Галоидгидраты @ -метиларалкилизотиомочевины,проявляющие вазоактивное действие

 

Галоидгидраты Ы-метиларалкилизо-тиомочевины общей формулы: ^ 1«НСНзR-S-CШнхгде R -CgH^CHj,-, :(о-Вг)СбН4СНг-,^ (о^сеГС(,Н4СН1-,(о-С?)СбН4СН2СН2-,So"7^"2;~х-вг,се,проявляющие вазоактивное действие.

СООЗ СОВЕТСКИХ

CN3NAK

РЕСПУБЛИК (Ю 61) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

AO ДЕФдм ИЗОБРЕТЕКИЙ И MHPhlrfMA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 2418531/23-04 (22) 09. 11. 76 (46) 23.06.84. Бюл. В 23 (72) В.Д. Бойко и В.Г. Дужак (7 1) Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии (53) 547.495.2(088.8) (56) 1. Машковский М.Д, Лекарственные средства. "Медицина", М., 1973, т. 1, с. 235, 237 ° ш С 07 С 157/14; А 61 К 31/155 (54) ГАЛОИДГИДРАТЫ Н-МЕТИЛАРАЛКИЛИЗОТИОМОЧЕВИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ВАЗОАКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ. (57) Галоидгидратый-метиларалкилизотиомочевины общей формулы: . © 3

R-8— - с НХ ЮН где Я -С Н СН -,,(о-Вг) Сб Н4СН -, (-СЕ) С,Н,СН, -, (o-Ct) Сьн+СН, Н, =, С„ончсн2

Х-В,C3, проявляющие вазоактивное действие.

599502

Таблица 1. НЩ

 — S-С -НХ ян

Ю и/и

Т.пл., С

Выход,7

Злементный анализ

Вычислено,Е

S "1

1 СБНБСН

С2 73 Вязкая 13,09; 13,26 14,83; 15,08 12,93 t4,78 масса

2. (o-Вг) С Н СН2 — Hr 55

105-106 8,50; 8,37 9,50; 9,64 8,24 9,41

100-101 11,45; 11,62 12,50; 12,80 11, 16 12,74

97 98 898; 8 96 1027; 1052904 10 34

3. (о-СР) С Н СН2- Cl 48

4, (о- С1) С Н СН СН- Вг 59

C Н С1, CI ?4

85-87 10,40; 10,69 12,38; 12,61 10,62 12,14

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу новых галоидгидратов N-метиларалкилизотиомочевин, проявляющих вазоактивное действие.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине, Известны препараты, обладающие

f0 вазоактивным действием, например октадин и бретилий (орнид) Г1). Они относятся к группе симпатолитиков— лекарств, избирательно блокирующих нервную передачу с адренэргического

15 нейрона на эффекторный орган (сосуды). Основное действие при введении их в организм — понижение артериального давления (гипотензивный эффект).

Применение октадина и орнида у больных сопровождается рядом нежелательных побочных явлений: ортостати25 ческая гипотония, головокружение, общая слабость, мышечная адинамия, тошнота, рвота, понос, боль в животе, набухание слизистой носа, задержка жидкости в тканях, Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются химической структурой новых производных иэотиомочевины, которая выражается следующей общей формулой 1: . анен

R-8 — C НХ (1)

+ +МН где R - Cr,Н СН2-, (о-Вг)С Н СН -, (o-Cl) С,Н„СН,— (0-Cl) С,Н,СН,СН,- .

C1 H CNZX — Вг, C2.

Галоидгидраты N-метиларалкилизотиомочевины являются физиологически активными соединениями. Они могут быть использованы как лекарственные препараты с ваэоактивным действием.

Галоидгидраты N-метиларалкилизотиомочевины общей формулы 1 получают при взаимодействии N-метилтиомочевины и соответствующих галоидпроиэводных в ацетоне при нагревании на водяной бане в течение 4-5 ч. Выделяют продукт обычным способом.

Полученные соединения являются кристаллическими веществами, некоторые из них очень гигроскопичны. Хорошо растворяются в воде, спирте, плохо в ацетоне, не растворяются в эфире.

Данные элементарного анализа, темпе- ратура плавления и выход синтезированных соединений приведены в табл. 1.

599502

Т а б л и ц а 2

Сравнительная физиологическая активность галоидгидратов N-метиларалкилизотиурония якие на прессорный мм рт.ст.

Лд да ка федрин нор

42 + 4,9

Стимулирует

136 + 12,5

23+ 3,5

29 + 3,2

113+11, 5

47 + 3,4

Стимулирует

128 + 6,5

26+58

36 + 5,8

120 + 10

51 + 10,2

Стимулирует

121 — 9,0

20 + 5,3

29 + 5,9

85+S2

45+ 9,1

Стимулирует

134 — 8,7

24 + 4,2

23 + 5,1

68 + 6,1

32 + 7,2

Расслабляет

63 + 6,6

18+ 3,6

43+ 5,1

103 + 4,8 Бретилий

62 + 7,0

23 + 5,7

42 + 2,7

12+ 2,1

Октадин не постоянно . 87 + 5,2

Стимулирует

139 + 7,2

33+ 4,9

71 + 7,8

Величина реакций интактных животных (исходные данные) 100

45 + 2,4 100

54 + 3,5

П р и м е ч а н и е. Номера исследованных веществ соответствуют номерам, указанным в табл.1.

ВИИИИИ Заказ 4012/3 тирах 4>0 g g р

Пример, Бромистоводородная соль N-метил-о-бромбензилизотиомочевины.

В круглодонную колбу емкостью SO мл с обратным холодильником помещают

2,78 г (0,011 моль) о-бромбензилбромида в 20 мл ацетона и 1 г (0,011 моль)

N-метилтиомочевины, смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение

4-5 ч. Затем половину ацетона отгоня-10 ют, а оставшуюся жидкость переливают в стакан. При охлаждении она становится более густой, ее обрабатывают несколько раз сухим эфиром до о6разования кристаллического вещества. 15

Перекристаллизовывают из сухого ацетона. Белый кристаллический порошок, выход 2,9 r. Аналогично были получены остальные соединения приведенные в табл.1. Вещества 1 и 4 очень гигроскопичны, их необходимо хранить в эксикаторе над CaC8> .

Галоидгидраты N-метиларалкилизотиомочевины являются вазоактивными веществами (см.табл.2). Они характеризуются меньшей токсичностью, чем у прототипа, и некоторые иэ них большей активностью, В отличие от прототипов исследованные вещества не повышают чувствительность сосудов к норадреналину, что имеет важное практическое значение. Исследованные вещества значительно понижают прес сорные реакции, вызванные внутривенным введением непрямого симпатомиметика эфедрина. (5 мг/кг).