Способ получения изоиндолиновых производных или их основных или кислых солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 6 0 75 52 (61} Дополнительный к патенту (51) М, Кл.

С 07 О 209/46 (22) Заявлено 080523 (21) 1711761/

/1919475/23-04 (23) Приоритет 041171 (32) 05.11.70

Гасударственный комитет

Совета етиниотрое СССР ао делам изобретений и открытий (3l) 31334-A/70 (33) Италия (43) Опубликовано150578.. Бюллетень № 18 (53) УДК 547.759.4.. 07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 2(10478

Иностранцы

Пьер Никола Джиральди, Джиулиано Наннини, Раффаэле

Томмасини, Ада Ваттиноки, Джиованни Виасоли (Италия) и Вилли Лоджеманн (ФРГ}

Иностранная фирма Карло-Эрба С. П.A. (Италия) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОИНДОЛИНОВЫХ ПРОИЭВОДНЬ»Х

ИЛИ ИХ ОСНОВНЫХ ИЛИ КИСЛЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к области получения производных изоиндолинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе описана реакция взаимодействия фталида с аминами для получения фталимидинов.

Использование этой реакции привело к получению новых изоиндолиновых производных общей формулы св.— Соок,, е

О к сн-х е

R где Х вЂ” карбалкоксильная или циановая группа, и R. имеет указанные значения.

Образовавшееся при этом соединение общей формулы.?П

3 сн-х где Й и Х имеют указанные значения, омыляют такими основаниями, как например КЕСО, КОН или такими кислотами, как концентрированная серная кислота при температуре 75-180 С, с образовае

З0 нием соединений общей Формулы 1, В слугде 1 — водород или низшии алкил, включающий 1-4 атомов углерода, R1- водород, низший алкил, включающий 1-4 атомов углерода или группу общей формулы †(CH ) Ки где p l или 2, и каждый йз,радикалов

Ящ aR.".независимо друг от друга — водород или низший алкил, включающий

1-4 атомов углерода.

Изобретение охватывает также соли соединений общей формулы I где Я водород, и органических или неорганических оснований, а также соли соединений обшей формулы I,где К1 — группы

2 (СН )- И "> и органических или неор2. tl К, ганических яислот.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1 заключается

5 в том, что фталид общей формулы

:Q

10 где ., z .Q или я подвергают взаимодействию с соединением общей формулый

607552 чае необходимости подвергают реакции этерификации при температуре 60-120 C соединения общей формулы 1 где 3 †-. . водород.

Из реакций, протекающих в описанной выше последовательности, следует, что если требуется получение соединений общей формулы 1, где, — алкил, то реакцию можно прервать, если получаются соединения общей формулы 1Ч, р где Х вЂ” карбоалксксильная группа.

Как было описано выше, этерификация соединений Общей формулы 1, где К1группа, не янляющаяся водородом, осуществляется обычными способами. Так, например, сложные эфиры соединения общей формулы1, где R1 — водород, с 2-(диметиламино) этанолом получают обработкой указанных соединений SOCI. 2 при

60-90 С в присутствии или отсутствии растворителей, и затем полученный хлорангидрид подвергают взаимодействию с 2-(диметиламино)этанолом при комнатной температуре в таких неполярных растворителях, как например диоксан, бензол и т.д.

Соединения общей формулы .I, гдеК1водород, можно также превращать в их соли взаимодействием с такими неорганическими основаниями, как например 30

Na0H,Co(0H),или органическими такими основаниями, как например 2-(диметипамин)-этанол, обычным способом. Соли соединений общей формулы 1, где и водород, образующиеся при взаимодей- 35 ствии с 2-(диметиламино)этанолом полу чают при комнатной температуре, при протекании реакции этих соединений н водном растворе, содержащем стехи-. ометрическое количество 2-(дкметклами- 40 но)-этанола, и прк последующей лиофилизации. Соединения общей формулы где R(- группы (CH2)„N 12, также можно перевести в их соли вз тзкмодействием с органическ.ими или неорганическими кислотами, 45

Пример 1. Фталкд (2,7 г;

0,02 моля) к эткл-и-амино- (A -метил) фенилацетат (11,6 г; 0,06 моля) нагревают до 280 C в течение 4 ч в запаяЪной трубке, затем охлаждают, обрабатывают 100 мл воды, подкисляют 80Ъ-ной (40 мл) соляной кислотой и экстрагируют 200 мл этилацетата. Орга.нический слой промывают и выпаривают досуха в вакууме. Маслянистый осадок выкристаллизовывают из лигрокна, в результате чего получают 4,32 г (70Ъ) 1-oYcо-2и-(<-метил(карбэтоксиметкл)фенил изоиндолина с т.пл. 99-101 С. 60

При химическом взаимодействии фталида с аминовыми эфирами были получены следующие соединения:

1-Оксо-2 — (и-(карбэтоксиметкл)фенкл) изоиидолин с т.пя. 122-124 С.

1-Оксо-2-JI<- ((-зтил)-карбзтоксиметил1-фенкл) кзокндолкн, с т.пл. 107—

109 С.

1-Оксо-2 — п((.-пропил)карбэтоксиметил) фенкл кзоиндолин, с т. пл. 105106 С.

1-Оксо-2- (и ((,й-бутил)карбэтоксиметил) Фенин) иноинлолин, о т.лл. 106—

107 С.

Пример 2. Тиофталид (1,5 r, 0,01 моля) и этил-п-амино-(-метил) фенилацетат (5,8 ге 0,03 моля) нагревают до 190-200 С в течение 3 ч в запаянной трубке, затем охлаждают, обрабатывают водой (50 мл), подкисляют соляной кислотой 8Ъ-ной (20 мл), и экстрагируют этилацетатом (50 мл).

Органический слой промывают водой (40 мл), высушивают и выпаривают досуха в вакууме. Осадок выкрксталлизовынают из лигроина, в результате чего получают 1-оксо-2 †(п- ((d-метилкарбэтокскметил) фенил -изоиндолин (2,32 г, 75 oo) с т .пл. 99-101 С.

Таким же образом, н результате химического взаимодействия тиофталида с соответствующими аминоэфирами были получены следующие соединения:

1-Оксо-2-(п-(карбэтоксиметил)фенил) изоиндолин, с т.пл. 122-124 С.

1-Оксо-2-(и- ((, -этил)карбэтоксиметил1 фенкл) изоиндолин, с т. пл. 107 — 109 C

1-Оксо-2- (- ((,(.-пропил) каобэтоксиметил) фенкл1 кзоиндолин н с т, .л.

106" С.

1-Оксо-2-(и- (((-бутил)карбэтоксиметил) фенил) кзоиндолин, с т.пл. 10:--.

"07 C.

П р к м е р 3. Смесь 12,36 г (0„04 моля) 1-оксо-2-. и.- .. итеткл, н е J 1 к арб э ток с ямеTHsl) фон ил 1 из с I íäÎëèíþ12,36 г К СОЪ 280 мл 15Ъ-ного этанола и 182 мл воды нагревают(с обратным холодильником в течение 8 ч до полного растворения. Этиловый спирт выпаривают под вакуумом,. водный раствор подк. ;-ляют 55 мл BЪ-ной соляной кк.лоты ь; получаемый таким образом осадок фильтруют, проьывают 55 мл воды, После кристаллизации из 95Ъ-ного этанола получают 9,1 г 1-оксо-2-) п- ((, †мет) карбоксиметил1 фенкл)изоиндолина с выходом 81Ъ и т.пл, 213 — 214 С.

Используя BYачестве исходных продуктов производные, полученные по примерам 4, 5 и б, были получены следующие соединения.

1-Оксо-2- (п-(карбоксиметил1фенил) изоиндолин, с т.пл. 208- 209 С.

1-Оксо-2-)и- ((k-этил) карбокскме— тил) фенил изоиндолин, т,пл. 180-182 С.

1-Оксо-2-п ((<-пропил)карбокскметил) фаниль) )кзокндолин т. пл. 160-162 С.

1-Оксо-2 — (п- 1(-буткл) карбоксиметкл„фенкл кзокндолин, т.пл. 145-147 C.

П р к м е р 4. Смесь 2,7 r фталкиа (0.02 моля) и 8,8 г (0,06 моля) 607552 и-амино (<-метил)фенилацетонитрила нагревают до 280 C в течение 4 ч в запаянной трубке; охлаждают, обрабатывают 100 мл воды, подкисляют 40 мл

8Ъ-ной соляной кислоты и экстрагируют 8

200 мл этилацетата. Органический слой

;промывают 80 мл воды, высушивают и выпаривают досу::а под вакуумом. Осадок перекристаллизовывают из 99,9Ъ-ного зтанола, в результате чего получают l0

3,57 r 1-оксо-2-(и- ((-метил) карбонитрилметил)фенил изоиндолина с выходом 68Ú и т.пл. 192 — 194 C.

При химическом взаимодействии фталида с соответствующими аминонитрилами были голучены следующие соединения:

1-Оксо-2- (и-(карбонитрилметилфенил)изоиндолин.

1-Оксо-2-(п- ((М-этил)карбонитрилметил фенил)изоиндолин. 20

1-Оксо-2- п- ((4-пропил)карбонитрилметил) фенил изоиндолин. г

1-Оксо-2- п- ((A;бутил) карбонитрилметил) фе нил эоиндолин .

Пример б. Смесь 3 г (0,02 мо ля) тиофталида и 8,8 г (4),06 моля) п-амино (-метил) фенилацетонитрила нагревают до температуры 210220 С в течение 4 ч в запаянной трубке, охлаждают, снова растворяют в воде (100 мл), подкисляют 40 мл

i: Ъ ной солянОй кислОты и эк:- Tðàã.Крук г

1.50 мл этилацетата. Органич-.Iñê::é слой промывают 80 мл воды, высу.:. .-а: и выпаривают досуха под вакуумом. Осадок перекристаллизовывают из 99,"."л- нar c 35 этанола, B р еeз у JлIIьтT ат е eчего получают.

3, 67 г 1-оксо-2 — (и-. ((= -ме.:,, карбонитрилметил фенил изоиндоли-Ia с выходом 70Ъ, с т.пл. 192-194oI.

Таким же образом, в результате хи- 40 мического взаимодействия тиофталида с соответствующими аминонитрилами, получали следующие соединения.

1-Оксо-2- (п-(карбонитрилметил)фенил)изоиндолин.

1-ORco-2-(rl- ((,(-этил) карбонитрилметил) фенил изоиндолин .

1-Оксо-2- п- ((-пропил)карбонитрилметил) фен лл изоиндолин. .1

1-Оксо-2- п- ((с-бутил-(каРбонитРилметил) фенил -изоиндолин .

Пример б. Суспензию 2,62 г (0,01 моля) 1-оксо-2- п- ((K-метил) карбонилметил1 фенил - изоиндолина в, ).

2,42 мл концентрированной серной кислоты и 7,4 мл воды нагревают с обратйым холодильником в течение 16 ч, затем добавляют 100 мл холодной воды.

Отделенный твердый продук: фильтруют, обрабатывают 30 мл BЪ-ного %OH. Нерастворимый осадок фильтруют, фильтрат 60 поДкислЯют 30 мл 8Ъ-ной солЯной кислоты, твердый продукт фильтруют и перекристаллизовывают из 95Ъ-ного этанола, в результате чего получают

2.39 r 1-оксо-2- п- ((А-метил)карбокси- 65 метил)фенил изоиндолина с выходом

8 Ъ и т пл 213 †214.

Таким же образом, используя в качестве исходных продуктов производные, полученные IIo примерам 14, 15 и 20, были получены следующие соединения:

1-Оксо-2- (и-(карбоксиметил)фенил) изоиндолин, с т.пл. 208 †209;

1-Оксо-2- п- ((cC этил)карбоксимегил1 фенил изоиндолин, с т.пл. 180—

182 С;

1-Оксо-2- п 1(-пропил)карбоксиметил) фенил(изоиндолин, с т . пл. 16062 о

1-Оксо-2- п- ((А-бутил)карбоксиметил1 фенил изоиндолин, с т.пл. 145147 С.

Пример 7. Раствор 15,4 г (0,055 моля) 1-оксо-2- п- ((a-метил) карбоксиметил) фенил изоиндолина и

6 мл концентрированной серной. кислоты в 180 мл безводного метилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение б ч, затем охлаждают и фильтруют, осадок промывают, в результате чего после кристаллизации из метилового спирта получают 15,5 г 1-оксо-2- п(— (— метил) карбометоксиметилфенил изоиндолина с выходом 96Ъ и т.пл. 124126 С.

Таким же образом, в результате химической реакции спирта с соответствующими изоиндолинами были получены следующие соединения.

1-ОКСО-2- III (карбометоксиметил) фенил) иэоиндолин.

1-Оксо-2- п- ((;этил)карбометоксиметил1 фенил -изоиндолин .

1-Оксо-2- {и- ((-пропил)-карбометоксиметил) фениг(j из оиндолин .

1-Оксо-2- п- ((А-бутил)карбометоксиметил) фенил изоиндолин.

Пример 8.Ра-r (О, 0714 моля) 1-оксо-2 — (и- ((K-метил) карбоксиметил фенил изоиндолина в

120 мл ЗОЛ нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, и затем отгоняют избыток ЬоС > после чего к раствору добавляют 150 мл безвоцного бензола. После выпаривания досуха и обработки петролейным эфиром твердый продукт отфильтровывают и после кристаллизации из смеси бензола с петролейным эфиром получают хлорангидрид-1-оксо-2- п- ((<-метил)карбоксиметил фенил) изоиндолин (18, 15 r," выход 85Ъ) т.пл. 132 — 134 С.

12 r этого хлорангидрида растворяют в 200 мл безводного диоксана, и этот раствор добавляют по каплям при эффективном перемешивании к 12 мл раствора

2-(диметиламино)этанола в 200 мл безводного диоксане, в результате чего происходит слабая экэотермическая реакция. Смесь перемешивают в течение

3 ч.при комнатной температуре, затем

607552

Формула изобретения

Сн.— соей,, 1

1 — к, Составитель C. Пашкевич

Редактор Л. Емельянова Техред Н ндрейчук Корректор С. Шекмар

Заказ 2635/46 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035> Москва, Ж-35 Раушская наб., д. 4(5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 оставляют стоять на ночь. Полученный осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают маслянистый осадок. Этот осадок растворяют в 150 мл хлорофор" ма, раствор промывают 100 мЛ 2%-ного

Кс.НСО, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха под вакуумом. Затем осадок экстрагируют горячим гексаном, охлаждают и получают 10

11,3 г 2-(диметиламино) этанолового эфира 1-оксо-2-(и- I(a-метил) карбоксиметиюЦфенил)изоиндолина, выход 80Ъ, с т.пл. 61-63ОС

Таким же образом, в результате реакции (диметиламино)-этанола с хлорангидридами соответствующих изоиндолинов были получены, следующие соединения:

2-(Диметиламино) этаноловый эфир

1-оксо-2- fn-(карбоксиметил)фенил)изоиндолина.

2-(диметиламино) этаноловый эфир

1-оксо-2- «п- j(<-этил)карбоксиметил) фенил изоиндолина.

2-(Диметиламино) этаноловый эфир

1-оксо-2- «п- f(A-пропил)карбоксиметил) 25 фенил)изоиндолина.

2- Диметиламино) этаноловый эфир

1-оксо-2-fn- f(d-этил)-карбоксиметил фенил)изойндолина.

Пример 9. 1 мл 2- (диметилами- 30 но) этанола добавляют к 2,8 r, (0,001 моля) 1-оксо-2-«п- ((W-метил) карбоксиметил)фенил)изоиндолина, суспензированного в 100 мл воды. Затем раствор лиофилизируют, в результате чего получают 3,7 r 2-(диметиламино) этаноловой соли 1-оксо-2- (и- ((A-метил) карбоксиметил фенилизоиндолина.

Таким же образом и в результате химической реакции 2-диметиламино) 40 этанола с соответствующими изоиндолинами были получены следующие соединения".

2- (Диметиламино) этаноловая соль

1-оксо-2-(п- (карбоксиметил)фенил) изоиндолина.

2-(Диметиламино) этаноловая соль

1- оксо-2- «п- ((-этил)-карбоксиметил1 фенил) изоиндолина.

2-(Диметиламино) этаноловая соль

1-оксо-2- п- ((-пропил)карбоксиметил| фенил(изоиндолина.

2- (Диметиламино)этаноловая соль

1-оксо-2-(и- f(<-бутил)карбоксиметил) фенил изоиндолина.

Способ получения изоиндолиновых производных общей формулы I где 3 — водород или низший алкил, включающий 1-4 атомов углерода, и R1— водород, низший алкил, включающих

1-4 атомов углерода, или группу общей формулы — (СН )„-у, где п=1 или 2, и каждый из радикалов К и R независимо друг от друга — водород или низший алкил, включающий 1-4 атомов углерода, или их основных солей, если К,— водород; или их кислых солей, если R — группа (СН2) -g + p о т л и ч а юшийся тем, что фталид общей формулы где 2 -0 или Ь подвергают взаимодействию с амином общей формулы И

H N СН-Х вЂ” (К где Х вЂ” карбалкоксильная или циано-. группа и Я. имеет укаэанные значения, полученное при этом соединение общей формулы III сн-х

0 В где R и Х имеют укаэанные значения, или выделяют в свободном виде или в виде основной или кислой соли, или подвергают омылению соответствующим основанием или соответствующей кислотой, или подвергают этерификации, если К представляет собой водород.