Способ получения проивзодных бензилпиримидина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ . К ПАТЕНТУ

Сеюз Совет@ими

Сфциалжтичаснии

Ресиублин (»)609465 (5)) М. Кл. (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20,0675 (21) 2058406/2145937/

/23-04 (23) Приоритет 110974, (32) 12. 09. 73

С 07 D 239/48 уА 61 K 31/505

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (31) 13057/73 (33) Шв ей цари я (43) Опубликовано 300578. Бюллетень № 20 (45) Дата опубликования описаиия 1506.78 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Иван Компис (ЧССР) Жеральд Рей-Баллет и Гуйдо Цанетти (Швейцария)

Иностранная фирма Ф. Гоффманн-Ля Рош и, Ко.,AI ™ (Швейцария) P3). 3àÿâèòåëü (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗИЛПИРИИИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 или их солей, основанный на известной реакции и заключающийся в том, что соединение общей формулы

l н н х ь 4н, )-ìí (и)

Н

N. где Х- хлор или бром

Я и Z имеют укаэанные эна2 чения; восстанавливают водородом в момент выделения с последующим выделением целевого продукта в -виде основания или его соли, B качестве восстановителя лучше испольэовать системы цинк - ледяная ук- сусная кислота, амальгамированный цинк — натровый щелок, йлкил с 1-3 атомами углерода — метил, этил, пропил, иэопропил Среди этих соединений предпочтительными являются те, где Я и  — метокси- и этоксиа группа °

Замещение брома.или хлора, помимо укаэанного способа с использованием вопорода в момент выделения с помощью систем цинк-ледяная уксусная или

Изобретение относится к способу получения новых производных бензилпиримидина, которые могут найти при+ менение в медицине.

Известна реакция восстановления 8 галогензамещенных соединений водородом в момент выделения (11 ° .С целью синтеза производных пиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, предлагается 10 способ получения производных бенэилпй-. римидина общей формулы ф

СН . )-МНе (т) 3 ИеМ

1 где R и Й вЂ” алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода; 25

Z- амино", пиррологруппа, группа формул NHR, Н(, в)а, NH.R+

NR Ñ0Oß, где Мв- алкил с 1-3 атомам и ,углерода,. Я вЂ” алканоилгруппа с 1-4 атомами углерода, . 30

Ъ (53) УДК547,853.;3.07 (088.8) 609465 амальгамированиой цинк-иатровый щелок, может быть проведено путем об.

;работки йддистым водородом или каталитическим гидрированием» например»

:в присутствии палладия s спирте.

Для получения кислотно-адцитивных солей, в частности солей, применяемых в фармацевтических препаратах, исполь" зуют йеоргайические кислоты, например соляную, серную, фосфорную, или орга-.

Нические кислоты, например, муравьиную» уксусную, янтарную, молочную, лимонную,® малеиновую, фумаровую, винную, метансульфоновую» и -толуолсульфоновую °

Пример 1. Б раствор 1,5 r

2,4-диамино-5-(4-акино-3,5-диметоксибензил) -б-хлорпиримидина в 15,5 мл ле« 15 жяной уксусной кислоты:-.добавляют раст

Вор 0 1 r хлористой ртути (2+) в 2 мл воды и 1,5 r порошкового цинка, . затем в течение ночи кипятят с обрат ным холодильником при перемешивании.

На следующий день фильтруют в горячем виде, на Фильтре цинк промывают 5,мл уксусной кислоты, объединенные фильтраты при перемешивании по каплям добавляют при температуре ниже ?О С

Ю к 40 мл концентрированного аммйака.

Затем еще 1 ч размешивают при 20 С, твердый продукт отфильтровываот на нутче, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают нз метанола, получая 0,95 г (71%) 2,4-диамино-5"(4-амина-3 5-диметоксибензил)- пириI

O мидина,. т.пл. 214 С.

Получение 2, 4-диамнно-5- (4-амино«3»5-диметоксибензил)-б-хлорпиримидиRcL

A. K 138 г 4-амина-3,5-днметокси- о(. — ((метилсульфонил)-метил)-бензкловаго спирта в 250 мл днметилсульфаксиде добавляют 9,75 r амида натрии, перемешивают 1,25 ч при комнатной : 40 температуре, затем вЫливают в 2 л воды. Образовавшийся осадок экстрагируют этилацетатом (2 л), этнлацетат" ные Фазы промывают водой (2 1 л) до отсутствия ионов хлора, высушивают 45 над суль4атом магния, Фильтруют и в вакууме упаривают досуха. Кристалли.ческий остаток растворяют в горячем виде в 250 мл метилавого спирта, в раствор добавляют 150 мл воды и 18 ч 60 выдерживают при 4 С. Выкристаллиэовавшийся1 t 4-амина-3,5-диметоксибенэальдегид отсасывают, промывают до

„ Ьтсутствия ионов хлора смесью иэ 40 мл метнлового спирта н 20 мл воды и вы- у, сушивают в вакууме; выход 73 г (80»7%) » т.пл. 90-93 С.

Б. Смесь 18,1 г полученного в п.A соединения, 11,3 г этилового эфира цнануксусной кислоты и 3 капель пиперидина нагревают 1 ч в открытом сосуде

60 о до 120 С. -Остаток перекристаллизовывают из этилацетата-петролейного эфира, получая 23 г (83,5Ъ) этилового эфира 4-амина-..д -циан-3,5-диметоксикоричной кислоты, т.пл. 134-136.C.

8..13»Н r полученного в п. 3 эфира гядрируют в 500 мл этанола в присутствии 3 Г палладия на угле GQH комнат ной температуре и 1 ати. По пдглощении теоретического. количества водорода реакцию прекращают. Катализатор отдеJlHRT» Фильтрат упаривают в Вакууме остаток хроматографически очищают. Выделяют 10,8 г (78%) этилового эфира 4аванс- N -циай-Э 5-диметоксигидроко» ричной кислоты, т.пл. 77.-78 С (иэ ьтилацетата-петролейного эфира) .

I . 8 раствор 1,15 r натрия в 50 мл этанола добавляют 13,9 r полученного в п.В эфира и раствор, полученный из

1,15 г натрия в 50 мл этанола и 5 г гуанидин-гидрохлорида, 1 ч размешивают с обратным холодильником, упаривают досуха, остаток растворяют в неболь-. шом количестве воды, фильтруют, ук" суеной кислотой доводят до слабокис-. лой реакции, бикарбонатом натрия — до щелочной реакции, отфильтровывают на нутче и выделяют 10,2 г (708) 2,6-диамино-5-(4-амина-3,5-диметоксибен-, зил)-4 пиримидинола, т.пл. 267-269 С (иэ этанола-воды) .

Д. К 2,9 г .полученного в п.Г соединения в 15 мл Фосфороксихлорида при перемешивании па каплям добавляют 2,5 г диметнланилина» смесь в.течение 1 ч доводя г до температуры ки аления и 4 ч кипятят с обратным холодильником. 8,9 мл . Фосфороксихлори да отгоняют при пониженном давлении, остаток при перемешивании выливают на 80 г льда, 6 дней выдерживают при комнаткой температуре, затем порциями добавляют 35 мл аммиака (концентрированного), 2 ч выдерживают, твердый продукт отфильтровывают на нутче, высушивают и перекристаллиэовывают из диметилформамнда-эФира, получая 1,9 (62В) 2,4-диамино-5-(4-амико-3,5-диметоксибенэил)-б-хлорпиримидина, т.пл. 222-224 С.

Пример 2. Аналогично приМЕРУ 1 из 3,4 r 2,4-диамино-5-(4-диметиламино-.3,5-диметоксибенэил) -б-хлорпиримидина получают 2,24 г (74%) 2,4 -днамино-5-(4-диметиламино-3 5-диметокI

Ф сибензил) -пиримидина, т.пл, 218-219 С (иэ метанола).

Пример 3. Аналогично примеру 1 из 3,24 r 2,4-диамино-5-(4-метиламина-3,5-днметоксибензил)-б-хлорпиримиднна получают Q,l r (72,5%) 2,4-диамино- 5-(4-,метиламино-3 5-диметокP 9 сибензил)-пиримидина, T.ïë. 204 С ,(нз этанола).

Пример 4. Аналогично примеру 1 из 3,96 г 2,4-днамино-5- (4-этоксикарбонилметиламино-3,5-диметоксибензил) -6- хлорпиримидина получают

2,75 r (76.".5) 2,4-диамино-5-(4-этоксикарбонилметиламино-3,5-диметоксибензил) -пнримндина, т.пл. 187-188 С ,(нз этанола). где Х вЂ” хлор или бром, 3+ Я, Z -имеют укаэанные значения, восстанавливают водородом в момент выделения с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде .его соли.

2. Способ по и ° 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве восстановителя используют систему цинкледяная уксусная кислота или амальгамированный цинк-натровый щелок.

Формула изобретения

1. Способ получения производных

20 бенэилпири чидина общей формулы1 (H )-ЯН, (1) Источники ийформации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 70, яг ИН

Я где Я и 9 — алкил с. 1-3 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-3 атомами 30 углеродау

Составитель A . Орлов

Техред E.äàâèäîâè÷ Корректор П,Макареви

Редактор В. Мирэаджанова

Заказ 2922/1 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретения и открытий

113035, Москва,.Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 6Д9465 6

Пример 5. Аналогично примеру 2-- амино-, пиррологруппа, группк

1 из 3,25 г. 2,4-диамино-5-(4-ацет- формул p . Н()э i 84+ амино-3,5-диметоксибензил)-6"хлорпи- МЗ СОО, где к — алкил с 1-3 атома,в, . в римидина получают 2,57 r (81%) (2,4- . ми углерода, М вЂ” алканоилгруппа с

«диамино-5-(4-ацетамино-3,5-диметок« 1-4 атомами углерода, сибенэил)-пиримидина, т.пл. 278-279 С. или их солей, о т л и ч а ю щ и йПример б. Аналогично примеру, a " тем, что соединение общей форму-:

6 иэ 3,6 г 2,4-диамино-5-(3 5-диметокси-4-пирролобензил)-6-хлорпиримидина

Получают 2,67 r (82%) 2,4-дйамино-5- .у

-"(3,5-диметокси-4-пирролобензил)-пиримид п, т,, 220 С ° к сн, / ън (и)

Пример 7. Аналогично примеру . N

3. из 2,78 г 2,4 "диамино-5-(4-амино- Я

«3,5-диметилбенэил)-б-хлорпиримиднна получают 1,65 r (68%) 2,4-диамино-5-

-(4-амино-3,5-димеунлбензил )-пиримидина, т.пл.. 258-260 С.