Способ получения лекарственного препарата

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (и) 605547 (6l) Дополнительный к патенту (51) N, Кл.з

С08 L 83/04

А 61 К 31/695 (22) Заявлено 23.09.75 (21) 2174604/23-05 (23) Г1риоритет (32) 24.09.74 (31) Р 2445971.0 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.04.78, Бюллетень № 16

1 (45) Дата опубликования описания 106.04.78

Государотвенный квинтет

Соввта Миннвтров СССР но делам извбрвтвнкй н открытий (53) УДК 678.84 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Гизела Шепфлии (ФРЯ

Иностранная фирма

"Шеринг АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

4-а I (са )1нв езо

Изобретение относится к области получения. лекарственного препарата. Лекарственные лрепараты, полученные предлагаемым способом, легко вводятся в организм людей и животных.

Известен способ получения лекарственного препарата смешением диметилполисилоксана, содержащего до 0,5 мол.% метилвинилсилоксизвеньев, метилгидросилоксана, диметилсилоксановой смолы, содержащей до 1,2 мол;% метилвинилсилоксизвеньев, и платинового -атализатора и лекарственного соеди- 1о пения с последующей вулканизацией полученной смеси (1).

Однако в случае, когда лекарственное соединенк является ненасыщенным, например 3-метокси-19- 15

-нор- 17-а-прегна-1,3,5 (10)-триен-20-ин -17-ол (листранол) илиэтинилзстрациол,вулкатиэация смеси затруднена.

Целью изобретения является получение препарата с длительной отдачей лекарственного соединения.

Предложено в качестве лекарственного соединения использовать жирорастворимые лекарственные соединения с ненасыщенными связями, в качест-зо ве )тимепшполисилоксана 20-100 вес.ч. соединения формулы (an ж) иО- @0 „si(m cs,,)

1 (eM3)x (e53)R где n = 100 — 1600, а в качестве метилгидросилоксана 5 — 15 вес.ч. соединения формулы где а/в 1 — 2,5, причем имеется не менее

3 мол.% связанных с атомом кремния атомов угле рода в молекуле, и дополнительно вводят 5 — 50 вес.ч. сополимера, содержащего а звеньев (СН,) 3 SiO, б звеньев СН вЂ” CHSiO . и в звеньев SiO>, причем а+ б/в 0,4 — 1,5, б/в 0,02 — 0,5.

Вулканизацию проводят при комнатной температуре или при 60 — 120 С.

В качестве платинового катализатора может быть использована либо металлическая платина как таковая, либо платина на носителях, например иа силикагеле или угольном порошке, либо соедине605547 ния платины, например гексахлорплатиновая кислота, дихлоридкарбонил платины, дихлориддикарбонил платины.

Соединения платины, которые используются в твердой форме в качестве катализатора, вызывают медленное и с трудом поддающееся регулированию протекание реакции образования сшитых молекул, причем реакция может быть прервана легче, чем в случае применения этих катализаторов в растворе.

Использованная в качестве катализатора гексахлор- 0 платиновая кислота растворяется предпочтительно . в изопропаноле, использованные в качестве катализатора гексахлорплатиновая кислота растворяется предпочтительно в йзопропаноле, использованные в качестве катализатора дихлоридкарбо л платины 15 и дихлорид-дикарбонил платины растворяются в по лидиорганосилоксане, .содержащим 10 — 15 мол.% винильных грутш.

В качестве жирорастворимых лекарственных соединений с ненасыщенными связями согласно изо- 20 бретению могут быть использованы:

З-метокси-19-нор-17-а-прегна-1,3,5 (10)-диен-20.

-ин- 17-ол (местранол), этинилэстрадиол, 3- циклопентилокси-17-а. этинил- 1,3,5 (10) - эстратриен-17-р-ол, 17-а-этинил.17 Р-окси-4-андростен-З-он(этистерон), 25

17+окси-6-а.метил-17-а- (1-rrponmHxr)-4-андростен-4-он(диметистерон), 17+окси-17-а-зтинил-19-нор-4-андростен-3-он (норетистерон), 17 8-ацетокси-17-а- этинил-19-нор-4- андростен-3-он (норетистеронацетат), 17+окси-17-а-этинил-19-нор-5 (10)-андростен- 30

-3-он (норэтинодрел), 17-Р- о кси-17- а-винил-5 (10)-этрен-3-он (винилзстренолон), З-Р, 17+диацетокси

-17-а-этинил-4- эстрен (этинодиолацетат), 17-а-этинил-19- нор-4 -андростен- 17 р- ол (линоэстренол), 3- циклопентилокси-17+ ацетокси-17-а- этинил-3,5- эстрадиен (квингестанолацетат), ди-17 Р-окси-14+ этинил. -17-а- этинил-4-гонен-3-он(д-норгестрел), 17-а-ацетокcR»16 метйлен 4,6-прегнатриен-3,20-дион, 17+окси«17-а- этинил-4 9,11- зстратриен-3-он (норгестриенон) . и 17-р-гептанолилокси-1.7-а. этинил-4- эстрен-3-он (норетистеронэнантат) .

Включенное в препарат активное лекарственное, соединение равномерно замедленно отдается в строго контролирующейся мере даже в минимальной дозировке.

Благодаря этому становится возможным под.держивать в живом организме единообразный и постоянный уровень активного вещества в течение заранее установленного времени для желательного ч0 физиологического действия. Полученный препарат содержит активное лекарственное соединение в количестве 10 — 60 o, предпочтительно 30 — 55%.

Форма лекарственного препарата может быть произвольной и определяется только типом и ко55 пичеством подлежащего назначению активного лекарственного соединения желательной степенью отдачи активного лекарственного соединения из препарата и местом применения.

Препарат получают смешением компонентов с

60 последующей вулканизацией. В таком случае лекарственный препарат построен по матричному принципу.

Однако лекарственные препараты могут также состоять из сердцевины, содержащей активное лекарственное соединение, и наружной оболочки силико нового эластомера, содержащей небольшое количество активного лекарственного соединения, и и наоборот могут состоять из сердцевины, содержащей не. большое количество активного лекарственного соединения, окруженной эластомерным слоем с активным лекарственным соединением. Такого рода оболочку, содержащую небольшое количество активного лекарственного соединения, вокруг .сердцевины с высоким содержанием активного лекарственного соединения (причем активное вещество находится> главным образом, в суспендированной форме) получают путем кратковременной экстракции лекарственных соединений, построенных по матричному принципу, подходящим растворителем, например, смесью этанол — вода в соотношении 1:1. Лекарственные препараты могут быть также. получены в форме протезйрованных элементов для тела, из которых замедленно отдаетея активное вещество. В ела чае необходимости может производиться также инъекция катализированных смесей, содержащих эластомерное сырье и активное лекарственное соединение, и провулканизация на заранее определенном месте действия.

Для специальных применений полезно снабдить препарат извлекающей нитью из подходящего материала, например хирургического шелка, и ввести в подходящий аппликатор.

Лекарственный препарат может состоять из сердцевины с большим содержанием активного лекар.: ственного соединения, из активного вещества илн активных и вспомогательных веществ, существенно нерастворимых в силиконовых эластомерах, вызывающих отдачу активных веществ из препарата, оболочки из силиконового эластомера с небольшим высоким содержанием активного вещества .

Лекарственные препараты могут быть имплантированы или введены в полости тела как в нормально функционирующий орган, так и в другие места тела, в которых желательно действие, вызванное лекарственным препаратом. Для лучшей локализации в теле лекарственный препарат может содержать сульфат бария.

Согласно изобретению могут быть успешно использованы многие активные лекарственные соединения, которые невозможно применить с известными до настоящего времени и используемыми до сих пор материалами носителей в подходящих лекарственных препаратах, например, для внутриматочного или внутривлагалищного применения активных лекарственных соединений.

Полученный согласно изобретению препарат может быть использован также для введения основной дозы активного лекарственного мединения, а дополнительная, требующаяся время от времени

605547

2 час до температуры 110 С.. Формованное изделие предназначено для имплантации., Пример 3. 54,0 г микронизированного этинилзстрадиола перерабатывают в гомогенную суспензию с 5,0 г сульфата бария и 41,0 г полиорганосилоксановой формовочной массы, состоящей из

75 вес.ч. полидиметилсилоксана, содержащего на обеих концах полимерной цепи виниловые группы, с вязкостью,1000 ест при температуре 25 С, 25вес.ч. оополимера состава, мол,%: 40 Ог-звеньев, 45 (СНЗ) г SiO -звеньев, 15 винил- (CHg)g SiO -звень. ев, & вес.ч. компонента, имеющего связи Si-H, со- стоящего из мол,%:16,6 (СНэ) >SiOp ьзвеньев, 33,5 (СНэ) gSiO-звеньев, 50 СНэН$ 0- звеньев, 33,5 (СНз)qSiO-звеньев, 50 CHqHSiO-звеньев, 33,5 (СНз) г $10-звеньев, 50 CHq H $ i O-звеньев и 10 ч. ва млн, платины, в расчете на общее количество смеси в виде 2 o-ного раствора гексахлорплатиновой кислоты в изопропаноле (формовочная масса

Б). Суспенэию обезвоздушивают в вакууме и после этого формуют в цилиндры длиной 20 мм при диаметре 1,5 мм и вулканизуют путем нагревания

2 час до 110 С. Формованные изделия предназначены для имплантации.

Пример 4. 58,0 г эстрадиола растирают с 42,0 г полиорганосилоксановой формовочной ма сы, состоящей из 85 вес.ч. полидиметилсилоксана, содержащего с обеих концов полимерной цепи виниловые группы, с вязкостью 1000 сст при температуо о ре 25 С, 15 вес,ч. сополимера состава мол.%: 45 (CH3) QSiOp .звеньев, 15 винил-(СНз)г SiOp -звень. ев, 40 SiOq-звеньев, 4,5 вес.ч. компонента, имеющего связи Si — Н, состоящего из мол.%: 38 $ Ог.эвеньев, 29(СН g)gSiOp -звеньев, 33 (СН,),НБОзвеньев и 10 ч. на млн. платины, в расчете на общее количество смеси, в виде 2%ного раствора гексахлорнлатиновой кислоты в изопропаноле (формовочная масса В). Растирку перерабатывают, как описано в примере 3, в цилиндрические имплантаты длиной;20 мм и диаметром 1,5 мм.

Пример 5. Из 20,0 г микрониэированного

Д-13- этил-17-а- этинил-17+ окси-4-гонен-3- она (Д норгестрела), как описано в примере 1, изготавливают цилиндрические имплантанты с 20,0 г высокодисперсиой двуокиси кремния и 60,0 г полиорганосилоксановой формовочной массы, состоящей из

75 вес.ч. полидиметилсилоксана, содержащего по обеим сторонам полимерной цепи концевые группы, с вязкостью 1000 сст при температуре 25 С, 25 вес.ч. сополимера состава, мол.%: 40 SiO -звень ев, 45 (СНз) г $i Оо, -звеньев, 15 винил- (СНз) q Si Op >звеньев, 8 вес.ч. компонента, имеющего связи Si—

-H, состоящего из мол.%: 16,6 (СНг) >SiO -звеньев, 33,4 (СНг}г SiÎ-звеньев, 50 CH)HSiO-звеньев и 30 ч. на "млн. платины, в расчете на общее количество смеси-, в виде 1%-ного раствора дихлорилдикарбонила платинй в содержащем виниловые группы полидиметилсилоксане с открытой цепью, который имеет 12 мол,% виниловых групп в растворенПример 2. 60,0 r микронизированного д-13-этинил- 17-а- зтинил- 17 р-окси-4- гонен-3- она

Д-норгестрел) перерабатывают с 40,0 г более подИ робко описанной в примере 1 полиорганосилоксановой формовочной массы, А в гомогенную, не содержащую воздушных пузырей суспензию. Суспензию формируют в цилиндры длиной 20 мм при диаметре 2,5 мм и вулканизуют путем нагревания

60 более высокая дозировка может, осуществляться путем орального или .парентерального применения, Активные лекарсп енные соединения содержатся в препарате в суспендированном состоянии.

Для получения суспенэии активные лекарствен- 5 ные соединения переработаны в сухом, порошкооб. разном виде с равномерным распределением и суспендированы в оптимальном размере зерен или ежа. ты с содержанием в материале препарата, окружеиного эластомером. Чем водорастворимее активное 10 лекарственное соединение, тем крупнее частицы (размер частиц от 2 до 500 мкм).

Лекарственные препараты которые могут быть

1 получены в соответствии с изобретением можно гюдвергать стерилизавии в насыщенном, .находящем- г5 ся под давлением водяном паре при температуре

120 С, не опасаясь при этом наступления нежелательных изменений.

Препараты не крошатся при механической нагрузке и не повреждаются прй введении в организм 2о в результате манипулирования металлическими mструментами.

П р и м:е р 1. 5,5 г микронизированного 17-P-avemzcm-17-а-зтинил-4- эстрен-З-она(норетистерон-, ацетата} смешивают с 4,5 г полиорганосилоксановой 25 формовочной массы, состоящей из 75 вес.ч. полидиметилсилоксана, содержащего на обеих концах полимерйой цепи виниловые группы, с вязкостью 50000 ест при температуре 25 С, 25 вес.ч. сополимера состава, мол.% 40 $10г звеньев, 45 (CHq) sSiOpp "звеньев, 30

15 винил-(СНз)г SiOp -звеньев.

В вес,ч. компонента со связями Si Í, состоящего из мол.%: 16,6 (СНг)г$ О -звеньев, 33,4 (СНз) г$ 0 -звеньев, 50 CHgHSiO-звеньев и 10 ч. на млн. платины, в расчете на общее количество смеси, 15 в виде 2 -ного раствора гексахлорплатиновой кислоты в изопропаноле (формовочная масса А). Несодержащую воздушных пузырей растирку норетистеронацетата в полиорганосилоксановой формовочной массе формуют в цилиндры с насаженными с кон- 40 цов полусферами, общей длиной 6 мм, диаметром цилиндра 5 мл и радиусом кривизны полусферы

2,8 мм. Формованные изделия вулканиэуют путем нагревания 2 час до 110 С. Получают построенные по матричному принципу лекарственные препараты 45 содержащий норегистеронацстат, главным образом в микрокристаллической форме. После. стерилиза- . ции в водяном паре под давлением в течение одно. го часа при температуре 130 С препарат имеют твер дость по Шору А от 55 до 56 и предназначен для 5О имплантации.

605547

t внутривлагалищного применения. Ткань имеет

)сиове плотность заправки порядка 12 нитей на, причем каждая третья нить является сиш«коно«эластомерной нитью, содержащей активное лерственное соединение, и вплетается хлопчатобужная нить 17 г)1000 м. В утке ткань имеет плот:ть заправки порядка 8 нитей на 1 см и содеял т хлопчатобумажные нити 14 г/1000 м. Ткань, отющая норестистеронацетат, снабжена в основе долнительно хлопчатобумажной нитью толщиной мм, которая предусмотрена в качестве извлекаю° и нити.

Нитевидный материал иа основе полиорганолоксановой формовочной массы Е изготавливают) ,к описано в примере 9 или 12, с применением ретистеронацетата. Нитевидный материал перера. тывают в ткань шириной 2 см и длиной 2 см с няным переплетением, которая в основе содер«т 6 нитей, а в утке 4 нити иа 1 см. На эту ткань обеих сторон накладывают слой целлюлозной ва«высотой 0,1 см. Ткань, содержащую активное

:карственное соединение и слои ваты, соединяют шетенной по центру в продольном направлении

«новременно выполненной в виде извлекающей ниt хлопчатобумажной нитью диаметром 1 5 см. Все месте сматывают в вагинальный: тампон длиной см и диаметром 1,2 см.

Пример 14. Суспензия 50 весовых частей икрониэированного местранола в 50 вес.ч. поли-. рганосилоксановой формовочной массы Д, как писано в примере 6, развальцовывают в слой толц«ной 1 мм и вулканизуется путем 3 час нагреваия до 90 С. Из этой пленки отрезают полосы раэ. иром 15 х 30 мм и последние фиксируют по ентру на полиамидных пленках размером 25х45мм)з5 окрытых с одной стороны полиакрилатиым клеем.

)ставшуюся свободной клейкую пленку и противоаложную сторону пленки покрывают легко удаляюцимися наружными полосками с нахлестом в сред)ей части. В качестве полиакрилатной клеящей мас-я«)

ы используют предпочтительно сополимеризат ак„х«латной кислоты и изооктилакрилата в мольном юотношении примерно 6:94. Из пластырей такого

:ипа местранол при длительном применении после

)бсорбции кожей производ«т системное действие. 45

Пример 15. 45,0 г микрониэированного

l7-а-этинил-19-нортестостеронанантата подвергают омогенному смешению с 8,0 r высокодисперсной двуокиси кремния, 5,0 г сульфата бария и 42,0 г . 50 юлиорганосилоксановой формовочной массы А, как

>писано в примере 1. Смесь помещается в формы, тредставляющие собой круглостержневую комбини юваиную систему из нескольких сфер и имеющие

Y-образную горизонтальную проекцию. Формованны изделия вулканиэуют путем нагревания 6 час до

60 С. Получают лекарственный препарат для внутриматочиого применения, который.при общей длине 3,6 см сконструирован следующим образом: начинаясь от центральной сферы диаметром 2,8 мм, . 60 расположены три оканчивающиеся в сферах кругль«х

10 стержня различной длины диаметром 1,4 см. Два кругль«х стержня оканчиваются при депп«е 0,8 или

1,2 см в сферах диаметром 1,5 или 4,8 мм и расположены под тупым углом к третьему круглому стержню. Третий круглый стержень продолжается в тройной круглостерж евой связке из 4 сфер диаметром 2,8 мм в бобовиднь«й наконечник длиной

4,5 мм с центральным отверстием диаметров 1 мм.

В уупшпксоо, выполненное в виде бобовидного наконечника, ввяэыв аются 9 см . полиэфирной нити толщиной

2 ЕР l (Еуропеан фармокопое 1) в качестве индикаторной и извлекающей нити для лекарственного сред

crea внутриматочного применения, Пример 16. Лекарственный препарат ука заикой в примере 16 формы с использованием

45 вес.ч. Д-норгестрела получают из формовочной массы А. Наконечники диаметром 1„5 или 4,8 мм и 4 распорных сферы диаметром 2,8 мм покрывают слоем медного токопроВодящего лака толщиной 20 мк, который содержит 60 вес,ч. микронизированной электролитической меди в растворе поливинилиденовой смолы. На этот слой медного токопроводящего лака производят электрохимическое осаждение меди с толщиной покрьпия 150 мк.

Такие формованные иэделия, следовательно, частич. но покрыты медью и содержат Д-норгестрел в качестве активного вещества. Онн предназначены для внутриматочиого применения. Перед применением они снабжаются индикаторной и извлекающей найлоновой нитью, причем индикаторная нить ввязывается в бобовидное ушко препарата.

Пример 17. Лекарственный препарат средства, содержащий 55 вес.ч. Д-норгестрела и имеющий .У-образную горизонтальную проекцию и указанные в примере 15 размеры, изготавливают на основе полиорганосилоксановой формовочной массы А.

Препарат снабжают дополнительно к указанной в примере 16 индикаторной и извлекающей нити нитью, содержащей лекарственное соединение, вклю. чающее s себя 60 вес;ч. этинилэстрадиола. Эта нить изготавливается на основе полиорганосилоксаиовой формовочной массы Д, как описано в примере 6.

Суспензию лекарственного соединения.в формовоч ной массе вулканизуют путем двухчасового нагревания до температуры 110 С. Нить имеет диаметр

0 5 мм и длину 9 см и вплетается в бобовидный наконечник носителя активного вещества лекарственного средства таким образом что изделие оканР чивается двумя нитевидными концами длиной около 4 см. Такая лекарственная форма предназначена дпя внутриматочного применения. Нитевидное удлинение изделия остается после применения изделия в канале ш йки матки, Нить стерилизуется вместе с противозачаточным средством в водяном паре под давлением в течение 30 мин и стерильно упаковывается.

Пример 18, 35 вес.ч. эстрадиола гомогенно перемешивают с 25 вес.ч, высокодисперсной дву. окиси кремния и 40 sec.я. полиорганосилоксановой формовочной массы Д, как описано в примере 6.

605547

12 распорных сферах покрывают медью. Лополнител) но этот препарат носители активно на концевой сфере диаметром 4,8 мм, на распорной сфере, еле дующей за бобовидным наконечником,)а также н следующей эа ней сфере диаметром 2,8 мм элект1 химически покрывают слоем 50 мкм,серебра на меди.

Таким образом, согласно изобретению получают лекарственные препараты с длительной отдачей лекарственного,соединенйя. Эти препараты неядовиты для живого организма, не абсорбируются им. Способ пригоден для использования неионоге» ных, жирорастворимых лекарственных соединений содержащих ненасыщенные связи в молекуле.

Способ получения лекарственного препарата смешением диметилполисилоксана, содержащего в нильные группы, метилгидросилоксана, платинусодержащего катализатора и лекарственного соедине ния, с последующей вулканизацией полученной см си, отличающийся тем, что, с целью получения препарата с длительной отдачей лекарст венного соединения, в качестве последнего исполь зуют жирорастворимые лекарственные соединения ненасьпценными связями, в качестве диметилпо)п силоксана — соединение формулы (си,=си) 31о (а;а).„а;(си=си ) I

{ "НЗЬ (a<3) 2 где и = 100 — 2600 в количестве 20 — 100 вес.ч., а в качестве метилпщросилоксана соединение формулы

4 0-б (иа)2иа @а где a/â = 1 — 2,5, в количестве 5 — 15 вес.ч,, содержащее не менее

3 мол.% атомов водорода, связанных с кремнием, н в реакционную смесь дополнительно вводят сополимер, содержащий и звеньев (CH3) 3 $10 5,6 звень ев (CHq=CH)CH3S)Oe,в звеньев S)03, причем а + б/в = 0,4-1,5, б/в = 0,02-0,5 в количестве 550 вес.ч.

Источники информации, принятые ео внимание при экспертизе:

1. Заявка ФРГ. N" 2158226, кп. 31) Н 9/08, 1973.

Подписное

ЦНИИПИ Заказ 2164/2 Тираж 641

Филиал ППП "Патент *, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Из суспензии формуют кольца с наружным диаметром 6 см и внутренним диаметром 4,2 см. Сфор"мованную 1 суспензию вулканиэуют путем двухчасового нагревания до температуры 110 С. Получают препарат для внутрпвлагалищного применения.

П р и м е;.р 19. 15 вес.ч. норетистеронацетата перерабатывают вместе с 31 веся. высокодисперсной двуокиси кремния и 54 вес.ч. полиорганосилоксановой формовочной массы Д, состав которой указан в примере 6, в суспензию, которую форму- щ ют в кольца, имеющие указанные в примере 19 размеры, с последующей вулканизацией путем двухо часового нагревания до температуры 120 С. Кольцеобразные препараты предназначены для внутривла. галищного применения. 15

Пример 20. Смесь из 10,0 г микронизироваиного Я-норгестрела с 14,8 r молочного сахара и 0,2 r стеарата маппи спрессовывают на таблетирууощем прессе известным способом и двояковыпуклые таблетки весом 25 мг диаметром 3 мм и 20 радиусом кривизны выпуклости 3 мм. Формсранные изделия помещают в металлические, подогретые до температуры 100 С формы, имеющие диаметр 4 мм и радиус кривизны 4 мм, вместе с описанной в примере 5 суспензией Я-норгестрела в пилоорганосилоксановой формовочной массе Г, содержащей выеокодисперсную двуокись кремния Путем быстрой подвулканизации полиорганосилоксановой формовочной массы прессованное изделие хорошо центрируют в форме. Суспензию вулкани- ЗО зуют путем двухчасового нагревания в формах до температуры 100 С. Формованные йзделия, содержащие Д-норгестрел, предназначены для имплантации.

Пример 21. Аналогично примеру 5. изготавливают препарат, содержащий норетистеронацетат.

Вулканизаты экстрагируют последовательно в течеwe 90 мин 9б о-ным этиловым спиртом, затем еще раз в течение 30 мнн 9б о-ным зтиловым спиртом, в течение 60 мнн 70 ным этиловым спиртом в те- 4О чение 30 мин 50%-ным этиловым спиртом: при комнатной температуре. После высыхания разбавленного этанола препарат стерилнзуют в течение 30 мин в водяном паре под давлением. Получают препарат с оболочкой, почти не содержащей норетистеронаце- 45 тата, на сердцевине с большим количеством норетистеронацетата, который предназначен для имплантации.

Пример 22. Предназначенный для внутриматочного применения препарат, имеющий Y-образ. ную горизонтальную проекцию, содержащий гомогенно суспендированный Д-норгестрел в полиорганосилоксановой формовочной. массе А, изготавливают, как описано в примере 16, и на концах и

Формула изобретения