Способ получения производных 6-( -2ациламидо-2-фенил- ацетамидо) пеницилановой кислоты или их солей

 

622407 работки разбавленной минеральной кислоо той при 5-10 С в растворителе. Когда

Y -фенацил, фталимидометил или сукцинимидометил, защитную группу удаляют взаимодействием с солью щелочного ме— талла тиолового соединения или тиофеноо лом при температуре от +10 цо -10 С в растворителе. Когда (-2,2,2-трихлор— этил, защитную группу удаляют восстановлением соединения формулы IV цинковой пылью в 90%-ной муравьиной кислоте о

10 при температуре от +10 цо — 5 С.

Исходное соединение формулы П получают, например, конденсацией фенилуксусной кислоты формулы:

Я С Н CH(N Н )COOH, где К имеет указанное значение, с реакционноспособным производным, например Я вЂ” оксисукцинамидным эфиром ht защищенной азотной кислоты формулы: 20

Я СОСН СН(Я HЕ ) COOH, Я

2 где R и Е имеют указанные значения, пои температуре от +40 qo -30 С в о растворителе.

Пример1, А. Раствор 5 г (33 ммоль) Q -2-амино-3-карбамоил-пропионовой кислоты (Q -аспарагин) в 20 мл воды нейтрали30 зуют карбонатом калия, добавляют 20 мл

ТГФ, затем прибавляют при 5-10 С 8,5 г хлористого о-нитрофенилсульфенила, смесь перемешивают 2 ч при этой температуре, поддерживая рН" 8 карбонатом калия, и добавляют 20 мл воды. Нерастворенный

35 остаток отфильтровывают, фильтрат дважцы промывают этилацетатом, подкисляют лимонной кислотой и экстрагируют этил— ацетатом(3 х 300 мл). Экстракт промы—

40 вают водой, высушивают и выпаривают, удаляя растворитель. Получают 6,7 г I3—

2-(о-ни тр офенилсульфенил амин о) -3-карбамоил-пропионовой кислоты, т. пл. 163 С (разл.) .

25

Б. 2,85 г (10 мл) полученной в и.

А кислоты растворяют в 50 мл ТГФ, добавляют при 0-5 С 2,28 r ди.циклогексилкарбоциимида и 1,27 r М вЂ” оксисукцинимида и смесь перемешивают при этой температуре 16 ч. Нерастворимый остаток отфильтровывают, фильтрат выпарио вают при 20 С и пониженном давлении, удаляя растворитель, и кристаллический остаток промывают бензиловым эфиром.

Получают 3 г Ц -P) -2-(о-нитрофенилсульфениламино) -3-карбамоилпр опи онилок— си) -сукцинимида, т. пл. 135-136 С.

60

Б. 3,82 г полученного в и. Б сукцинимица растворяют в 60 мл ТГФ, добавляют 12,5 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, содержащего 2,3 г g -оксифенилглицина, смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч и добавляют

20 мл этилацетата и 20 мл воды и взбалTûâàþò, Затем водный слой отцеляют, лимонной кислотой доводят рН до 3 и эк страгируют смесью ТГФ-этилацетат (20:

10). Экстракт промывают водой, высушивают, выпаривают, удаляя растворитель, I и остаток промывают эфиром. Получают

3,47 г,П -2-(D -2 — (о-нитрофенилсульфениламино) — 3-карбамоилпропионамидо -2-И -оксифенилуксусной кислоты в виде желтых игольчатых кристаллов, т. пл. 133—

135 С (разл. ) .

ИК-спектр $ g . 3380 (широкий), н ужом

3270, 1705, 1670, 1635 см 1.

ТСХ: gg 0,39 (пластинка из силикагеля, растворитель: этилацетат — метанол-уксусная кислота: 10:1:1).

Г. 435 мг полученной в и. В кислоты и 121 мг диметиланилина растворяют в смеси QM ФА-безводный ТГФ (2:3 ) доо бавляют при температуре от -25 до — 20 C

t перемешивая, раствор 136 мг изобутил— хлоркарбоната в 2 мл ТГФ, а еще через

5 мин добавляют раствор 382 мг триэтиламиновой соли 6-аминопенициллановой кислоты в 2,5 мл воды и перемешивают

40 мин при температуре от -10 цо — 5 С и 30 мин при температуре от -5 цоО C.

Затем 5%-ным водным раствором лимонной кислоты цоводр:. рН до 3 и экстрагируют смесью ТГФ вЂ” этилацетат (10:5). Экстракт промывают водой, высушивают, выпаривают при температуре ниже 40 С, удаляя растворитель, промывают эфиром и остаток собирают фильтрованием. П олучают 530 мг 5-(Q -2-tg -2-(а-нитрафенилсульфениламино) -3- кар бам оилпр опи онамидо)- 2 — g — оксифенилацетамицо -пенициллановой кислоты в виде желтых игольчатых кристаллов,. т. пл. 130-132 С (разл.).

ИК-спектр $ o,kc . 3280,1775, нужол

1730, 1650 см 1

ТСХ: gg 00,30 (пластинка из сили— кагеля, растворитель: этилацетат-ТГФуксусная кислота 10:10:1).

Д. 800 мг полученной в и. Г кислоты и 410 мг тиобензамида растворяют в смеси ТГФ-этанол (2:8), перемешивают при комнатной температуре 15 мин, выпаривао ют при температуре ниже 30 С, удаляя растворитель. К остатку добавляют ТГФ, осадок в виде бледно-желтых кристаллов

07 10 о ературе ниже 30 С, удаляя растворитель. Получают 590 мг 6-(Х) -2-(Zt-2(о-нитрофенилсульфениламино) -3- Я -метидкароамоиппропионамидо) -2-и-оксифенилацетамидо -пенициллановой кислоты в виде желтого кристаллического порошка, о. т. пл. 165-167, С (разл.).

ИК-спектр ":3400,3250, 1780, 1730, 1640 см-1.

ТСХ: Я g 0,59 (пластинка из силикагеля, растворитель: ТГФ-метанол-уксусная кислота; 5:0,3:0,3).

E. 1,1 г полученной в и. Д кислоты растворяют в смеси метанол-ТГФ (15:5), добавляют 830 мг тиобензамида, перемешивают при комнатной температуре

45 мин и выпаривают при температуре о ниже 30 С, удаляя растворитель. К остатку добавляют ТГФ и осадок собирают фильтрованием. К осадку добавляют воду, ТГФ и этилацетат и взбалтывают. Водный слой отделяют, промывают смесью ТГФэтилацетат и высушивают вымораживанием. Получают 700 мг 6-f/) -2-(Я -2амино-3- N -метилкарбамоилпропионамидо)—

2- -оксифенилацетамидо1 -пенициллановой кислоты в виде бесцветного порошка, о т. пл, 198-201 С (разл.)

Пример 4. 632 мг 6- ф-2 — tel

2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-карбамоиппропионамидо-) -2- q --оксифенипапетамидо ) -пенициллановой кислоты и 410мг тиобензамида растворяют в смеси ТГФметанол (2:8), перемешивают при комнатной температуре 30 мин, выпаривают при о температуре ниже 30 С, удаляя раствори тель. К остатку добавляют 5 мл ТГФ и осадок собирают фильтрованием..После промывки ТГФ осадок растворяют в 10мл воды и нерастворимый остаток удаляют фильтр овани ем. Ф иль трат дважды пр омывают 4 мл смеси ТГФ-этилацетат (2:1) и высушивают вымораживанием. Получают

410 мг 6-(Д -2-(0 -2-амино-3-карбамоилпропионамидо) -2- и оксифенилацетамидо ) -пенициллановой кислоты в виде бледно-желтого кристаллического порошка, т. пл. 202. 205 С (разл.). о

ИК-спектр,Д> 0 . 3250, 1760, 1665, 1600 см .

ТСХ: К 0,30 (пластинка из силикагеля, растворитель: н-бутанол-уксусная кислота- вода; 4:1:1).

Пример 5. 897 мг Q -2-113

2-(о-нитрофенилсульфениламин о) — 3- tII метилкарбамоилпропионамидо — 2- g -оксифенилуксусной кислоты и 202 мг К метилморфолина растворяют в 10 мл

ДМФА, добавляют раствор 217 мг этилхлоркарбоната в 2 мл ТГФ, перемешивая

6224

45 ниламино) -3- Я -метилкарбамоилпропио- и о нилокси) -сукцинимида, т. пл. 126-128 С.

В. 3,96 r полученного в п. Б сукцинимида растворяют в 20 мл ДМФА, добавляют 12,5 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, содержащего 2,3 r —,Д -фенилглицина, смесь перемешивают при комнатной температуре 10 ч, добавляют 10 мл этилацетата и взбалтывают. Затем отделяют водный слой, лимонной кислотой доводят рН до 3 и обрабатывают аналогично примеру 1 В, получая

3,80 г Q -2- Ц -2-(о-нитрофенилсульфениламино) -3- Д -метилкарбамоилпропионамидо1 -2-оксифенилуксусной кислоты в виде желтых игольчатых кристаллов, о т. пл. 111-113 С (разл.).

ИК-спектр +y0 . 3370, 3250, Н ЖО

1705, 1650, 1625 см .

ТСХ: R g 0,36 (пластинка из силикагеля, растворитель: этилацетат-метанол- 20

-уксусная кислота; 10:1:1).

Г. Смесь 897 мл полученной в и. В кислоты, 655 мг сукцинимидометилового эфира 6-аминопенициллановой кислоты и

230 мг К вЂ” оксисукцинимида растворяют 25 о в 10 мл ДМФА, добавляют при -5 С

412 мг дициклогексилкарбодиимида при перемешивании и перемешивают при этой температуре 5 ч, затем добавляют 10мл воды и экстрагируют смесью ТГФ- этил- 30 ацетат(20:10). Экстракт промывают последовательным 5%-ным водным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и о выпаривают при температуре ниже 40 С, удаляя растворитель, К остатку добавляют эфир и осадок собирают фильтрованием. Получают 1200 мг сукцинимидометилового эфира 6- 3 — 2-1Ц -2-(о-нитрофенилсульфениламино) -3- Я метилкар- 40 бам оилпр опи онами до -2-п- оксифенилацетамидо -пенициллановой кислоты в виде желтого кристаллического порошка, т. пл.

143-1 44 С (разл. ) .

ИК-спектр „ 0 . 3290, 1780, тку )КОЛ

1760, 1730, 1715, 1650 см

ТСХ: Р(g 0,17 (пластинка из силикагеля, растворитель: этилацетат-ТГФ; 2:1), Д. 755 мг полученного в п. Г эфира растворяют в 5 мл ДМФА, добавляют

250 мг натриевой соли 2-этилгексил-2меркаптоацетата, выдерживают 40 мин о при 0 -5 С, затем добавляют 10 мл воды и 10 мл этилацетата и взбалтывают.

Водный слой отделяют, 5%-ным водным раствооом лимонной кислоты доводят рН до 3 и экстрагируют смесью ТГФ-этил— ацетат 20: 10) . Экстракт промывают водой, высушивают и вьпраривают при тем60

622407 амидо) -пенициллановая кислота 177-180

6-gj3 -2-(Я) -2-амино-3-Я -диметилкарбамоилпропи о намид о ) -2-фенилацетамидо) -пенициллановая кислота 1 92-1 94

6-1Д -2-(2) -2-амино-3-оксикарбонилпропиона мидо ) -2-фен илацета мидо)-пенициллановая кис- 189-191 лота

6- 33 -2-Ц)(, -2-амино-3-метилоксикарбонилпропионамидо)-2-фенилацетамидо) -пенициллановая кислота 185-188

6-gg -2-(Q -2-амино-3-метоксикарбонилпропионамид о ) -2- 1.1 -оксифенилацетамидо,(-пенициллановая кислота 1 70-17 3

6- )Д -2-()) -2-амино-3-метоксикарбамоилпропионамидо)-3-фенилацетамидо) -пенициллановая кислота 185-188

6- ) -2-(3 -2-амино-3-Я -диметилкарбамоилпропионамидо)-2-фенилацетамидо)- пенициллановая кислота 197-200

6-(Д -2-(g -2-амино-3-Я -этилкарбамоилпр опи о на мид о ) -2-фен илацетамидо (-пенициллановая кислота 204-207

15

25

R 3 Сн — Coo !

I

Со

2 жчн — бн — Сн <оЕ

Формула изобретения

1. Способ получения производных 6- 35

-(1) -2-ациламидо-2-фенилацетами до) -пеницпллановой кислоты общей формулы

1 Н3

X CH-CONH

NH

О СООН

2

H N - СН-CH -COB

2 2

rge 1 — водород или оксигруппа;

1 — окси-, низшии алкиламино-, 2 динизш.iA алкиламино-, низший алкилоксиили окси-(низший алкил)-аминогруппа; если R — оксигруппа, то R — аминогруппа, 1 2 или их солей, отличающийся тем, что Q — 2-ациламидофенилуксусную кислоту общей формулы где R и Я имеют указанные значения;

7, — защитная группа, или реакпионноспособное производное кислоты формулы 11 подвергают взаимоцействию с 6-аминопенициллановой кислотой или ее производным общей форм лы

Н2 Г 3 (yzzj

СООТГ

< N гце Y — воцород или защитная группа в образующемся производном 6-(Q

-2 — ацилами цо-2фенилацетамидо) -пеницпллановой кислоты общей формулы

Q

HH N

О С00У

XNH — бН вЂ” 6Н 2 (0R гц - К, R, Y и имеют указан1 2 ные значения, удаляют защитную группу или защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что взаимодействие соединения формулы 11 с соецинением формулы П1 проводят в присутствии азица дифенплфосфорной кислоты в среде раствори теля.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве реакционноспособного производного кислоты формулы П используют ее смешанный анги цри ц или сл ож ный эфир.

4. Способпо пп. 1 и 3, о тли ч аюшийся тем, что в качестве реакционноспособного производного кислоты формулы П используют низший алкоксикарбониловый эфир, низший алканоиловый эфир, и-нитрофениловый эфир или сукциониллидовый эфир.

5. Способ по и. 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что B качестве реакционноспособного производного кислоты формулы 11 используют азиц.

6. Способ по и, 1, о т л и ч а юшийся тем, что взаимодействие реакционноспособного производного кислоты формулы П с соединением формулы 1П проо водят при температуре от 40 цо — 30 С в среде растворителя, 7, Способ по п. 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что используют соединение формулы 11, где Z — о-нитрофенилсульфенил или бензилоксикарбонил.