Способ получения 6-метокси- -карбоксипенициллиной или их солей

 

3:.

"блан т

O ll И Й -ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Своа Советских

Социалистииеских

Ресяу6яик

К AAYEHYV (6l) Дополнительный к патенту(22) Заявлеио 16.01.76 (21) 2314153/23-04 (23) Приоритет Щ 17.01.7 5 (51) М. Кл.

С 07 З 499/54ф

//А 61 К 31/43 (3 l ) 202 1/75 (ЗЗ) Великобритания (43) Опубликовано 05.09,783толлетень № 33

Гвоудвротввнный комитет

Соввтв Миннотроо СССР но долам иооорвтвний н открытий (53) УДК 547.789. . 932.07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 09.08.78

Иностранцы

Джон Питер Клейтон и Питер Хьюберт Бентли (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностпанная фирма

"Бичам Груп Лимитед" (Великобритания ) (71) Заявите нгь (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕТОКСИ -КЛРБОКСИПЕНИЦИЛЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллиновой кислоты, обладающих улучшенной антибактериальной активностью, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения пенициллинов ацилированием 6-аминопенициллиновых кислот галоиденгидридами карбоновых кислот (1) .

Предлагаемый способ получения 6-метокси- ф. -карбоксипенициллинов общей формулы

ОСН3 яснсомн

Ъ

С02Я1 ОФ

1 Я 2

Ñ02Â

2 где Р -2 — или 3-гиенил; и R оба водород или солеобразуюший ион, или их солей, заключается в том, что соединение обшей формулы юн, 3

6 602 В

3 где М -водород или группа, блокирующая карбоксил, подвергают взаимодействию с рг -ацилирующим производным кислоты общей формулы го з — МСООЕ

50033

3 в виде галоидангидрида, где R u R име гб ют значения, указанные выше, в среде о. инертного растворителя при 0-10 С и в случае необходимости удаляют группу, блокирующую карбоксил, или переводят в соответствующую соль.

20 К карбоксильным блокирующим производным группы СООК относятся соли, эфир. карбоновой кислоты. Лучшими производными являются те, которые могутбыть более легко расщеплены в поздней стадии

2в реакции. K соответствуюшим солям отно623519 сятся соли с третичными аминами, напоимер с низшими триалкиламинами, такими как N -этилпиперидин, 2,6-лутидин, пиридин, N -метилпирролидин, диметилпиперазин. Лучше всего соли с триэтилами5 ном. ,,ь эфирным группам формулы COOING относятся электроноакцепторные группы, например бензоил, п-нитрофенил, 4 — пиридил трихлорметил, трибромметил, иодмез .. з

10 тил, цианметил, этоксикаобонилметил, арилсульфонилметил, 2-диметилсульфонийметил, н-нитрофенил или циан.

К соответствующим эфирам этого типа относятся бензоилметоксикарбонил, 15 п -нитробензилоксикарбонил, 4-пиридилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикаобонил и 2,2,2-трибромэтоксикарбонил.

Карбоксильную гоуппу можно оегенериоовать из вышеуказанных эфиров обычными методами, например катализиоуемым основанием гидролизом или энзиматически катализируемым гидролизом.

Е другим методам расщепления относятся взаимодействие с кислотой Люиса например трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, соляной кислотой в уксусной кислоте, бромистым цинком в бензоле и водными растворами или суспснзиями ртутных соединений (взаимодействие с кислотой Льюиса можно облегчить добавлением нуклеофила, например анизола) восстановление такими агентами, как цинк (уксусная кислота); цинк (муравьиная кислота) цинк (низший спирт; цинк/пиридин, палладий на угле(Рб/С)и

25 водород.

К N -ацилируюшим пооизводным относятся галоидангидриды кислоты, лучше хлор — или бромангидриды.

Ацилиоование с помощью галоидангидрида кислоты можно вести в присутствии связь ваюшего кислоту агента, например третичного амина (триэтиламин или диметиланилин) неорганического основания (карбонат кальция или бикаобонат натрия) или оксирана, которые связывают галоидводород, выделяющийся при ацилировании.

Из окс»ранов лучше использовать окись

1,2-алкилена (С вЂ” C<), напримео окись этилена или окись пропилена.

Ацилирование с помощью галоидангидо рида кислоты можно вести при 0-10 С

55 в водной или неводной среде, например в водном ацетоне, этилацетате, диметилацетамиде, диметилформамиде, ацетонитриле, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане или их смесях.

Галоидангидрид кислоты можно получить из кислоты или ее соли и галоидирующего (хлорирующий или бромиоуюший) агента, например пятихлористого фосфора, тионилхлооида или оксалилхлооида.

Боковая цепь целевых пенициллинов содержит потенциально асимметрический атом углерода.

В настоящее изобретение также входят все эпимеры целевых соединений, а также их смеси.

Структура синтезированных соединений подтверждена данными N(-, УФ- и ПМРспектроскопии.

П л и м е р 1. Вензиловый эфир

6 0L -метокси-6 Ъ -аминопенициллановой кислоты получают из бензилового эфира

6 Д -метилтио- 6 )Ъ -аминопеницпллановой кислоты..

Раствор бензилового эфира Gg. †метокси-6 Р- аминопенициллановой кислоты (l,6 ммоль) в не содержащем спирта метиленхлориде (1 5 мл) и пиридине о (0,2 мл) обрабатывают пои 0-5 С раствором хлорангидрида кислоты, полученного из фекилового эфи:а 3-тиенил-малоновой кислоты (2 ммоль) в метиленхлориде (4 MJI). Через 2,5 ч раствор последовательно промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают бензиловьш эфир 6 Д.-метокси- 6 )Ъ -(3 — феноксикарбонилтиен-3-илацетамид ) — пенициллановой кислоты, Выход 52,2;с, Раствор полученного соединения (150 мг) в абсолютном этаноле (10мл) воду (3 мл) и l,н. оаствор бикарбоната натрия (1 экв) обрабатывают 10%-ным

Рг(/C (200 мг) в течение 2,5 ч при

3,5 атм. После сушки вымораживанием получают натриевую соль 6 Д. -метокси-6 Р -(2-феноксикарбонилтиен-3 -илацетамид) пенициллановой кислоты.

При комнатной температуре в течение

4 ч перемешивают натриевую соль 6С(.— метокси-G P -(Л, L -2-феноксикарбонил-2-тиен-3-илацетамид) -пенициллановой кислоты (0,460 г, 0,9 ммоль) и декагидоат тетрабората натрия (0,7 г) в воде (15 мл). Затем оаствоо подкисляют до рН 4,0, промывают этилацетатом (2xl0 мл) подкисляют до рН 1,5 и экстрагируют этилацетатом (2х20 мл).

Экстракты промывают водой и экстоагируго разбавленным раствором бикарбоната натрия до рН 6,5. Водный экстракт промывают эфиром и сушат вымораживанием, получая двунатриевую соль 6 / —

623519 (Д, 1 -2-карбокеи-2-тиен-3-илацетамид) -6 д -метоксипеницилланэвой к»слэты (0,2 0 r). Выход 58,2%, Яg 0,2-, (силикагель, хлороформ-ацетон-уксусная кислота, 7:7:1).

П n:i м е р 2. Раство бензиловэго эфира 6 + -метэкси†- 6 -аминэпениц»ллановой кислоты (1,6 ммоль) в не содержашем спирта метиленхлориде (15 мл) и пиоидине (0,2 мл) обрабатывают при о

0-5 С хлорангидридэм мэнобенз»лового эфира 3-тиенилмалэновой кислоты (2 ммоль), растворенным в метиленхлориде (4 мл). Через 2,5 ч оеакционную смесь обрабатывают, как в примере 1.

После хооматографии на с»ликагеле получают бензиловый эфир 6 с . -метокси-6 P -(2.-бензилэксикарбэнилтиен-Э-илацетамидэ) -пеницилланэвэй кислоты (0,64 r) в виде пены. Выход 66 4. 0

ИК вЂ” спектр (СНС63, О,, „ ), -4

3250, 1770, 1735, 1685, 1495.

Раствор полученного эфира (200 мг) в абсолютном этаноле (10 мл), воду (3 мл) и 1н. раствор бикарбоната натэия (0,5 мл) обрабатывают 104-ным

Pd /С (200 мг) в течение 4 ч при нэомальных температуре и давлении. После фильтоования и выпаривания продукт распэеделяют между этилацетатом и во30 дой пои рН 2. Из этилацетатного слоя после сушки выделяют 6 о(. -метокси-6

-(2-карбокситиен-3-илацетамидо)-пенициллановчю кислоту, которую переводят в двунатриевую соль путем растворения

35 в водном этаноле с доведением рН до

6,5» сушкой вь мораживанием. Продукт очишают тонкослойной хроматографией.

Выход 140 мг.

ИК вЂ” спектр (КВ), Q ), см

1760, 1670, 1605, 1500, 1365.

50

П р» м е р 3. Натриевую соль 6 pt.

-метокси-6 р -(Д, 1 — 2-феноксикарбэнил-2-тиен-2-»лацетам»д)-пенициллано- 45 вой кислоты (0,65 r) и декагидрат тетрабората натрия (1,0 г) в воде (50 мл) перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Затем раствэо подкисляют до рН 4,0 и промывают этилацетатом (Зх50 мл) подкисляют до рН 2,0 и экстрагируют этилацетатом (2х50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают 0,49 г (939с) 6 Д.-метокси-6 P -(fl, 1 -2-карбокси-2-тиен-2-илацетамид)-пенициллановой кислоты в виде желтоватой пены, 0,2 1 (силикагель, хлороформ-ацетон-уксусная кислота, 50: 50:7 ), П э и M е р 4. Толуэл-4-сульфснат бензилового эфира 6 Р-амино-6 Д -метилтиопенициллановой KIIcJI0TbI (1,57 r, 3,0 ммоль) взбалтывают с этилацетатом (100 мл) и 0,5 н, раствором бикарбоо ната натрия (75 мл) при 0-5 С ао раствооения. Этилацетатны» слой отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (2х25 мл) и соединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают, получая бензилэвый эфио 6 Р -метилтиопенициллановой Kvcëoòû. Его растворяют в дихлэрметане (60 мл), содержащем пиридпн (0,67 мл), охлаждают на ледяной бане и обрабатывают 2-бензилоксикарбонил-2-тиен-3 -илацетилхло ридом (5,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл) .

Раствор перемешивают 2 ч, выпаривают и получают масло, которое растворяют в этилацетате, промывают последовательно водой, 10 с-HblM раствором лимэннои кислоты, водой 1 н. раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, затем сушат и выпаривают до получения масла. После хроматографии на силпкагеле выделяют бензиловый эфир 6 Р -(Д, 1 -2-бензилоксикарбонил-2-тиен-3-илацетамид) -6 0 -метилтиопенициллановой кислоты. Выход 65%.

ИК-спектр (СНС13,+ Agg) см

3300, 1780, 1740, 1685, 1495.

Бензиловый эфир 6 P -(jI,, L -2-бензилоксикарбонил-2-тиен-3-илацетамид)-6-d.-метилтиопенициллановой кислоты (0,25 г, 0,41 ммоль) растворяют в безводном метаноле (2., 5 мл) и диметилформамиде (2,5 мл), добавляют нитрат серебра (0,123 г) в метаноле (0,8 мл) и диметилформамиде (С,8 мл). Раствор пео ремешивают при 0-5 С в течение 2 ч, разбавляют эфиром (20 мл), фильтруют, фильтрат разбавляют эфиром (60 мл) и этилацетатом (20 мл), промывают водой (4x50 мл), сушат и выпаривают, получая смолу. После хроматографии на силикагеле выделяют бензиловый эфир 6

-(ll, 1 -2-бензилоксикарбонил-2-тиен-3-илацетам rn)-6 d. -метоксипеницилпановой кислоты (0,155 r). Выход

63,8 о, > g 0,23 (силикагель, этилацео тат — петролейный эфир, т.кип. 60-80 С, 3:7).

После гидрогенолиза, проведенного, как в примере 1, получают 6 Д» -метокси-6 Р -(2-карбокситиен-3-илацетамидо)-пенициллановую кислоту.

Формула изобретения

1. Способ получения 6-метокси- Ы.-карбоксипенициллинов обшей формулы

ed

Ма1емк

602Ж Е ЮО а2

1 2 где Й -2- или Зтиенил, Р и Я -оба водород или солеобразующий иои, или их еоаей, отличающийся тем, что ооединение общей формулы 3

И2М

6Къ м

СН3 ф"

602R33

Э где R - водород или группа, блокирующая карбоксил, подвергают взаимодейст8 вию с г1 -ацилирующим производным кислоты общей формулы з- СВ600н

1 (0OR3 з, в виде галоидангидрида, где R u R имеют значения, указанные выше, в среде инертного растворителя при 0-10 С и в случае необлодимости удаляют группу, блокирующую карбоксил, и выделяют продукт в виде. свободной кислоты или ее соли.

Источники информации, принятые во внимание .при экспертизе:

1. Выложенная заявка ФРГ

И 2164561, кл. 12р, 4/01, 1872.

Составитель E. Зинченко

Редактор Т. карганова ТехредЕ. Давидович Корректор С. Гарасиняк

Заказ 4741/2 Тираж 559 Г1одписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров С .. . Р по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Г!атент", r. Ужгород, ул, Проектная, 4