,26

Найдено,Ъ: С 67,45; Н 4,15, Б. Этил-2- f2-(Д. -фурил)-6-хромонил)-2-метилмалонат, С,Нд„О,мол.вес

384,37, получают аналогичйо примеру

lA в виде твердого вещества светложелтого цвета в количестве 5 5 r (70%) о

I с т.пл. 88 С (диизопропиловый эфир).

Вычислено,Ъ: С 65,62; Н 5,24

Найдено,Ъ: С 65,80; Н 5,15

ЯМР (СДСЮ ) д (м.д.) по отношению к ТМС: 6Н прй 1,3 (триплет J 7 Гц);

3Н при 2 (синглет); 4Н при 4,8 (квартет J 7 Гц)б 1Н при 6 55-6,70 (мультиплет); 1Н при 6,75 (синглет); 5Н при

7,1-8,4 (мультиплет).

В. 2- P- (А, -фурил) -б-хромонил)-пропионовая кислота, С 6 Н„ О, мол. вес 284,27.

Раствор 5,5 r (0,0143 моль) этил-2- p-(А -фурил) -б -хромонил) -2-метилмалоната в 28 мл уксусной кислоты и

14 мл соляной кислоты кипятят с обратным холодильником 7 ч и затем аналогично примеру 1Б получают 2,44 г (60%) твердого целевого вещества белого цвета с т.пл. 210-215ОC (изопропанол).

Вычислено,Ъ: С 67,60; Н 4,25

Найдено,%: С 67,57; Н 4,25

ЯМР (ДСМО а, ), д (M.д.) no «Ношению к ТМС: ЗЙ при 1,5 (дублет 3 7 Гц) 1

1Н при 2 (квартет J 7 Гц); 1Н при.

6,65 (синглет); 1Н при 6,8-7 (мультиплет) 1 5Н при 7,5-8,2 (мультиплет);

1Н при 12,4-13,0 (массив-уширенный сигнал) .

Пример 3. 2- (2-(Р -тиенил)-!

-б-хромонил)-пропионовая кислота.

A. Метил 2-(pi --тиенил)-б-хромонил)ацетат, С Н О+., мол. вес 300,38,по» лучают аналогично примеру 2А в виде твердого вещества белого цвета в количестве 279,35 r (93%), т.пл. 111 С.

ЯМР (СДС ) с) (м.д.) по отношению к ТМС: 5Н при 3,8 (синглет) 1 Н при

6,8 (синглет); 6Н при 7,4-8,3 (мультиплет) .

Б. Этил-2- 12-(-тиенил)-6-хромонил|-2-метилмалонат, С Нд„О,, мол. вес 400,4, получают аналогйчйо примеру lA, исходя из метил- 2-(-тиенил)— г

-б-хромонил1-ацетата, в виде твердого вещества белого цвета в количестве

240 г (60% ), т. пл. 95 С.

Вычислено,%: С 63,00; Н 5,03; 5 8,00

Найдено,Ъ: С 62„83; Н 4,92; S 8,10

ЯМР (СДС5 ) д (м.д.) по отношению к TMC: 6H прй 1,35 (триплет 3 7 Гц);

ЗН при 2 (синглет); 4Н при 4,4 (квар596168!

Раствор 16, Э r б- f2- (2,4 -дихлорфенил)-хромонил) -уксусной кислоты в

200 мл метанола и 10 мл концентрированной серной кислоты кипятят с обратным холодильником б ч, охлаждают, отсасывают осадок, который промывают

500 мл 5Ъ-ного раствора бикарбоната натрия и надой и получают 13,22 г а (78Ъ) целевого ацетата с т.пл. 153 С (этанол) °

E. Этил-2- (2 †(2,4 -дихлорфенил)—

-хромонил) -2-метилмалонат, С Н аСГ О« мол. вес 463,317, получают айалогично примеру 1А в виде твердого вещества .белого цвета в количестве 10,962 r (65Ъ), т,пл. 110 С (диизопропилбвый эфир).

ЯИР (ДМСО д ) 8 (м.д.) по отношению к ТМС: 6Н при 1,3.(триплет 3 7 Гц);

3Н при 2 (синглет); 4Н при 4,3 (квартет ) 7 Гц); 1Н при 6,7 (синглет);6Н при 7,3-8,4 (массив) .

В, 2- (2 -(2", 4 -дихлорфенил)-6-хромонил 3-пропионовую кислоту, С,н Н С1г 04, мол. вес 363, 19, получают айалогично примеру 1Б из этил- 25

-2- (2 -(2,4 -дихлорфенил)-б"хромонил) -2-метилмалоната в виде твердого вещества белого цвета в количестве 5,15г (60Ъ), т. пл. 194-195 С (тох уол).

Пример 7. 2-(2 -(tl -метилфе" 30 нил) -б -хромонил) -пропионовая кислота. !

A. Метил- (2-(и -метилфенил)-б

-хромонил)-ацетат, С,Н 04,мол.вес 308, получают аналогично примеру 6А и виде твердого вещества белого цвета н коли- 85 честве 231 r (75Ъ), т. пл. 145 С (мео танол). !

Б. Этил 2- (2 †(и -метилфенил)-б

-хромонил3 -2-Метилмалонат, С Н +06, мол. вес 408,43, получают аналогично 40 примеру бБ в виде твердого вещества. светло-желтого цвета, выход 58Ъ, т. пл. 132 С. яМР (СДСВ,) о (м.д.) по отношению к ТМС: 6Н прй 1,3 (триплет J 7 Гц);

ЗН при ? (синглет); ЗН при 2,45 (синглет); 4Н при 4,3 (квартет Х 7 Гц);

1Н при 6,8 (синглет); 7Н при 7,2-8,4 (массив).

В. 2- (2 †(И -метилфенил)-б -хромонил ) -пропионовую кислоту, С!9 Н! 04

50 мол.вес 308,32, получают аналогично примеру 6В в ниде твердого вещества белого цвета в количестве 178,8 г(58Ъ), т. пл. 196-198 С.

Вычислено,Ъ: С 74,01; Н 5,23 55

Найдено,Ъ: С 73,87; Н 5,26

ЯМР (ДМСО Й ) Р (м.д.) по отношению к ТМС: ЗН при 1,55 (дублет 7 Гц);3H при 2,40 (синглет); 1Н при 3,95.

Пример 8. Этил-2- f2 -фенил-б — 60

-хромонил))-пропионат, Сго Н!В 04, мо нес 322,34. !

Смесь 20 г (0,68 моль) 2-(6 -флавонил)-пропионовой кислоты, 28 мл концентрированной серной кислоты и 1000мл 65 безводного зтанола кипятят с обратным холодильником 7 ч, затем выливают в воду и несколько раз экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают 5Ъным раствором бикарбоната натрия, высушивают и ныпаривают досуха. Остающееся масло кристаллизуют и получают

21,46 г (98Ъ) целевого продукта, т. пл. 74-76 С (диизопропиловый эфир}.

Вычислено,Ъ: С 74,52; Н 5,63

Найдено,Ъ: С 74,35; Н 5,75

Пример 9. Пропил-2-(2 -фенил-!

-6 -xpoMoHH ) -rlporlHoHaT, Сг1 Нга04

I мол, вес 336,37, получают аналогично ! примеру 3 этерификацией 2- (б -фланонил)-пропиононой кислоты и -пропанолом в количестве 185 г (55Ъ),т.пл.5961 С (гексан).

Вычислено,Ъ: С 74,98; Н 6,00

Найдено,Ъ: С 75,26; H 5,89

Пример 10. Изопропил-2-(2 !

-фенил-б -xpoMOHHJI) -пропионат, С Нг 04, мол. вес 336,37, получают аналогично примеру 8 этерификацией 2-(б -флаво-! нил)-пропионовой кислоты изопропанолом в количестве 269 r (80Ъ), т.пл.7880 С (диизопропиловый эфир).

Вычислено,Ъ: С 74,98; Н 6,00

Найдено,Ъ: С 74!64; Н 5,97, Пример 11. Бутил-2-(2 -фенил-!

-б -xpoMoHHx) -rlpolllloHaT, Сг Нг 04 мол.вес 350,40, получают аналогично примеру 8 в виде вещества белого цвета, выход 80Ъ, т. пл. 44-46 С (гексан), о

Вычислено,Ъ: С 75,40; Н 6,33

Найдено,Ъ: С 75,22; Н 6,35

Пример 12. -Оксиэтил-2-(2

-фенил-б -хромонил)-пропионатмоногидрат, С2о Í „06,,мол. вес 356, 36.

Смесь 11,8 г (0,04 моль) 2-(6 -флавонил)-пропионовой кислоты, 100 мл бензола, 100 мл этиленгликоля и 1,35 r

fl-толуолсульфокислоты кипятят с обратным холодильником в колбе, снабженной насадкой Дина-Старка.. Затем вылинают в воду, масло декантируют и кристаллизуют в продукт белого- цвета в коа личестве 12,8 .r (90Ъ), т. пл . 79-83 C (гексан-этилацетат; 10:б) .

Вычислено,Ъ: С 67,40; Н 5,66

Найдено,Ъ: С 67,22; Н 5,52

Пример 13. Метил-2-(2 -(*-тиенил)-б -хромонил) -пропионат, С Н g0 мол. вес 314,34, получают 17 14 4 аналогично примеру 8 сернокислой этерификацией кислоты примера 1 метанолом в количестве 251,2 r (80Ъ),т.пл.9698 С (этилацетат).

Вычислено,Ъ:С 64,96;Н 4,49; а 10,20

Найдено,Ъ: С 65,24;Н 4,27; 5 10,28 !

Пример 14. Метил-2-!2 -(/Ь

-тиенил) -6 -хромонил)-пропион ат, С Н 04, мол . вес 314,34, получают !

7 !4 4! аналогично примеру 8 сернокислой этерификацией кислоты примера 3 метано» лом в количестве 267,19 г (85Ъ), т. пл. 95-98 С (диизопропиловый эфир).

596168

Вычи дено, :С 64,95;11 4,49; 510,20

Найдено,Ъ: С 6,10;Н 4,47; 5 10,20

Пример 15. Пропил-2- j2 - (aL

-тиеннл)-6 -хромонил) -пропнонат, !

С Н 04 5, MoJI„ sec 324,33, IIQJIv÷àþò айалогично примеру 9 из кислоты примера l в виде твердого вещества белого цвета в количестве 307,9 r (90Ъ), т. пл. 48-52 С.

Вычислено,Ъ:C 66,66;Н 5,29; $9,36 10

Найдено,Ъ: C 66,47; И 5,27; 5 9,40

ll p и м е р 16. Р --Морфолиноэтил-2- (2 -(д. -тиенил)-6 -хромонил)-проI I пионат, кислый оксалат, С24Н23 09 б g мол. вес 503,5.

Смесь 12 r (0,04 моль) 2- (2 -(«A.

-тиенил)-6 -хромонил) -пропионовой кисI лоты, 2,55 г (0,04 моль) поташа и

500 мл метанола кипятят с обратным холодильником 30 мин, затем выпаривают досуха под вакуумом растворитель и порошкообразный остаток извлекают 50 мл метилизобутилкетона и 10,5 r(0,07моль) свежеперегнанного хлорэтилморфолина.

Смесь кипятят с обратным холодильником

8 ч и неорганическую часть отфильтровывают. Выпаривают под вакуумом метилизобутилкетон и немедленно маслянистый остаток превращают в соль со щавелевой кислотой в ацетоне. Полученную соль очищают перекристаллизацией из смеси 30 ацетон-вода (6:1) и получают 14 r (70%) о целевого продукта, т. пл. 167-170 С (этанол) .

Вычислено,Ъ: С 57,25; Н 5,00;

)4 2,78; S 6,36; 35

Найдено, Ъ: С 57,27; Н 4,97;

)4 2i71; S 6,01

Пример 17. 2- j2 -(2 -феноксифенил)-б -хромонил)-пропионовая кисло-! та. ! 40

A. Метил-б- (2-(2 -феноксифенил)—

-хромонил) -ацетат, С 4 Н 8 О, мол . вес

386,38, получают аналогично примеру б в виде твердого вещества белого цвета в количестве 251,1 r (65Ъ), т.пл.125ОС 45 (метанол).

Б. Этил-2- (2 -(2 -феноксифнил)Ф

-6 -хромонил) -2-метилмалонату 0 9 Н 6 О мол. вес 486,50. получают аналогично примеру б в виде масла коричневого цвета, которое нельзя кристаллизовать, 50 в количестве 282,17 г (58Ъ).

ЯМР (СДСР ) Р (м.д.) по отношению к TMC: 6Н прй 1,3 (триплет 3 7 Гц);

3Н прн 1,9 (синглет); 4Н при 4,2 (квартет J 7 Гц); 13Н при 6,8-8,1 (массив).

Ф ф I

В, 2- (2 †(2 -феноксифенил) -6 -хро«

MOHMJIl1IÐOIIHOHOI3 IO KKCJIOTJ,CZ4H

ЯМР (ДМСО д ) Р (м.д.) по отноше нию к ТМС: ЗН при 1,55 (дублет 3 7 Гц);

2Н при 3,8-4,2 (квадруплет 1 7 Гц на массиве); .13Н при 6,9-8,2 (массив). 65

Вычислено,Ъ: С 74,60; Н 4,69

Найдено,Ъ: C 74,35; H 4,51

Пример 18. 2-(2 -(3 -трнфторметнлфенил)-6 -хромоннл)-нропионовая кислота.

А. Метил-2- ((3 -трнфторметилфенил)-б-хромонил)-ацетат, С« Н,3 1 04, мол, вес 361, получают аналогично примеру 6 сернокислой этерификацией 6-(2- м-трнфторметилфенилхромонил)-уксусной кислоты в количестве 300 г (83%) т. пл. 140 С (метанол).

ЯМР (ДМСО дд) Р (м.д.) по отношению к ТМС: ЗН йри 3,30 (синглет); 2Н при 3,40 (синглет); lH при 6,65 (синглет); 7Н при 7,20-8,00 (мультиплет).

Б. Этил-2- (2 -(3"-трифторметилфенил)I

-6 -хромонил)-2-метилмалонат,С 4Н,Г 0 мол. вес 462,41, получают аналогично примеру 6Б в виде твердого вещества белого цвета в количестве 296 r (64%), т. пл. 82-83 С (диизопропиловый эфир).

ЯМР (CC(,4 ) g (м.д.) по отношению к ТМС: 6Н при 1,3 (триплет 1 7 Гц);

ЗН при 1,9 (синглет); 4Н при 4,2 (квартет 3 7 Гц); 1Н при 6,8 (синглет); 7Н при 7,3-8,3 (мультиплет). I 7

В. 2-(2 †(3 -трифторфенил) -6 -хромонил)-) ропионовую кислоту,С, Hl3 0 F 3 мол. вес 362,19, получают аналогично примеру 6В в виде твердого вещества белого цвета в количестве 217,25 г (60%), т . пл . 171-173 С (талуол) .

Вычислено,Ъ:С 63,00;Н 3,62; 7 15,74

Найдено,Ъ: С 63,16; H 3,56; Р 15,82

ЯМР (ДМСО Й, ) Р (м.д.) по отношению к ТМС: ЗН при 1,6 (дублет У 7 Гц); 2Н при 3,4-.4,4 (квартет J 7 Гц); 1Н при

7,3 (синглет); 7Н при 7,8-8,6 (мультиплет.

Формула изобретения

Способ получения пропионовых кислот общей формулы

О

ЛООС вЂ” Сн 1! ) р где Х вЂ” феноксифенил, фурил, тиенил или фенил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом или тригалогенметилом;

К вЂ” водород, или их эфиров, или их солей, о т л ич а ю шийся тем, что соотвегствующую хромонилуксусную кислоту обрабатывают метанолом при температуре кипения в присутствии минеральной кислоты, образовавшийся при этом метиловый эфир при кипячении подвергают взаимодействйю с этилкарбонатом в присутствии гидрида натрия, полученный продукт охлаждают до комнатной температуры, алкилируют

:йодистым .метилом и образовавшийс. я при

596168

Составитель М. Меркулова

pagaKTop В ° Мирэаджанова Техред A.Богдан KoppeKTop N. Пемчик °

Заказ 717/2 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государстэенного комитета Совета Миннстров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 этом соответствующий малонат при кипя» чении обрабатывают смесью уксусной и соляной кислот с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде эфиров, или солей.

Источники информации, принятые во .внимание при экспертизе:

1, Препаративная органическая химия. Под ред. Н, С. Вульфсона. М.-Л,, Химия, 1964, с. 342-346, 636,731 °