Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей

 

Союз Советсннх

Соцнапнстнчесннх

Респубпнк

О ll И À-"Н И -ЕИЗОБРЕТЕН ИЯ (11> 588564 (61) Дополнительный к пятен ту (22) Заавлено 21.12,76 (21) 2430683/23-0-1 (23) Приоритет — (32) 22.1 2 ° "5 (51) М, Кл.

С 07 > 307/811

//А 61 К 31/34

Фасударстввн«ы««ам«тет

Совета М«««атрее СССР аа делам «еабретен«в а ат«ритм« (31) 52475/75 (33) Е еликобритания (43) Опубликовано) 5.03.78. Бюллетень 2410 (45) Дата опубликования описания 28.02.78 (53) УЙК 547,728.2..07 (088.8) Иностр анць

Марсель Дескамп и Ллекс Лрецтка (Бельгия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Лабаз С, Л, (Франция) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ 11ОЛУЧЕЕ111Я ЛЕЛЕ-.Е ЛМ ИДОКСИМ11И Х 111 О1! ЗЕЗОД1111Х

БЕЕ13ОФУЕ АЕЕА ИЛИ ИХ СОЛЕт .1

Изобретение относится к способу получения новых соединений - ацетамидоксимных производных бензофуряна формулы

Bi где R< — алкил о разветвленной или прямой цепью, содержашей 1-4 атомов углерода, или фенитц А — означает одну из групп 10 1 з + 3 Н «4 е/Фй l5 б

R2 — диметиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, ди-и-бутиламино-груттца„пирролидиновое, морфопиноаое, пиперидиновое или тептаметиленимпн=вое кольцо или 1-пиперазпновое кольцо, замешенное в 4-ом положе- 10 нии алки!! ом с прямой цепью ° содерж яшей

4 атомов углерода; Х вЂ” атом водорода или г . ;пора и тт — целое число, равное 2 или или их солей. Эти соединения обп шают ценными биологически активными свойствами, М

Способ основан на известной реакции расщепления окса-диазольного цикла под действием основания при нагревании (1).

1.1елью данного изобретения является получение новых соединений — аце тамидоксимных производных бензофурана формулы обладаюптих биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается в том, что 3,4-двузамешенный-1,2,4-д -оксади2 азол-5-он формулы где R, Р„, Л, X и тт имеют указаттттые знае чения, и >g,âåðãHfor нагреванию в водно-спиртовой среде в присутствии основания, с пс,".ледуютцим выделением целевого пр >дукт а в свободном виде или в виде соли.

11родпочтительно нагревание проводят при темтктрятуре кипения реакциоштой среды и в ка 598564

38,2 r (0,55 мопя} гидроксипамина гидрохпорида и реакциош ую среду перемешивают до полного растворения, Перемешивание проводят 16 ч после добавления 200 мп метанола, содержащего

92,6 г (0,50 моля) 2-этип-3-циаиомэтиптбензофурана и раствор нагрев@от холодипьником 3 ч, Растворитель выпаривают при пониженном давпении и полученный остаток растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и обесцвечивают активированным угпем.

Путем добавления раствора хлористоводородной киспоты в эфире получают 99,7 г

2-(2-эт ип-3-бензофу ранил) ацет амидоксим а в виде хлористоводородной соли и перекри таппизовывают из смеси этилацетата с метанопом.

Выход 78,39о, т. пп. 158-161 С.

Спедуя описанной методике,но с применением соответствующих исходных материалов

t попучают соединения, приведенные в табл. 4

Таблица 1

Соединение

1 2-(2-Метин-3-бензофур анил ) ацет амид оксим

160-162

5 2-(2-н.-Бутип-3-бензофуранип) ацетамидоксимгидрохлорид

8 2- t2-Э тип-5-хлор-3-бензофуранип) ацетамид оксимгидрохлорид честве основания испопьзуют гидрат окиси натрия, Соединения формулы Х могут существовать в рацемической форме или в форме их оптически активных изомеров. 5

Соединения формупы ф могут быть попучены пузем проведения реакции в органической среде такой, например, как безводный ацетон, содержащий небольшое количество метипового спирта, и в присутствии осно- а вания такого, например, как безводный кар бонат калия, 3-зежщенных 1,2,4- 4 -окса2 диазоп-5-онами с хп9рапкипамином, предпочтительно в форме его хпористоводородной сопи„ I5

Пример l. 2-(2-Этил- 3-бензофуранил )-N -(2-морфолиноэтип )-ацетамидоксим. сесквиоксапат. а) Получение 2-(2-этип-З-бензофуранип) аце тамид оксима.

К 350 мп этанопа, содержащего 37е4 f (0,55 моля) этилата натрия,добавляют

2 2-(2-Метип-3-бензофу ренин) ацетамидоксимгидрохпорид

3 2-(2-и-Пропил-3-бензофу ранил) аце т&мидоксимгидрохлорид

4 2-(2-Изопропил-3-бензофуранип) ацетамидоксимгидрохпорид

6 2-(2-Изобутил-3-бензофуранип) ацетамидоксимгидрохлорид

7 2- f2-(2-Бутип)-3-бензофуранип)ацетамидоксимгидрохлорид

9 2-(2-Фенип-3-бензофуранип) ацетамидоксим

10 2-(2-Фениц-3-бензофуранип) ацетамидоксимгид рохп орид

Температура ппавпения, оС

1 31-1 33 (этипацетат — петропейный эфир, 30/40оС) 190-194 (с разложением) (изопропаноп /этиловый эФир) 146-150 (метипэтилкетон/этиповый эфир)128-131 (метипэтипкетон - этиловый эфир) 143-145 (этипацетат-этаноп}

182-185 (с разложением) (метипэтипкетон- этанопафир ) 1 96-199 (с разцожением, изопропаноп ) 203-205 (с разложением, изопропаноп) 1) г 1!Я1УВ(ение ) -*,, -.,;,3;:и !2 } ф;1!О(),,;„(...,н!2,„ мо f E If 2-.1, 2,4- A -Окс (!д!Епз тл-..з-о(((2

Прг(пероме((еива111(и @обаял)1(от 25„67 г е 0 1 мОВ(у) 2 (2 ), IP2 41В . ) фВВ()(В)ВВВ) fi;I-,I, ((Äl.;, ((()f1l0Kf".и мГВ2 11; Охл ОГ:EI P В4 1,- Р))-т ВВ;-1(В g 3 11 г

10 ВВ С, -) „......-„...,,, Р(0

2)У)т11ОГО ЭтаВОЕОВ110,. ! )осеге ) (- 6 а)ВЕВ !11(я . В О 1 0 ). м) 7: я - (B;I.Е)ОДНг)1(В Д11 "В 2,"(в ВВВВО .В1 ВВт В) «;C, ВВВ(11((- В21ЕУВ « -Pêi.÷ г ! (:В1гж1)яот В. 4 ч с об!)атнвгм холодке(1..жВк! .:..-.Ю.В.а В В

ВВВВЮ Т 4 ВВ4ВВ ВВ ВВВВ ФВ ГВВВФВВ ФВВФЛВ В

Е 4(л: Д В(.В% )(1113

- 4ВВ.В IPP: ВВ.=.ВВ4: В. 4 I . ГВ -ВВ. 4-.4ВВ 444-Ю 4 4 .ВВ...: 4 -:4:: ° 44 В- "°,41 г).... .41 - 1 (:. Е.В. - В,. т -.. -1,:;, г.= "Вт., 2—

В»

° 5 )(4 «1 Вя !41) 1! 1В В.о- «В f: l "4I gi

Мвтг!ВЕ- В. - «> -:)2(;: ЕЕ4,"„ Вт) ° -, -,;;; ъ .3-1 ." -м- с ти)В -- 3-бе 11:.-ОЯ Р B 214 (.:к и. " т«))11. 1,. ф, ВВ,".К „В 1 В,, "В,Е=.

i В-Л

5 З-1 2- (ÜI& т ЕтВ"1- .)--бв ив(>Ь.,- ) аВ) ВО тнгг ) -3, 2,4- Ь -око." (11(азое(- ". -(».

ВО 3 г" . (2-Г 7 т)ЕР,) .В- „ 1:-- .) ))1* 11 ЕВ)ИЛ "

i)., hKTfU I-l,2,4- Ь -околка.. --5- ..!

)4 - J i 4. 1 (В (" . ВОГ. ....:

/ 3-1 2- ) тРЛ-. )-КГ! 1:p- 3.-(ЕО1(г)оф7;.):?. 2f I.).;„ 23 (я-,, а11;4), ) 8 Э 2- (((3 наг 3- ю 11 а (ОВфу р (121 и)1 иге т)(! 1,-г ф

- 1, 4, 4 - Ь - 1)1(с ыД 11 аз 011-:. ) - О и

В " " МВ - - °

В ВЪВР ВВ В 4 4 4

1 1,1 С)1 г(,)В) тf f.—." i! Сfl»,.> - . 4)!43 Л(в";,,В(-,ii:т !„;)В

1)!)-:.-, I()(Л(г(а.

11О(В 11О : —:I4fI fff f!24 B)fir!I «3 " . (. f ВО!1)В В;О СРЕ)Ц)В

HBPPc L(4IQ i ЛВг ВЛ Д .С тг) И 1 ()В! РEIlT1!! ВТ О хо !. .!)(И(! (В:. ."(:

Ника 1 8 ч, В (осл - т(геле)11(я! (О;1е.В ф((лВ(тоо14(В)12!Огл р(Вствор 4p(.. l!1!!": В р!! !f В (Ем.)i:4 В(Д;ЗВЕ(Е11КИВ 11г)Л3(41()111(;В(2(()СТ Г((((: ) ",". Г1)ор ff() f)

В(1М Н ЭКСт IBTREP В(()Т ."-,.В! г".Р()." - Что 11(во Т З.,З Г

4-(".-9 { f)ff — 3 R f! çýô)В f .".) I!If;,<() (!л ) -41-(2-м.,В!)"I фолщ(О4тие() 1 .2 1- 44.. -;((са(ц(гддо)(, .()1!(.)

К3 BB2f1ff(l .. Н (IPlf . ().)-.40(. 1 . ()hi#()ff . В .)

t1ЕЩУВЕЕУ(,kflA Раст-В Р if22dP2IBDK)т и ЪСУХа

1(И ЙО.(И НЗ 14 1Ог . Д ВВВ Л НВ1ВВ, 31 14 - В))„В ВВ ЬЕЦ(В(., та !ВОК Р;ЪГ:тВВ.ОРЯЮ - И ВВ)(В(1)В

В ) ПО11))1(Е!1И(В) 41-(,= --З Л141Э" ОВ= !(Э()(()(ЗИ Ei I! 1"

В

f feтил)-4-(.. -ч рФО (и(1: Brffff -! .2 1-" А -СЕВ-ОМ)Е1(аг)О)Е- Э- P)HO

) кол&j> сйабжеинук) M4)1II(I(K()l3 и нг) т(м3гОМ СОКСПЕта, .СМОНтирОВИКНВЕМ С ХОЛОй(ЕЛ1I г !)д

1пеког;2, помо111(22от раствор ).О,. 1. 0,0 -,.3 I мол я):3-(2-эт(т-3-бонз(Мура)(и(пиотил j -.е, 2),4- Ь -оксадиазол-5-Она в с.оси 250 мл бе." волг(ого ацетона с 50 мл г,(ета2(ола и

7 ). f. (0,05Х моля) тогек!)1(ак(е)11 (ино(О

Р

K ароогиBT B к е)егия, 0! В)((В!1!14а1))(ы!1((1-я в 1(lii: i 1 - в -) -

1 1: " (!,4) В) м ъ (1()(2! 1(ВО)(В. Р.! )! В В<В»14- !!)! В!,):),I,r ъ. кВ pf)E(I" тово((В)!. !i!; l! ((11 . 11 i (!.

;.;-fC, (111(ВВ гот 3,»::.а);Уъ - =. !(.:1))УВ!а!От . е) Г

) В

4гВВ,(Вв у В(В н(С)В(Вэ с(1 ),-I () (1 С ЯР T)()PIf1(i !11()В! к(-В С В

;-If i . I4I".III f Ч(- - ) -.. В

В .

; -.. (:„.В.. О).(4 тот1!ы)!!(ь() (((.к!)1(I;f- & л;. 1 ; ((ть!)

T 1

Л, ВВ В:+.В 44ВВ-В В В В-В--В В 4 М. --ВВ - :С,В .Ь

О 1"(В r„, «,-(а Вл! " -. Iд .

598564

Температура плавления гидрохпорида, пэpBKpHcT error H3oBBHHopo иэ смеси иэопропано» ла и этанола, 181-183 С.

Следуя описанной методике и применяя соответствующие исходные продукты попучают соединения, приведенные в табп. 3.

Табл иц а 3 о

Температура пл авпения, С

Соединение

1 3-(2-Э тип-3-бензофуранилметип) -4-(2-диметип аминоэтип) -1,2,4- Ь

-оксадиаэоп-5-он-гидро хлорид

200-204 (метипэтипкетон-изопропаноп) 166-169 (метилэтилкетон-изопропаноп) 2 . 3-(2-Этип-3-бензофуранипметип) -4-(2-диэтип аминоэтип) 1,2,4- Ь -ок2 сад иазоп-5-онгид рохл орид

164-166 (этипацетон) 3 3-(2-3rmr-3-бенэо,, уранилметил) -4(2-д и-yt-пропил аминоэт ип ) -1, 2,4. - 4 -оксадиазоп-5-онгидрохлорид

4 . 3-(2-Этил-3-бензофуранип метин) -4-(2-д и-н-бу тип аминоэт ип ) -1, 2,4« — Ь -2-оксадиазоп-5-онмоногидра -."

2 оксан ат

108-1 12 (этипацетат) 188-190 (с разложением, изопропаноп ) 5,3- (2-Э тип- 3-бе нзофу р анип ме тип ) -4-(2-пирропицоноэтип ) -1,2, 4-,Ь2в окс ад иаэоп-5-онгидрохл орид

7 3-(2 Этип-32-бензофуранилметип)-4- 177-180 (изопропаноп)

-(2-пиперидиноэтип)-1,2,4- Ь

-оксадиаэоп-5-онгидрохлорид

8 3-(2-Этип-3-бенэофуранипметип)-4-(3-пиперидиио-н-пропил ) -1,2, 4— ф -оксадиазол-5-онгидрохпорид

172-1 75 (иэопропаноп-этиловый эФир) 9 3-(2-Э тип-3-бензофуранил метил) -4й

-(морфолино-н-пропил)-1,2,4-A,—

-око адиазоп-5-онгидрохпорид

1 19-1 22 (ацетон-этиловый эФир) 10 3-(2-Этип-3-бенэофуранилметил)4-(2-гептаметипениминоэтип) -1, 2,4 Ь -окс адиазол-5-он

74-75 (изопропиповый эфир) 199-201 (этипацетат-метиполый спирт) 1 1 3-(2-Этил-3-бензофуранильвтип)-4-(2-гептаметилениминоэтип)-, 2

-1,2,4- А -оксадиазоп-5-онгидрохлорид

6 3-(2-Этил-3-бензофуранипметип)-4- 169-171 (метипэтилкетон) .

-(2-пирроп ид ино-н-пропил ) -1, 2,4— Л -оксадиазоп-5-онгидрохлорид

598564

Продолжение табл. 3 о

Температура плавлении, С

Содержание

1 22-125 (этилапетат-метиловый снирт) 230-233 (с разложением, метиловый спирт) 205-208 (этил ацетат-метанол) 130-132 (этиловый эфир) 145-148 (иэопропиловый спЩгг) 220-223 (изопропйловый спирт-srascm) 217-221 (с разложением, метанол-этиловый эфир) 211 214 (с разложением, метанол) 23 3-(2-и-Бутил-3-бензофуранилметил)-: 174-176 (изопропанол-этиловый

-4-(2-пиперидиноэтил)-1,2, 4- Ь - эфир)

-окс ади азол-5-онгидрохл орид

1 2 3-(2-Этил-3-бензофуранилме тип)-4-(3-ди-и-пропил амино-н-пропил)—

1,2,4- Ь -оксадиаэол-5-оноксалат

1 3 3-(2-Этил-3-бенэофуранилметил) -4— (2-(4-и-пропилпиперазино) этил -1,2,4- h. -оксадиаэол-5-онгидро2 хлорид

14 3-(2-Этил 3-бензофуранилметил)-4- f 2-(4-метилпипераэино) -этил)-1,2, .

4- Ь -оксадиазол-5-ондигидрохлорид

1 5 3- (2-Этик-5-хлор-3-бензофу ранилме тил) -4-(2-пирролидиноэтил) -l, 2, 4- А -оксадиазол- э-онгидрохлорид

2 (16 3-(2-Этил-5-хлор-3-бенэофуранил-

-метил ) -4-(2-пине ридиноэтил) -1, 2, 4- Ь -oKcagaa3oh-5-онгидрохлорид

1 7 3-(2-Этил-5-хлор-3-бензофу ранилме тип) -4- (2-морфол иноэ тип) -1, 2, 4- A -оксадиазол-5-онгидрохлорид

18 3-(2-Метил-3-бензофуранилметил)-4-(2-морфолиноэтил) -1, 2,4- 4

-окс ади аз оп-5-он

19 3-(2-и-Пропил-3-бензофуранил ме тип)—

-4-(2-морфолиноэтил) -1,2,4- Ь—

-оксадиазол;5-онокс адат

20 3-(2-Изопроп ил-3-бензофу ранилмэтил) -4-(2-пирролидиноэтил)-1,2,4— Ь 2-око ади азол-5-онгидрохл ории

21 3-(2-Иэопропил-5-бенэофуранилметил)-4- (2-пиперидиноэтил) -1, 2,4— Ь -оксадиазол-5-онгидрохлорид

22 3-(2-Изопропил-3-бензофуранилметил ) -4-(2-морфолиноэтил) -1 2,4— h -оксадиаэол-5-онгидрохлорид

228-232 (с разложением, изопропиловый спирт - метиловый спирт) 211-214 (с разложением, изопропиловый спирт-метанол) 225-229 (с разложением, этилацетат-ме танол) 598564

Продолжение табл, 3

24 3--(2- н-Бутил-3-бензофуранилметид ).-4-(2-морфолиноэтил)-1,2,4.— Ь -ок с ади азол-5-онгид рохп орид

185-188 (изопропанол-мета@оп-этиловый эфир) 25 3-(2- Изобутип-3-бензофуранипметил) -4- (2-морфол иноэт ил ) -1, 2,4— Ь -окс ади азол-5-онгидрохлорид

185-189 (метанол-этиловый эфир) 26 3- (2-<(«еиил-3-бенэофураципметип)—

--l,2,4- A -оксадиазои 5-он

140-142 (этаноп) 208-211 (этанол) 3- } 2-н-Бутил } -3-бензофуранилметил1- 1-(2-морфодиноэтнл)-l 2 4- Д -OK с ад и азол-*5-Онгидрохл орид

211-215 (c разложением, изопропанол-метанол ) Таблица 4 йО аВ Ф бйй 3С%МФМ Ф ВЪ&ЙВЭ Ю о

Температура, плавления, С

Соед ине ние

16 1-1 6 3-(метипэтилкетонизопропанол) 2 2-(2-Этид-3-бенэофуранил)- И-(2-ди- 159-161 (с разложением, этанол) этил аминоэтил) ацетамидоксимсесквиоксал ат

180-184 (с разложением, этилацетат-ме танол }

2-{ 2-Этид-Э-беиэофуранил) — Н -(2-ди-у;-пропил аминоэтил) -ацетамидоксимДИГИДРОХ! ОРИД

27 3.-(2-Фенил-3-бензофуранил метил) -4-(2-пиперидиноэтил}-1,2э4-4 -окса3д и азол-5-онгид рохл орид

Получение 2-(2-этил-3-бенэофу ранил)— — И.-(2-морфоциноэтил) ацетамидоксима.

К раствору 7,9 г (0,02 моля) 3-(2-э тип- 3-бе из Офуранил ме тип } -4-(2-морфоп иноэтип)-1,2,4- 6 -оксадиазол-5-он - гидро2 30 хпорида в 70 мл маталопа добавляют раствор 3,2 (0,08 молл) гидрата окиси натрия в 32 1vgl ВОды.

Реакционную смесь нагревиот с обратным холодильииксэм 30 мин и упаривают при пониженном давлении до тех пор, пока не останется одна треть первоначального обьема смеси, 40

Полученный остаток растворяют в 200 мп воды И рН среды доводят до 8.

1 2-(2-Зтил-3-беизофур анин) - Я-(2-диме тил ам иноэ тип ) аце т амид окси мдигидрохлорид

Образовавшийся таким цутем раствор экстрагируют эфиром, что дает 5,89 r 2-(2этил-3-бензофуранип) - Й -(2-морфолиноэтип) -ацетамидоксима, что соответствует

89%-ному выходу.

Сырой по степени чистоты продукт растворяют в небольшом количестве метанола и при

IIB реме шив анни подк исл яю т ме TRHOII ьным раствором 3 r {0,024 моля) щавелевой кислоты. Получают 7 r 2-(2-этип-3-бенэофура нил) — И вЂ” (2-морфол иноэтил) ацет амидоксим . сесквиоксад ат а.

Выход 85%, т. пп. 163-164 С.

Следуя описанной методике, но применяя соответствующие исходные вещества попучэ ют соединения, приведенные в табл. 4.

Продопжение табл. 4 е) п(ература ппавпения, С о

Соед иве нне

4 2-(2-Этил-3-бензофуранил) — g -(2-ди- 165-168 (этипацетат-метаноц)

-Я-бутуп аминоэтип) -аце тамидоксимдигидрохлорид

5 2-(2-Этип-3-бензофуранил)- И-(2-пир- 184-187 (с разпожением метипропидиноэтип) ацетамидоксимдигидро- эти пкетон-изопропанол) хлорид

6 2 (2-Этил-3-бензофуранип) — Я-(3-пир- 79-82 (н-гексан-петропейный ролидино-и-пропил) ацетамидоксим эфир; т. кип, 40-60оС) 7 2-(2-Этип-3-бензофуранил)- К-(2-пи- 181-183 (с разпоженнем, этнпперидиноэтил) аце тамидоксимдигидро- аиег ат-изопропанол ) хлорид

9 2-(2-Этил-3-бензофуранил)- Я-(3-мор- 199-202 (изоцропаноп-этиловый фопино-ц-пропип ) аце т амид оксимдигид- эфир) рохпорид

10 2-(2-Этил-3-бензофуранип)- Я -(2-геп- 9-81 (н-гептан) таме т)яе ниминоэтип ) ацет амид оксим

12 2-(2-3тнн-3-ооноо(урвнрн)-)(-(2-(о- 121-123 (эорнор-вора) метилпиперазино)этил )ацетамидоксим

13 2-(2-Этил-3-бензофуранил)-М -(2-(4- 161-16S (этанол-эжловый эФир)

-и-пропил пипе рази но) э тип апет амидоксимднгидрохнорид .

1 5 2- (2-3 тип-5-хл ор- 3-бензофу ран ип)— 118-120 (петропейный эфир,,т,кип. — И-(2-пиперидиноэтип) ацетамидоксим 40-80 C) 8 2-(2-Этил-3-бензофуранил)-И-(3-пиперидино-ж-пропил) ацет амидоксимгидрохлорид

1 1 2-(2-Этип-3-бензофуранил)-М-(3-дн-я-пропипамино-н-пробил) ацетамидоксимдиоксanат

14 2-(2-Этип-5-хлор-3-бензофурании) — М—

-(2-пирролидиноэтил) ацетамидооксимдигидрохпорид

16 2-(2-Этип- 5-хлор-3-бензофуранип)t4 -(2-цццерн циноэтип) —.ацетамидоксимдигидрохл орид

171-173 (с разложением, изопропаноп-этиловый эфир) 123-126 (с разпожением, этипаце т ar-мет аноп) 210-213 (с разпожением,изоцроп анод) 1S7-160 (с разложением, этилацет ат-мет анод) 598564

Продолжение табл. 4 о

Температура пл авления, С

Соединение

1 7 2-(2-Зтил-5-хлор-3-бензофуранил)- Й -(2-морфолиноэтил) апет амидоксим,110-112 (пвтролвйный эФир т.кип.

60-80 С) 18 2-(2-Этил-5-хлор-3-бензофуранил)-.

- и -(2-морфол иноэтил) ацетамидоксимдигидрохлорид

122-126 (с разложением, этилацет ачмвтанол) 19 2-(2-Метил-3-бензофуранил}-Й -(2-морфол иное тип) апет амидоксимсесквиокса ат

148-150 (c разложением, мвтанол-этиловый эФир) 20 2-(2-н-Пропил-3-бензофуранил) - Й—

-(2-морфолиноэтил) ацетамидоксимсес- квиокс ал ат

162-164 (с разложением, метанол) 201-202 (с разложением, изопропанол) 21 2-(2-Иэопропил-3-бензофуранил) - И—

-(2-пиррол идиноэт ил ) ацет амидоксимдигид рохл орид

180-184 (э тип ацетат-изопропанол ) 22 2-(2-Иэопропил-3-беизофу ранил) — Й(2-пнпвридиноэтил)-ацет амидоксимдигидрохл орид

23 2-(2-Изопропил-3-бенэофуранил)-Я-(2-морфол иноэтил) ацет амидоксимдигидрохл орид

196-199 (с разложением, ацвтон- изопропанол) 25 2-(2-я-Бутил-3-бензофуранил)-К -(2- 115 (с разложением, метанол)

-морфол иноэтил ) апет амидоксимсес к виокс an ат

172-174 (этанол-этиловый эФир) 26 2-(2-Изобутил-3-бензофуранил Щ-(2-мо рфол иноэтил) 27 2-(2-н-бутип (3-бензофу рани@- И-(2-морфолиноэтил) ацетамидоксимдигидрохлорид

197-199 (с разложением,.изопро— панол) 28 2-(2-Фенил-3-бензофуранил)-Й -(2-морфолиноэтил) ацетамидоксимсесквиоксал ат

157-159 (этавол) 162-164 (эфир) 29 2-(2-Фенил-3-бензофуранил) - и -(2-пиперидиноэтил) ацетамидоксим

24 2-(2-я-крутил-3-бюнзофуранил) — й-(2- 72-74 (петролейный эфир, т, кип. о

-пиперидиноэтил) ацетамидоксим 40 80 С) 598564

Пример 2, 2-(2-Этил-3-бензофуРанип) -2,2-диметип- Й -(2-морфоп иноэтил )

BUeTBMHQoKCHM а) Получение 2-(2-этип-3-бензофуранип)—

2-мэтилпропионитрила.

При перемешивании раствор 37 r (0,2 моля) 2-атил-3-цианометилбензофураиа в 200 мп безводного этилового афира добавляют по каппям к суспензии 17,2г{0,44 моля) амида натрия в 250 мл безводного этилового I0 эфира, ГЬремешивание продолжают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют по каплям раствор 85,2 r (0,6 моля) иодистого метила в 200 мл безводного эфира. Избыток i5 амида натрия разлагают путем добавления небольшого количества воды. Полученный раствор вьшивают.в воду, Образовавшийся водный раствор экстрагируют эфиром. Попучают 22,45 r 2-(2-этил-?О

-3-бензофуранип)-2-метилпропионитрил а.

Выход: 52,7; т. кип. 95-100 С/0,03 мм рт. ст., б) Получение 2-(2-этип-3-бензофуранип)—

-2, 2-ди ме тип ацет амид окси ма. 25

Это соединение готовят из 2-(2-.этил-3бензофуранил)-2-метиппропионитрила по методике, описанной в примере lа), но с применением 1, 5 мопя соля окиспого гидроксиламина и метилата натрия на каждый мопь

2-(2-этип-3-бензофуранип) 2-метиппропиоиитрипа, причем реакцию продолжают 72 ч.

Выход: 41%; т. пп. 118-120 С, после перекристаплизации из смеси этилацетата и легкого петропейного эфира.

З5 Г. пл. гидрохлорида: 189-192 С, после

f3 перекристаллизации из смеси этипацетата, изопропанола и этилового эфира. в) Попученйе 3- (1-(2-атил-3-бензофураннп) -1-метип-1-eTm) -1,2,4- Ь -оксадиазол2 10

-5-она.

Это соединение получают из 2-(2-этип-3-бензофуранил)-(2,2-диметилацетамидоксимгидрохлорида по методике, описанной в примере 1 (б), Т. плэ 153-156 С. г) Получение 3- (1 — (2- атил-3-бензофуранил) -1-метил-1-этил)-4-(2-морфолиноэтип)-1,2,4- Ь -оксадиазол-5-она.

Это соединение понучают из 3- 1-(250

-этил-3-6еилпфурпппп)-1-метни-1-этип)-1, 2,4- Ь -оксадиазоп-5-она по методике, опи.апное в примере 1 в), Т, ппэ гидрохлорица: 215-219 С поспе перекристаплизации из смеси метилэтилкетона, изопропипового

55 спирта и этилового эфира.

Применяя ту же самую методику и надлежащие исходные материалы, получнют (1— (2-э тип-3-бензофу ранил ) -1-метил-1-этип 2

-4-(2-пиперидиноэтип) -1,2,4- Ь -оксадиазоп-5-он. Т. пп. гидрохлорида 209-213оС (разпожекие) поспе перекриств>лизации из смеси ацетона, изопропанола и этилового эфира. д) Получение 2-(2-этип-3-бензофуранцп)-2, 2-.диме тип- Я -(2-морфопиноэтил) аце тамицэксима, Это соединение готовят из 3-(1-{ 2-этил-3-6ензофу ранил ) -2-метил- 1-этил) -4-(" - мо рфолиноэтил) -1,2 4- g -оксадиазоп-5-онгидрохлорида по методике, описанной в цримере

1 г). Т, ппэ 110-112 С после перекркстаппизации и-ге ксана, Примэняя ту же методику и используя подходящие исходные продукты, получают соединение 2-(2-атил-3-бензофуранил)-2,2.-диме тип- g (2-пиперидиноэтип) ацетамидоксим. Т. щт. 95-97 С после перекристаллио зации из смеси этилового эфира и петропейного эфира, кипящей в предепах 40-60 C.

Пример 3. 2-(2-Этип-3-бензофуранил)-2-атил-К -(2-морфопиноэтип} ацетамидоксим, а) Получение 2-(2-этип-3-бензофуранип) бутиронитрила, При перемешивании 8,3 r (0,106 моля)

50%-ной суспензии амида натрия в тапуопе, растворенной в 50 мл этилового эфира, добавляют по каппям к раствору 18,52 r (0,1 мопя) (2-атил- 3-бензофуранип) ацетонитрипа в 200 мт сухого эфира, Смесь нагревают 1 ч с обратным холодильником и оставляют остывать до комнатной температуры. Перемешивание продожают при добавлении по каплям раствора 23 г (0,1475 моля) иодистого этила в 100 мл этилового эфира. Реакционную смесь нагревают 3 ч с обратным холодильником н дак1т остыть.

Любой избыток амида натрия тщательно разлагают путем добавления небольшого количества воды и реакционную смесь выливают в воду. Нитрил экстрагируют эфиром и выдел яю т. о

Выход 75%,т. кип. 115-117 С/0,5 мм рт.ст, б) Попучение 2-(2-этж-3-бензофуранил) бу ти р амид оксим а, Это соединение получают из 2-(2-атил- 3-бензофуранип) бутиронитрила по методике, описанной в- примере 1 а).

Т . пл, гидрохлорида 160-163 С после о перекристаллизации из этплацетата. в) Получение 3- (1-(2-этил- -бензофуранип)-l-пропп)-1, 2,4- A -оксадиазол-S-она.

Указанное соединение попучают из 2-(2-этил-3-бензофуранил) бутирамидоксима по методике, описанной в примере 1 б).

Т. пп. 130-132 С после лерекристалпизации из смеси этилового эфира с фракцией о петролейного эбира. кипящей при 40-60 С.

r) Получение 3- f 1-(2-этип- 3-бензофуранил ) -1-принцип) -4-(2-морфол иноэтил) -1, 2,4— а -0 cm r -„2

Это соединение готовят из 3- tl-(2-этиq— 3-бензофу р анил ) -1-пропил1-1, 2,4- Д вЂ” окс Qt.

2 циазол-5-она по методике, описанной в примере 1 (в).

Т. пл. гидрохлорида 185-188 С после перекристаллизации из изопропанола. д) Получение 2-(2-этил-3-бензофуранил) -2-зтил-К -(2-морфол иноэ тип) апет амидоксима.

Это соединение готовят из 3 (1 — (2-этщ3-, 0

-3-бензофу ранил) -1-пропил)-4-(2- морфолинозтил)-1,2,4- A -оксадиазол-5-она по меX тодике, описанной в примере 1 (r). о

Т, пл, сесквиоксалата 139-141 С (с раз ложением) после перекристаллизации из изо- 15 прон анол а.

Г! р и м е р 4. 2-(2-Этил-З-бензофура- нип) -2-метил- И -(2-морфол иноэтил)ацет амидоксим.

20 а) Получение 2-(2-этил-3-бензофуранил) метилпропионат а.

При перемешивании 1 r нитрита железа (3 моля) добавляют к 500 мл жидкого аммиака, затем добавляют 6,35 r (0,275 гатома) натрия. Перемешивание продолжают

30 мин и добавляют по каплям раствор 54,5г (0,25 моля) (2-этил-3-бензофуранил) метилацетата в 50 мл сухого этилового эфира.

Перемешивание продолжают 2 ч и добавляют по каплям раствор 39 г (0,275 моля) иодистого метила в 50 мл сухого эфира.

Реакционной смеси даот остыть до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч.

100 r хлорида аммония добавляют к коричневатому остатку и смесь экстрагируют

4-5 раз этиловым эФиром.

Органическую фазу собирают, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Эфир выпаривают. Получают таким путем 21,4 r 2-(2-этил-3-бензофуранил) метилпропионата, Выход, 37%. Т. кип. 100 С/0,4 мм рт. ст. б) Получение 2-(2-этил-3-бензофуранил) пропионовой кислоты.

41,6 г (0,179 моля) 2-(2-этил- бен-, g0 зофуранил) метилпропионата добавляют к раствору 12 r (0,215 моля) гидрата окиси калия в 240 мл воды и 120 мл метанола.

Реакционную смесь нагреваот 3 ч на водяной бане и выпаривают метанол, Водный раст.3 вор поди исляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор высушиве3ют над безвод33ыл3 сульфатом натрия г ( и рлстворитель выпаривают, что дает .3ä г

2-(2-эт ил- 3-бензофу ранил) пропионовой к ис2 (3

Выход 90%. Т, пл„62-64 C после л ре кристаллизации из фрак3 ии петролейцого эфира, кипящей при 40-60 С. в) Получение 2- (2-э тил-3-бе нзофу ранил ) пропионамид а.

Раствор 35,1 r (0,161 моля) 2-(2-зтил-3-бензофуранил)-пропионовой кислоты в

100 мл тионилхлорида перемешивают 12 ч при комнатной температуре, затем 1 ч при температуре водяной бани.

Избыток тионилллорида выпариваот при пониженном давлении и добавляют по каплям раствор полученной 2-(2-этил-3-бензофуранил) пропионовой кислоты в 100 мл сухого эфира к 500 мл этилового эфира, насыщенного сухим аммиаком.

Реакционную смесь перемешивают 1 ч и оставляют стоять на 12 ч. Эфирный раствор промывают водой, высушивпот над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Получаот 35 г 2-(2-этил-3-бензоФу ранил ) пропионамиц а. о

Выход 100%. Т. пл. 84-87 С после пе- рекристаллизации иа в-гексана.

r) Получение 2-(2-этил-3-бензофу ранил )пропиони трил а, Раствор 35 r (0,16 моля) 2-(2-зтил-3-бензофуранил) пропионамида в 500 мл толуола нагреваот с обратным холодильником 18 ч в присутствии пятиокиси фосфора.

Органическую фазу декантируют и остаток тщательно разлагают ледяной водой и экстрагируют эфиром.

Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и добавляют в толуольной фазе.

Растворители выпаривают при пониженном давлении и остаток фракционируют, Получают 23,8 г 2-(2-зтил-3-бензофуранил)-пропионитрил а.

Выход 74,4%, Т. кип. 105 Ñ/0,2 мм рт, ст, д) Получение 2-(2-зтил-3-беизофуранил)пропионамидоксима.

Это соединение готовят из 2-(2-атил-3-бензофуранил) пропионитрила по методике, описанной в примере 2 б). Т. пл, гидрохлорида 152-155 С после перекристаллизации из смеси ацетона с этиловым эфиром. е) Получение 3-(1-(2-этил-3-бензофуранил)-1-этил) -1,2,4- h -оксадиазол-5-она, 2

Указанное соединение получают из 2-(2«этил-3-бензофуранил) цропцонамидоксима по методике, опцс анной и приме ре 1 (6) .

Т, 33п, 110-113 С после перекристоллизации из смеси этилового эфира с фракцией о иетролейного эфира, кипящей при 40-60 С, г) (!олучение 3- (1-(2-этил-3-бензофурощщ) -1-зтил)-4-(2-лторфоииноэтил) -1,2,4— Ь -<3ксал330 Зол- З-она.

И, 3

59В554

22 зр г -(Ж .Ят С (ндй й

Составитель И. O,üÿ÷åíêî

Редактор Л. Емельянова Техред Э. Чужак Корректор E. ГIалп

Заказ 1298/53 Тираж 559 Под писисе

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., и. 4/5

Филиал ППГI "Патент, r, Ужгород, ул, Проектная, 4

Указанное соединение цолучают из З-t1-(2-этнл-3-бензофурани )-1-этил(-1 2;4— Ь -оксадиазол-5-она по методике, описан ной в примере 1(в), Т о

5, пл. 132-135 С после церекристаллизации из смеси изопропанола с изопропиловым эфиюом. з) Получение 2-12-атил-3-бензофуранил)- Р

-2-метил- И-(2-морфолиноэтил) ацетамидоксима.

Ук казанное соединение получают из 3- Р-(2-этил-3-бензофуранил)-1-этил)-4-(2-.

-морфолиноэтил}-1,2,4- A -оксадиазол-5-она по методике описанной в примере 1(r).

T. пл. 3.12-115 С после перекристаллиза-, ции из смеси ацетона с петролейным эфиром (фракция 40-60 С).

2р о

Т, пл. сесквиоксалата 132-135 С (c разложением) после перекристаллизации из смеси метанола с этиловым эфиром, Формул а изобретения

1. Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана формулы Х где R — алкил с разветвленной или прямой цепью,. соде13ж ащей 1-4 атомов углерода, или фенил, A - рзначют одну из групп 4р

gH> H И2 )

R диметиламино- диэтиламино-, ди ипропиламино-, ди-s-бутиламиногру пни, пирролидиновое, морфолиновое, пиперидиновое или гептаметилениминовое кольцо, или 1-пиперазиновое кольцо, замешенное в 4-ом положении алкилом с прямой цепью, содержащей 1-4 атомов углерода,. Х вЂ” атом водорода или хлора и A — целое число, равное

2 или 3, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс. я тем, что 3,4-двузамещенный-1,2,4- h -оксадиазол-5-он общей формулы П где Й, R>, A lXa 1 имеют указанные значения, подвергают нагреванию в водно-спиртовой среде в присутствии основания, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, 2. Способ по и, 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве основания иепользуют гидрат окиси натрия.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что нагревание проводят при температуре кипения реакционной среды, .. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1.А.Vleissberger Т1 е И ей(ат,гy: НЕЫгосжИс Compounds", "б ча.-olnd S xmemgereg compounds with N tragenung

Îxìéån-g,2 4- Oxagicasotes, 1962, . Ю, с ° 245- 259

Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым бензофураноновым производным и к способу получения этих производных

Изобретение относится к медицине, конкретно к композиционному составу антиаритмического лекарственного средства, включающему амиодарона гидрохлорид, лактозу, поливинилпирролидон, тальк молотый, крахмал картофельный, целлюлозу микрокристаллическую, кальций стеарат при определенных соотношениях

Изобретение относится к медицине, конкретно к твердой фармацевтической композиции для перорального введения, включающей в себя производное бензофурана с антиаритмической активностью или одну из его фармацевтически приемлемых солей в качестве действующего начала и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество (ПАВ) возможно в сочетании с одним или более чем одним фармацевтическим эксципиентом
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственного средства для инъекций на основе амиодарона
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и касается лечения микроспории волосистой части головы и гладкой кожи с сопутствующим лямблиозом кишечника

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается применения лечебных средств для терапии воспалительных процессов печени

Изобретение относится к трехъядерным конденсированным гетероциклическим соединениям формулы I, Х означает, например, СН, СН2, СНR (где R означает низшую алкильную группу или замещенную низшую алкильную группу) или CRR' (где R и R' имеют значения, указанные выше для R); Y означает, например, СН, СН2 или С=О; z означает, например, S, S=O=; U означает С; R1-R4 независимо означают, например, атом водорода, SR (где R имеет указанные выше значения), фенильную группу, замещенную фенильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, бензофурил или бензотиенил, по крайней мере один элемент из R5 и R8 означает, например, ОН и остальные элементы R5 и R8 независимо означают, например, атом водорода; а также к их оптическим изомерам, конъюгатам и фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к области медицины

Изобретение относится к области медицины

Изобретение относится к производным 2-фенил-бензо(в) фурана и -тиофена, которые могут быть пригодны для лечения зависящих от экстрогенов заболеваний, например гиперплазии предстательной железы, рака молочной железы, рака эндометрия, неовуляторного бесплодия и меланомы

Изобретение относится к бензофуранам формулы I где R1 обозначает NH2, 1-пиперазинил или 4-R3-пиперазинил; R2 - обозначает H, Cl, Br, OH или OA; R3 обозначает бензил или само по себе известную защитную для аминной функции группу; X обозначает CN, COON, COOA, COOPh, COOCH2Ph, COOPy, CONR4R5 или CO-Гет; R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает H, A или бензил; A обозначает алкил с 1-4 C-атомами; Ph обозначает фенил; Гет обозначает имидазол-1-ил, триазол-1-ил или тетразол-1-ил; и Py обозначает пиридил; а также к их солям

Изобретение относится к новым производным бензодиоксола, бензофурана, дигидробензофурана и бензодиоксана или их фармацевтически приемлемым сольватам общей формулы I где Q1 и Q2 каждый означает независимо водород или галоген; Х означает СН2, СН или кислород; Y означает CR3, CR3R4 или (СН2)n с n = 1-4; Z означает СH2, СН или кислород; R означает водород, галоген или алкил С 1-4 в обоих случаях; m означает 1 или 2; R1 означает С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С1-3-галоалкил, С1-6-алкиламино, С2-6-алкенил, С1-4-алкокси(С1-4)алкил, С1-С4-алкилтио(С1-4)алкил или трифторметилалкил-С1-4; R2 означает водород, галоген или C1-4-алкил; и R3 и R4 каждый независимо означает водород или C1-4-алкил, и содержащим их фармацевтическим композициям для терапии расстройств сна, а также расстройств, связанных с нарушением циркадных ритмов

Способ получения ацетамидоксимных производных бензофурана или их солей

Наверх