Способ получения производных 3-иминометилрифамицина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических республик (11 513725 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 05.07.74 (21) 2041832/23-04 (51) М. Кл.е

С 07 D 498/02 (32) 25.07.73

2401.74 (33) Италия (43) Опубликовано 30.06,78. Бюллетень Хе 24 (53) УДК 547.89.66 (0888) {45) Дата опубликования описания 29.06.78

Иностранцы

Леонардо Марсили и Кармине Паскуалуччн (Италия) (72) Авторы изобретения

I ь

Иностранная фирма

"Аркифар Индустри Кнмике дель Трентнно С.п.А." (Калия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ. ПЮИЗВОДНЫХ 3-ИМИНОМЕТИЛРИФАМИЦИНА SV

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ценных антибиотическнх веществ, а именно производных 3-иминометилрнфамицгна SV общей формулы который при взаимодействии с амтптамн или гидразином дает целевой продукт (11.

Однако такой способ многостаднйный s выход целевого продукта низок (20-40% s расиете на исходное основание Манниха).

С „К36О5 СО

НО 0Н

С целью упрощения процесса получения производных 3-иминометнлрифамицина SY общей формулы (1) н увеличения их выхода предлагает10 ся способ, который состоит в том, что рифамиции S подвергают взаимодействию в органическом растворителе с соединением общей формулы где R — бензил, амино- илн 4.метилпипераэнногруппа 20

Известен способ получения соединений об щей формулы (I), заключающийся в том, по основание Манныха рифамнцнна $Ч окнсляют до соответствующего основания Шиффа, последнее гидролизом превращают в 3-формилрнфамицнн SV, 25 где R — низший алкин, низший алкенил, цнклоалкил с 5 — 6 атомами углерода, фенил, бать эил, а-или Р.фензтнл;

R — водород нли низший анкил, йри

20 — 100 С. Образующийся в результате раствор

1,3-оксазино (5,6-с) рифамицнна общей формулы

Государственна|й кемитет

Севвтв 1йиниетрав СССР пе делам иэебретений и открытий (23) Приоритет

27066А/73

19774А/74

CH30R (ll) щ,ок

613725

С«Н>6О

СО

-ОН О (ш) 1О

Пример 1. Смесь 6,5 r N,N-ди-(оксиметил)-трет-бупшамина, 13,9 г рифамицнна S u

40 мл ДМФА перемешивают при 33 С 1 ч. Полученный раствор выпивают в смесь 300 мп воды и 3 мп уксусной кислоты н экстрагируют 200 мп хлороформа. К органической фазе добавляют

5,5 г пирролиднна и 3 r 1-амино-4метилпиперазина, перемешивают 40 мин прн 30 С, промывают водой, подкисленной уксусной кислотой до рН 5, и снова водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и упарнвавт. Полу- 45 чают 15,4 r сырою продукта, который после перекристаллнзации из ацетона дает }3,2 г хроматографически чистого рифампицина.

Пример 2. К раствору 18 г рифамицина S в 65 мп ДМСО добавляют 10 мп ди-(изобутоксиметил)-метнламина и нагревают 5 мнн при 50 С. Полученный раствор разбавляют смесьв

375 мп воды, содержащей 6 мл уксусной кислоты, и зкстрагируют 250 мп хлороформа. Органический слой отделяют, обрабатывают 5,5 г пирроли-55 дина и 4 г 1-амико-4-114етилпнперазина, нагревают

1 ч прн 40 С, подкнсляют до рН 5 разбавленной уксусной кислотой и промывают водой. После высушивания органической фазы, упа}ивания и кристаллизации остатка получают чистый рифампи- ао цнн с практически количественным выходом. где R имеет указанные значения, обрабатывают смесью воды и не смешивающегося с водой

15 органического растворителя прн рН 4-6. Дапее органическую фазу отделяют н обрабатывают ее амином общей формулы

Я-мч (ji ) го где R имеет указанные значения, при 20 — 80 С и рН 8 — 11. В результате с высоким выходом (90% и более) получают целевой продукт общей формулы {1).

Взаимодействие рнфамипнна Б с амином оЬ 25 щей формулы (71) предпочтительно осуществляют в среде диполярного органического растворителя, например диметилсульфокснд (ДМСО), диметилформамюд (ДМФА), диметнлацетамид (ДМАА) и др., а в качестве не смешивающегося с водой ор ганического растворителя применяют предпочтительно хлорированные или ароматические углеводороды.

Пример 3. К раствору 18 г рифамицина S в 65 мл ДМСО добавляют 10 мп ди-(изобутоксиметнл)-метиламина, смесь нагревают 5 мин прн 50 С и выливают в 375 мл дистиллированной воды, подкисленной б мл 96 o-ной уксусной кислоты, и экстрагируют 250 мл хлороформа. Органическую фазу отделяют, обрабатывают 11 г триэтнламина и 4 г 1-амино-4метнлпнперазина и нагревают 24 ч при 40 С. Высушенную органическую фазу упарнвают, остаток обрабатывают ацетоном, оставляют на ночь при 0 С, отфильтровывают осадок и получают 19,2 г рифампицина.

Пример 4. Раствор 6,5 r N,N-ди-(оксиметил)-трет-бутиламина, 40 мп ДМФА и 13,9 рифамицина S перемешивают 60 мин при 33 С. Смесь выливают в 300 мл воды, подкисленной 2 мл уксусной кислоты, отделяют осадок, промывают водой и сушат при 40 в вакууме. Получают 14,5г

N. трет- бутил-1,3-оксазин (5,6-с1рифамицина.

Пример 5. Смесь 2,8 г пирролидина и 1,38 г 1-амино-4-метнппиперазина добавляют к раствору 7,9 r И- трет- бутил-1,3-оксаэнн (5,6-с1рифамицина в 30 мп тетрагидрофурана (ТГФ), 20 мин перемешивают прн комнатной температуре, затем растворяют в 100 мй. хлороформа, подкисляют до рН 5 разбавленной уксусной кислотой и промывают водой. После высушивания н упаривания хлороформа выделяют 8,2 г. сырого продукта; перекристаллиэацней иэ ацетона получают 7,2 г рифам. пицина.

Пример б. 4 г бенэиламина добавляют к раствору 7,9 г й-трет-бутнл-1,3оксаэнн (5,6-с) рифамицина, полученного в примере 4, в

30 мп ТГФ и перемешивают 15 мнн при 30 С.

Раствор разбавляют 100 мп хлороформа, подкисляют до рН 5 разбавленной уксусной кислотой, промывают водой. После высушивания и унарнвания растворителя получают 7,8 г 3-бензиламинометнлрнфамицина SV.

Пример 7. },5 г гидразингндрата добавляют к раствору 6 r тре -бутил-1,3-оксазнн (5,6 с1 рифамнцнна, полученного в примере 4, в 300 мп ТГФ. Смесь перемешивают 5 мин ири комнапюй теьн1ературе и обрабатывают аналотнч. но примеру 5, получая 5,3 г гидразона 3-формипрнфамицнна SV.

Пример 8. 13,7 r рифамицина S pao творявт в 40 мп ДМАА, добавляют 7 г N,N-ди- (изоцропокснметил)-аплнпамнна, нагревают 15 мнн прн 70 С, смесь выливают в 300 мл воды, содер. жащей 2 мп уксусной кислоты, отделяют осадок, промывают водой и высушивают при 40 С в вакууме. Получают 14,3 г N-аллил-},3-оксазин (5,6.

-с) рифамицина.

Пример 9; Смесь 2,9 r 1-меткппирроадина и 1,38 г 1-амино-4метнлпиперазнна добавляют к .раствору 7,8 r N-аллил-1,3-оксазин (5,б-с} рифамнцина, полученного в примере 8, в 400 мл хлористого метнлена, перемешивают 20 мин, рас. творяют в 100 мл хлороформа„подкисляют до

613725 луола и 750 мп петролейного эфира. Полученный осадок отделяют и сушат при 40 С в вакууме.

Получают 4,2 г N-метил-1,3-оксазин(5,б-с) рифа. минина.

5 Пример 16. К смеси 6,5 г N-метил-1,3 оксазапю(5,6-с) рифамицина, полученного в примерах 14 и 15, 45 мп толуола и 1,2 г 1-амико.

-4-метнлпинеразина при 75 С в течение 10 мин добавляют раствор 3,1 г пирролидина в 5 мп то1О луола, нагревают 10 мин, затем охлаждают, встряхивают со 100 мп хлороформа, промывают водой, подкисленной уксусной кислотой, и снова водой.

Высушенную органическую фазу упаривают досуха, а остаток кристаллизуют иэ ацетона. Получают 5,8 r продукта.

Пример 17. Раствор 7,5 г N-метил-1,3«оксазино (5,6. с) рифамицина, полученного в примерах 14 и 15, в 50 мп хлороформа обрабатывают

4 г трнэтиламина и 1,5 г 1-амино-4метилпипера2ц зина, перемешивают 24 ч, доводят рН до 4 раэ. бавленной уксусной кислотой и промывают водой.

Высушенную органическую фазу упаривают досуха, остаток обрабатывают 40 мл ацетона н оставляют

as ночь при О С. Отфильтровывают образовавший2з ся осадок и получают 7,2 г целевого продукта.

30 1. Способ получения производных 3-иминометилрнфамицина SV общей формулы бавляют к раствору 8,3 г N-бенэил-1,3-оксазин (5,6-с) рифамицина, полученного в примере 12, в

40 мп хлористого метилена, перемешивают 20 мин, t затем разбавляют 100 мл хлороформа, подкисляют до рН 5 разбавленной уксусной кислотой и промывают водой. Хлороформную фазу высушивают, концентрируют досуха и остаток кристаллиэу- 4О ют иэ ацетона. Получают 7,2 г рифампицина.

Пример 14. К 14 г рифамицина $ в 40 мп ацетона добавляют 5 г й;й-ди-(нзобутоко симетил)-метиламина, перемешивают 3 ч при 40 С, смесь выливают в 300 мл воды, подкисленной

3 мп уксусной кислоты, полученный осадок ото деляют, промывают водой и сушат при 40 С в вакууме, получая 13,8 г сырого продукта. Сырой продукт в 60 мп толуола перемешивают 10 мин при 60 С и фильтруют. Получают 12,5 г N-метил-1,3-оксазин (5,6 c) рифамицина

Пример 15. Смесь 14 r рифамицииа S, 50 мп пропилового спирта и 5,5 г N,N-ди55

60 мин при 60 С, раствор выливают в 500 мп воды, подкисленной 5 мл уксусной кислоты. Полученный осадок отделяют, промывают водой и высушивают при 40 С в вакууме. Получают 12,2 г сырого продукта, который растворяют в 100 мл хлороформа, затем добавляют смесь 250 мп тоCH =llR

О рН 5 разбавленной уксусной кислотой и промывают водой. После высушивания, упаривания хлороформа и кристаллизации остатка из ацетона получают 7,2 г рифампицина.

Пример 10. 13,9 г рифамицина и

6,5 г N,N ди-(метоксиь1ети )-циклогексиламина в 400 мп ДМСО нагревают 45 мин при 50 С, смесь выливают в 300 мп воды, подкисленной

2 мп уксусной кислоты, отделяют осадок, промывают водой и сушат при 40 С в вакууме. Получают 15,3 г N-циклогекснп-1,3.оксазин (5,6-с) риф амицина.

Пример 11. Раствор 3,2 r пирролндина в 5 мп толуола добавляют при 75 С к смеси

7,1 г И-циклогексил-1,3-оксазин (5,6-с) рифамицина, полученного в примере 10, 45 мл толуола и

1,2 r 1-амино-4- метилпиперазина,. нагревают 10 мин, затем охлаждают и экстрагируют 100 мп хлорофор ма, промывают водой, подкисленной уксусной кислотой, и водой. Высушенную органическую фазу упаривают досуха, а остаток кристаллизуют из ацетон»; получают 5,8 г чистого рифампицина.

fl р и м е р !2. 13,9 г рифамицина 8 ра творяют в 40 мп гексаметилтриамида фосфорной кислоты, добавляют 7,5 г N,N-ди- (этоксиметил)-бенэиламнна, нагревают 20 ьян прн 60 С, смесь выливают в 400 мл воды, подкисленной 2 мл уксусной кислоты, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при

40 С в вакууме. Получают 15,8 г N-бензил-1,3.

-оксаэин (5,6 с) рифамнцина.

Пример 13. Смесь 2,9 г 1-метилпнрролидина и 1,38 г 1-амино-4-метилпиперазина доФормула иэобретенчя

С 22на605 СО

И0 ОН где R — бензил, амнно- или 4-метилпиперазиногруппа, отличающи йся тем,что, с целью упрощения процесса и увеличения выхо. да целевого продукта, рифамицин $ подвергают взаимодействию в органическом растворителе при

20 — 100 С с соединением общей формулы, сн.oR Щ,OR где R — низший алкил, низший алкенил, циклоапкил, имеющий 5-6 атомов углерода, феннл, бензил, а-или р фенэтил;

R — водород или низший алкнл, раствор образующегося 1,З.оксазин (б,б-с) рифамицина об. щей формулы

613725

Сггизгег СО но еО

Оэсгавятель Г. Коннова

pogaaop В. Мирзаджаиова Техред К.Гаврои Корректор М цемчик

Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий

113О35, 1Москва, Ж-35, Раушскав наб„д. 4/5

Заказ 3629/2

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 ск, где Ят имеет указанные значения, обрабатывают «смесые воды и не .сьющивавщегося с водой органического растворителя api рй 4-6, органическую фазу отделяют m обрабатывают аьиивм общей формулы . Й- МН (гк) где R имеет укаэанные значения, при 20оО С и рН 8 — 11.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что взаимодействие рифамицина S с сое5 динением (JI) осуществляют в среде диполярно го органического растворителя (например, диметилсульфоксид, диметннформамил, диметилацетамид), а в качестве пе сметпивашцегося с водой органического растворителя применяют хлориро. ванные или ароматические углеводороды.

Приоритет по цриэнакаьа от 25.07 73 — при R -метил; диполярный органический растворитель-дкметилсульфоксид. от 24.01,74 — по остальным признакам.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Франщпт У 1457435, кл. С 07 d, 1968.