Бормгидраты замещенных -(бензимидазолил-2-тиоацетил) - - валеролактонов, проявляющие анальгетическую активность, гипотензивный эффект, мышечнорасслабляющее действие, и способ их получения

 

Оп ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕН И Я (.11 608302

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 23.03.76 (21) 2336685/23-04 с присоединением заявки Ng (23) Приоритет (43) Опубликовано 30.05.78. Бюллетень .,4 20 (45) Дата опубликования описания 09.06.78 (51) М, Кл. С 079405/12

А 61К 31/365

Государствеииый иомите1

Совета Министров СССР (53) УДК 547.314,07 (088.8) по делам изобретеиий и открытий (72) Авторы изобретения. М. Г. Залиняи, В. С. Арутюнян, М. Т. Дангян, Е. Л. Пидэмский, Т. И. Ковина и Б. C. Березовский

Ереванский государственный университет, Пермский ордена

Трудового Красного Знамени государственный университет им. А. М. Горького и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (71) Заявители (54) БРОМГИДРАТЫ ЗАМЕЩЕННЫХ у-(БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ-2ТИОАЦЕТИЛ)-у-ВАЛ ЕРОЛАКТО НОВ, П РОЯ ВЛЯЮЩИ Е

АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, ГИПОТЕНЗИВНЫЙ

ЭФФЕКТ, МЫШЕЧ НОРАССЛАБЛЯЮЩЕЕ ДЕЙСТВ И Е, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

NH н,с .-с s-сн -с =о

Н

КВг р о

Изобретение относится к новым химическим соединениям класса пентанолидов и бензимидазолов, а именно к бромгидратам замещенных у- (бензимидазолил-2-тиоацетил)у-валеролактонов общей формулы где R — Н, СООС2Нв, R — C4Hg, изо-C4Hg, изо-С5Ны, проявляющих анальгетическую активность, гипотензивный эффект, мышечнорасслабляющее действие.

Известны аналоги предложенных соединений, например 4,5-дифенил-2-меркаптофенацетилбензимидазол, который получают путем взаимодействия бромацетофенона с 2-меркапто-4,5-дифенилбензимидазолом при кипячении в абсолютном спирте в течение 4 — 5 ч.

Однако биологическая активность этого соединения не известна. Кроме того, такой способ использовать для получения предлагаемых соединений нельзя, так как исходные бромацетиллактопы наряду с общим фрагментом бромацетильной группой — содержат и реакционноспособное лактонное кольцо, поэтому при отклонении от приведенного режима, например при повышении температуры до

40 С, реакция протекает не только по основному направлению, но и с участием лактонного кольца, в результате чего получается труд1р но разделяемая смесь продуктов, Бромгидраты замещенных у- (бензимидазолил-2-тиоацетил)-у-валеролактонов получают путем взаимодействия а-замещенных убромацетил-у-валеролактонов с 2-меркапто15 бензимидазолом в среде абсолютного эфира или в смеси его с ацетоном, или бензола при комнатной температуре в течение 0,5 — 2 ч, Предлагаемый способ прост в исполнении и позволяет получать новые соединения с высо2р ким Выходом.

Целевые соединения, область их применения и способ получения — новые, не описанные в литературе.

Пример 1. Бромгидрат у-(бензимидазо25 лил-2-тпоацетил) -у-валеролактона.

В сухую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником, помещают 3 г (0,02 моль) чистого 2-меркаптобензимидазола, 30 мл абсолютного эфира и при перемешивании приливают

4,42 г (0,02 моль) у-бромацетилвалеролактона, растворенного в 10 мл абсолютного эфира. Сразу наблюдается растворение кристаллов 2-меркаптобензимидазола. Вскоре выпадает осадок продукта. Затем перемешивают

1 ч при комнатной температуре, осадок отфильтровывают, фильтрат промывают сухим ацетоном и сушат на воздухе. Получают

6,40 r (86/p) целевого продукта, т. пл. 168—

169 С.

Найдено, /о. N 7,51; Вг 21,37; $8,50.

С14Н1з Оз N> S В r.

Вычислено, / . N 7,55; Br 21,56; S 8,63.

Пример 2. Бромгидрат а-изоамил-у(бензимидазолил-2-тиоацетил) -/ - валеролактона получают аналогично примеру 1 из 1,5 г (0,01 моль) 2-меркаптобеизимидазола, 2,91 г (0,01 моль) с.-изоамил-у-бромацетилвалеролактона и 20 — 30 мл абсолютного эфира. Выход 4,2 г (95,2%), т. пл. 150 — 151 С, Белые кристаллы, плохо растворимые в воде, растворимые в ацетоне и спирте.

Найдено, /p. Х 6,23; Br 18,00; S 7,13.

C„H»O3N2,SBr.

Вычислено, % N 6,35; Вг 18,14; S 7,26.

Строение доказано спектральным методом.

В ИК-спектрах обоих соединений обнаружены полосы поглощения в областях, см — .

vC=O (кетон) 1 00; vC=O (лактон) 1770;

vC — Π— С 1250. Бензимидазольное кольцо характеризуется следующими частотами, см — . чС=С (аром.), 1620; vC=C (скел.) 1520, 1540, 1560; чС вЂ” Н (ар.) 3040; vNI- (связ.)

3100 †34.

Пример 3. Бромгидрат а-изобутил-у(бензимидазолил-2-тиоацетил) -у - валеролактона получают аналогично примеру 1 из 8,3 г (0,03 моль) меркаптобензимидазола, 40 мл абсолютного эфира или бензола. Выход 9,7 r (82%), т. пл. 157 158 С. Белые кристаллы, плохо растворимые в воде, растворяются в ацетоне, в спирте.

Найдено, %. С 50,40; Н 5,27; N 6,40; S 7,30;

Br 18.

С зН зОз1 1гЬ Вг.

Вычислено, %. С 50,58; Н 5,38; N 6,55;

S 7,48; Br 18,03.

ИК-спектры аналогичны примеру 2.

Пример 4. Бромгидрат а-бутил-у- (бенз-. имидазолил-2-тиоацетил) -7-валеролактона получают аналогично примеру 1 из 1,5 r (0,01 моль) 2-меркаптобензимидазола, 2,77 r (0,01 моль) а-бутил-у-бромацетил-у-валеролактона и 20 — 30 мл смеси абсолютного эфира и ацетона, перемешивая 1 ч при комнатной температуре, и осаждают основной продукт, выход 3,4 г (80%), т. пл. 147 — 148 С, в виде белых кристаллов, плохо растворимых в воде, растворимых в ацетоне и спирте.

608802

Найдено, %. С 51,00; Н 5,57; N 6,67;

Br 17,90.

C>aH»BrOaN@S.

Вычислено, %. С 50,59; Н 5,40; N 6,56;

5 Br 18,03.

ИК-спектры аналогичны примеру 2.

Пример 5. Бромгидрат а-бутил-7-карбэтокси-у-(бензимидазолил - 2-тиоацетил)-у-валеролактона получают аналогично примеру 1

10 из 10,47 г (0,03 моль) а-бутил-у-карбэтокси- убромацетил-у-валеролактона, 4,5 r (0,03 моль)

2-меркаптобензимидазола в 40 мл смеси абсолютного эфира и ацетона, перемешивая

2 ч при комнатной температуре. Выход 12,85 r

16 (83,3 p), т. пл. 154 — 155 С.

Найдено, %. С 50,18; Н 5,60; N 5,76.

Вычислено, %. С 50,50; Н 5,41; N 5,61.

В ИК-спектрах обнаружены полосы поглощения в областях, см — . vC=O (сл. эфир)

2р 1735; vC = O (кетон) 1705; ч С = О (лактон)

1770; vC †0 â 1250. Бензимидазольное кольцо характеризуется следующими частотами, см — : vC — С (аром.) 1620; vC=C (скел.) 1520, 1542, 1560; vC H (ар.) 3040; vNH (связ.)

26 3100 — 3400.

Бромгидраты замешенных у- (бензимидазолил-2-тиоацетил) -7-валеролактонов, проявляющие апальгетическую активность, гипотензивный эффект, мышечнорасслабляющее

3О действие представляют интерес как вещества, расширяющие арсенал средств воздействия на живой организм.

Характеристика биологической активности предложенных соединений представлена в

35 таблице.

Методика „горячей пластинки", время оборонительного рефлекса (с) на пике действия препарата

Соединение

По примеру Р

По примеру 2

45 Крахмальная слизь (2y,)"":

Ам идопир и и""":

18,1 1,3

20,1 1,5

12,1 0,8

60,4 2,8

Исследования показывают, что описываемые соединения обладают анальгетической активностью, сопоставимой с эффектами применяемых в практике лекарственных веществ, Формула изобретения

1. Бромгидраты замещенных у-(бензимидазолил-2-тиоацетил)-у-валеролактонов общей

60 формулы

Шифр препарата 68-МОС, № 380775 доза 100 мг/кг.

":" Шифр препарата 6I-МОС, №380475, доза 10 Mr/êã.

50 ""* Известные.

608802

Составитель P. Марголина

Редактор В. Мирзаджанова

Техред Л. Гладкова Корректор Н. Федорова

Заказ 1524/5 Изд. № 428 Тираж 568

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2 где R — Н, СООС2Нз, R — C4Hg, изо-C4Hg, изо-СзНы, проявляющие анальгетическую активность, гипотензивный эффект, мышечнорасслабляющее действие.

2. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что и-замещенные у-бромацетил-у-валеролактоны подвергают взаимодействию с 2-меркаптобензимидазолом в среде абсолютного эфира или в смеси его с

5ацетоном,,или бензола при комнатной температуре в течение 0,5 — 2 ч.