Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола или их солей
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Ссноз Соввтскик
Социалистических
Респубпик (I<) 5)8557 (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.1 2.74 (21) 2085234/23-04 (23) ПРиоРитет (32) 27.12. 73. (51) M. Kjl.s
С 07 С 89/02
А 61 К 31/ЗЗ
ГасудаРствеиквй квиктет
6аае.а Мкиистраа СССР аа делам изобретений и вткрапкй (31) 34 590 (ЗЗ) Люксембург (43) Опубликовано 15@3.78, Бтоллетень М 10 (53) УДК 547,435.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 28.02.78
Иностранцы
Томас Раабе, Отто Грэвингер, Йосеф Шольтхольт, Рольф-Эберхард Нити и Экхард Шоавен (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Касселла Фарбверке Майнкур, АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНОКСИ-3- АМИНОПРОПАН-2-ОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
A О-СН,— бн- Сн -кн-х 4;.
I г -)
0Н где Х - груптт
Сн-С-наФ an< it 8 О т Он м Изобретение касается способа получения новых производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола, обладаюших ценными фармакологическйми свойствами. Способ основан на известной реакции нук5 леофильного раскрытия оксиранов аминами (чли реакции нуклеофильного замешения атома галоида в галоидгиюринах аминами) (1), что позволяет пот1учить соединения, которые обладают лучшими свойствами, чем извест- р ные ранее структурные аналоги (2), Описывается способ получения соединений бщей сЬормулй А означает -СН вЂ” алкокси, -0- алкоксиалкил, -0- оксиалкил или группу -НЙ -СО - КР Рз, Р - атом водорода или метил, Hat представляет собой связанный через атом углерода ароматический ипи квазиароматический пяти- или шестичленный цикл с 1 или 2 гетероатомамн, причем один из гетероатомов представляет собой атом кислорода, азота или серы, а второй гетероатом— атом азота, причем этот цикл может быть замешен одной или несколькими метильными группами; Р и Ра -водород, алкил, алкенил, циклоалкил ипи вместе с атомом азота, с которым они связаты, а также с дополнительным гетероатомом кислорода или серы образуют насьпп:енный пяти- или шестичпенный цикл, причемуказаниые алкилостатки содержат 1-4 атома углерода, алкоксиостатки — 1-4 атома углерода, злкеиилостатки 3 или 4 атома углерода и циклоалкилостатки 5-7 атомов углерода, а также солей соединений формулы 1 с органическими или неорганическими кислотами. 598557 3 Согласно изобретению способ получения соединений формулы Т ипи их солей заключается в том, что соединения формуль1 —.А / 3 ÎÑÍ2-Е ® где А имеет укаэанные значения, а 3 озна чает группу где Hat - атом гапогена, подвергают взаимодействию с соединением общей формупы где Х вЂ” имеет укаэанные значения. Взаимодействие осуществпяют в среде органического растворителя при тем ературы о от 20 С до температуры кипения, используемого растворитепя. Строение полученных соединений подтверждено данными физико-химического (ИК-, HNP-спектры) и эпеиентного анализов. Пример 1, К раствору 3 г 1-(P -ниридип)-3-аминобутан-1-опа- в 50 мп безводного топуопа прибавляют при перемешива. нии при комнатной температуре 5,4 r 1-(и-метоксибу токсифенокси)-2, 3-эноксипропан а, Смесь перемешивают в течение 36 ч при комнатной температуре, экстрагируют трижды разбавпенной сопяной кислотой, водные киспые экстракты доводят до щепочной реак-ции бикарбонатом натрия и экстрагируют трижды топуопом. Топуопьные экстракты су- шат и концентрируют в вакууме. Попучаят в, резупьтате 4,4 г (58% от мории) 1-(й-мет оксибутоксифенокси) -3-(1-окси-1-пиридил- -З-бутип-3-амино} пропав-2-оп в виде бес- 45 цветного маспа. Исходный 1-(P -пиридип) -3-аминобутан-1-ол получают спедукпцим образом. а) 2 r капиевой соли никотиноилацетона суспендируют в 50 мп этанола, прибавляют 1,6 r бензипамингидрохпорида и смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной ммпературе, Реакционную смесь фильтруют, остаток IIpoMbIBBIoT этанопом, а фильтрат вместе с промывным спиртом концентрируют в вакууме- Получают в остатке масло, которое эатвердеиает, Затвердевшее маспо вместе с оставшимся при промывке спиртом обрабатывают водой и пе рек рис т апл из овыв ню т из э таноп а. Получают Я -(2-никотиноип-1-метипвинипамино) бензиламин с 88".0-иым выходом. Т,, пл. 102-104 С. Поспедую цим восстановлением с помощью натрийборгидрида получают с 62%-ным выходом 1-(P -пиридил) -3-бенэиламино-бутан-1-ол (маспо), который подвергают гидрогенолизу в автокпаве. В результате образу ется 1-f -пиридип)-З-аминобутан-l-.оп (вяэкое маспо). б) 5 г 2-никотиноип-1-метипвиниламина -растворяют в 50 мп этанопа и при 70 С и перемешивании прибавляют по порциям 6 г натрийборгидрида. Выдерживают смесь в те« о чепце 10 ч при 70 С, концентрируют, остаток растворяют в хлороформе (воде),органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют в вакууме. Образующееся в остатке маспо перегоняют в вакууме. Собирают фракцию о 125-150 С/0,3 мм рт, ст., которую растворяют в диоксане. К полученному раствору прибавляют раствор винной кислоты в диоксане. Вьшавшии тартрат отфильтровывают,перекрис таппйэовывают из смеси, диметипформамидсложный уксусный эфир и переводят в свободное основание. Получают с 73%-ным выходом 1-(-ниридип)-З-аминобутан-l-on. 2-Никотиноип-l-метипвинипамин подучают .следующим образом, 7,5 r никотиноипаце. тона растворяют в 45 мц безводного этанопа, прибавпяют 20 мл аммиака и перемешивают в автоклаве в течение 3 сут при50 С. Прозрачный раствор после концентрирования .дает масло, которое затвердевает. После перекристаппиэации из топуола получают с 91%ным выходом 2-никотиноип-1-метипвинипамин (т, пп, 82 С). Пример 2. К раствору 3,24 г 1-(6-метиппиридип-3) -3-аминобутан-1-ола в 50 мп безводного бензола прибавляют при перемешивании при комнатной температуре раствор 5,4 г 1-(n-.н-пропоксиэтоксифенокси) -2, 3-эпоксипронана. Смесь перемешивают 6 ч при 45-50 С и . кипятят в течение 1 ч. Затем реакционную смесь экстрагируют три раза разбавленной сопяной кислотой, водные кислые экстракты подщепачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют три раза бензопом. Еенэопьные экстракты высушивают и концентрируют в вакууме, Получают 4,7 г (59% от теории) 1- (н-(м) -пропоксиэтоксифенокси) -3-(1-окси-1-)-6-метил-пиридип- j3)-бутип-3-вмино) пропан-2-опа в виде бесцветных кристаппов, т. пл. 72-74 С. При использовании в качестве растворителя хлороФорма получают целевой продукт с выходом 52% от теории, а при использовании петропейного эфира выход целевого продукта составляет 38%, 59В557 Пример 3, К раствору 3 5 г 1-(2,4-диме тилпиримидил-5) — 3-. аминобутан-1-ола в 50 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании при комнатной температуре 4,4 г 1-(п-,этоксиметилфе нокси) -2, 3-эпоксипроп ан а. Смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре, затем еще 10 ч при 50-55ОС и 4 ч при 65 С, Реакционный раствор выливают в 500 мл 89о-ного раствора ИаНС0 10 и экстрагируют:три раза 50 мл хлористого метичена. Органическую фазу экстрагируют три раза разбавленной соляной кислотой, водные кислые экстракты подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют три раза бен..1 эолом. Бензольные экстракты высушивают и: концентрируют в вакууме, Получают 4,3 r (59% от теоРии) 1-(п.-этоксиметилфенокси)-3- (1-окси-1-(2,4-диметилпиримидил 5)-бутил-3-амино) пропан- 2-ола в виде бесцвет2О ного масла, из которого С-1/2 моля .|. -(+)-винной кислоты получают гигроскопио ческую соль с т. пл. 69-70 С. Пр им ер 4. К р твору 2,9 г 2-ни 25 котиноил-1-метилвиниламина в 50 мл без водного ацетона прибавляют при перемешивании при. комнатной температуре раствор 5,4г 1-(и-метоксибу токсифе нокси) -2, 3-эпоксипропана. 30 Смесь перемешивают 6 ч при комнатно температуре, 10 ч при 40-45 С, а затем 4 ч о кипятят при перемешивании с обратным хо,;одильником. Полученную смесь выливают в раствор 40 r бикарбоната натрия в 500 мл воды и экстрагируют три раза 50 мл хлороформа. Экстракт встряхивают три раза с разбавленной соляной кислотой, водные кислые вытяжки подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют три раза бензолом. Бензольные экс- |о тракты высушивают и концентрируют в вакууме. Получают 4,6 г (62% от теории) 1- л — ме токсибутоксифенокси(-3-) -2-.никотиноил-1-метилвиниламино) пропан-2-ола, т. пл, 108 С (из бензола). 45 Пример 5. К раствору 3 г 1-(P— -пиридил)-3-аминобуган-1-ола в 50 мл безводного диметилформамида прибавляог при перемешивании при комнагной гемнературе раствор 5,1 г 1-(rt-этиламинокарбониламин<гфенокси)-2,3-эпоксипропана, Смесь перемешивают в.течение 24ч при комнатной температуре, загем выливают в 500 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагиру:ют 3 раза 50 мл хлороформа, Хлороформную фазу промывают 3 раза 250 мл водного 8%-ного раствора бикарбоната натрия и один раз 150.мл воды, а затем 3 раза экстрагируют разбавленной соляной кислотой; водные K .лые экстракты подщелачивают бяка рбонатом натрия и экстрагируют три раза бензолом. Бекзольные экстракты высушивают и кон— центрируют в вакууме, Получают 4,6 г (63 о от теории) 1-(л.-этиламинок Арбопилемннофеноксн) — 3-(1-оксе-1 — онрнлнл- 3)-оyтил-З-амино)пропан-2-ола, т. пл. 50 С (раз, ложение) . Если вместо диметилформамида в качестве растворителя применяют диметилсульфоксид, то получают целевой продукт с выходом 53% от теории. Пример 6. К раствору 3,3 г 1-(2,4-диметилпиримидил) — 15j-(-3-амино) пропан-1-ола в 50 мл:безводного этанола прибавляют при перзмешивании и комнатной температуре раствор 5,4 F 1-(д-мегоксибутоксифе нокси) -2, З-эпоксипропана. Смесь перемешивают 24 ч при комнатной гемпературе и 4 ч при 50-60 С, выливают. в 500 мл водного 8%-ного раствора бикарбоната натрия и водный щелочной раствор акстрагируют три раза толуолом, Толуольные экстракты высушивают и концентрируют в вакууьк. Получают 5,3 г (68% or теории) 1-(г -ме токсибутоксифенокси) -3- (1-окси-1— (2,4-диме тилпи ри миди л-5) -пропи л- 3- амио но) пропан-2-ола, те пл. 109-110 С. Аналогично получают соеди||ения форму лы 1, приведенные в таблице. 598557 Т.пл., оС Выход % -1н- би- Сн IF (Н, 0Н 73 Н вЂ” (. 0 Ь1, 70 -6н-бн;бн бБ, ОН Масло 10З CH 0 Она 108 14 3-145 ! CHAL %if Н Масло 50 (разп.) 65 — 6н-6н,— бн kg О1 Масло H _#_-H-10-.М Н- . сн,î-/бн /„- о сн о-/Сн/„-оон,о-/бн,/- оС Не- 1 - О- 1н (H-4H ! 1 6Н 0Я у бн Масло; соль с I/2 модем нафталин-1,5-дисупьфокиспотьц 145 150 (раэп.) 598557 Продопжение таблицы Вьиод1 ю т. ПЛвв С сов Пвв gH 1 ) Мвспо О СИ О- Сйу © и /» 79-81 CHg 80 г% нг т. пл. 1 33-1 34 7 7 Масло < aW =< CH .Ф н сн Масло 105-106 Масло, соль с 1/2 молем -(+)вкнной кислоты: т. пл. 69-70, 2 4 О- Н2гигроскопична 80 я Нвв ПО Ньв Р СНу-6Н Мослов соль с 63 СБ g 1/2 молем -(, н Н (+)-винной Л кислотой:т. лл. 113-118 Cраэл.) 59&5 )7 Иродопжелле таблицы T. пл., С Выход, 7 - Н мн-СО-HM -С Сн-СО 188-189 Сн Снт 102-105 н, он Сн 68 но- Сгнч-0161-152 СН -Сн-СН2 Сн м-Сн, Сна Он HO-С 2Н - 0— Масло 70 — Q Сн-СО СН., 157-159 C,,HI- мн-Со-мя72 Масло С2ИЭ Ян СО Ян С% — С =СН-СО СН3 но-С,Н -O73 147-148 СН, он-С,н;е— Масло н 34Н-СО-HM177-1 78 60 ян- СО-кн6н-(н, — н Сн, он 1н Сн н-С Я мн-Со к- С Сн СО м С 3 Ж С 4 5(>R 5.1 (Продолжение табтпщы Выход,,« ос Х бН г СН-(И;ЖН-С О-ЯН- - «H +2 «H M bn, он Сн, Сн, МН вЂ” 6O-ХН- — «,-6н-ео бн 192-193 — CH- ««í,— 6н н, on ХН< аО- Н-С= «н — 9 3 .. 118-119 6н нз Hç0 >à. — СН- 6Нг- СН « н 70 сн,о- н Масло — С-"*бН- «;0 « 82 107-108 и-С фуб- CHg— — Сн=- бн2- Юн ! Си он Масло < Нее- «!í СН3 72,иго- СдН;МН-CO-МН вЂ” С= Сн-60 - 185 188 " 4 - « НЗ вЂ” СН вЂ” СН,— <Н 1 t СНд (}Н. Q Масло 65 еа ИО- С Ну ИН «:О-НК- — 6 6Н 40 . г 165-167 3 7 « би, Сн Сн, 16 Г!родолжение таблицы Т. пл., оС Выход, % 4н Си — СО А 6a, e>z сн,о-/Сн, „— о105-106 80 109-1 10 сн,о-/сн, „— а— -Сн-бн,— сн Масло сн, ан > Сн,о-.Сн,— -с-сн-со Сн, / 1 24-1 25 я о- б не-сн-сн,-Сн 1 сн, он Масло ,н е-C,ц -о- н- Снг- Ен 1 бн 08 Масло Масло . — QQ — g+g — н l н он бн,о- бн,—. СН@ -сн — сн, — сн.Р<рсн, I I бн, он Масло 6gHg О-6gHg 087 Я 7р- ЯВАМ О Я 1 н, о Сн 1Î6-107 -сн - Сну — бн 72-74 и- Ю,Н, О-СН уСНф-0- 1 д 3 598557 Составитель Б, Чернов Редактор Л, Емельянова Техред А. Богдан Корректор E. Папп Заказ 1298/53 Тираж 559 Подписное БНИИПИ }"îñóäàpñòâåííoãî комитета Совета Министров СССР по дедам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д, 4/5 Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Форму л а изобрете ния Способ получения производных 1-4енокси-3-аминопропан-2-ола обшей формулы 1 А 9-CNg-бн- бн -Ян-х — f Ф ОИ где X Сн-Е- ц - н- н,- <н- е> tt а а, о а ок, А . СН вЂ” алкокси, -0 — алкоксиалкип О <дксиалкил или группу -ЯН-сО Ф 4i К, — атом водорода или метил. Hei представляет собой связанный че рез атом углерода ароматический или квазиароматический пяти- иди шестичленный моноцикл с 1 или 2 гетероатомами, в котором один из гетероатомов представляет собой атом кислорода, азота или серы, а второй гетероатом — атом азота, причем моноцикл может быть еше замешен одной или несколькими метильными группами. Р» и Р— атом водорода, алкил, алкенил, цнклоалкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, .а также с дополнительным гетероатомом кислорода или серы обуазуют насыщенный пяти- или.шестичленный моноцикл, в которых алкилостатки содержат 14 атома углерода, алкоксиостатки — 1-4 атома углерода, алкенилостатки - 3 или 4 атома углерода и циклоалкилостатки - 5-7 атомов углерода, или их солей, о т л и ч а ю ш н йс я чем, что соединение обшей формулы и О- СНй- 2 \ где А — имеет указанные значения, начает группу CH- CHy- ила -CH-СНй- Наi / 6 ОН где Hat — атом галогена, подвергаот взаимодействию с соединением общей формулы Щ HHp„-Х где X имеет укаэанные значения, в инертном.органическом растворителе при темпео ратурах от 20 С до температуры кипения применяемого растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1, Пакетт Л. Основы современной химии гетероциклических соединений. Москва, "Мир, 1971, стр. 32. 2. Патент Великобритании ¹ 1185046, кл. С2С,