Способ получения пенициллинов

 

Со}оз Советских

Социали стим вских

Республик (11) 026703 (61) Дополнительный к патенту2 (51) М. Кл, С 07 D 499/04

С 07 )3 499/72//

А 61 K 31/43 (22) Заявлено 13.12.71 (21) 1726210/04

14. 12.70 (23) Приоритет 6756 (32) 17.02.71

1 3.03.7 1

111499

13797 Яоня

Государственный комитет

Совета }йинистров СССР ло делам изобретений н открытий. (53) УДК 547.789. .6.07 (088.8) (43) Опубликовано30.09.78.Бюллетень № 36 (45) Дата опубликования описания 21.08.78 ю

Иностранцы

Масуо Мураками, Итиро Исака, Норйо Кавахара, Акио Кода, Есох Нумасаки, Хидефуоей Мацуи, Кохэн Накано и Теруйя Касиваги (Япония)

Иностранная фирма

"Яманоути Фармасьютикал Ко, ;.Жд -. (Япония) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

Изобретение относится к новому способу получения полусинтетических пенициллинов, которые находят применение в медицинской практике или являются полупродуктами при синтезе другггх производ- б ных пенициллинового или цефалоспоринового ряда.

Известные способы получения полусинтетических пенициллинов основаны на получении 6-аминопенициллиновой кислоты, }О которая образуется в результате биологического дезацилирования природного пенициллина или в результате химического дезацилирования сложного эфира природного пенициллина с носледуюгпим ацилированием 6»аминопенициллиновой кис. готы

l)-(З), Однако эти способы имеют те недостатки, что 6-аминопенициллиновая кислота, слаборастворимая в органических растворителях, должна получаться в 2О качестве полупродукта, скорость реак-. ции ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты, является, как правило, низ--. кой и выделение целевого продукта является сложным. 25

Кроме того, известен способ 12Ц31, при.котором сложный эфир природного пенициллина подвергается биологическому (энзиматическому) дезацилированию для получения сложного эфиоа 6-аминопенициллановой кислоты f2) или сложный эфир природного пенициллина, вводится в реакцию галогенидом фосфора .t 3) для получения .иминогалогенидного соединения, а иминогалогенидное соединение вводится в реакцию с карбоновой кислотой или ее активированным производным, в результате чего образуется диацильное производное эфира пенициллина, гидролиз которого, например, проводят тиофенолятом натрия в диметилформамиде для получения соответствуюгцего пенициллина. Несмотря на то, что усовершенствованный способ (3) исключает ряд трудностей в ТоМ отггошении, что при этом способе не образуется 6-аминопенициллановой кислоты, применяемое при этом способе биологическое дезацилирование имеет следуют:ие недостатки: в продукте могут находиться различ626703 ные ыежелатльные бактерии, в связи с чем необходимы меры предотвращения разрушения ядра пенициллина под действием пенициллиназы; необходимо постоянно следить за сохранением активности энзима во время все- 5 го процесса; исходный материал употребляют с низкой концентрацией и в связи с этим требуется длительный период времени для завершения процесса; 10

1 небольшое количество белка остается

R СОЕК вЂ” -),"„

О Саок, s пенициллине, получаемом каждым из этих способов и этот белок становится аллергеном, вызывающим нежелательные побочные эффекты. 15

Более того, приведенные выше способы получения полусинтетических пенициллинов с образованием сложного эфира 6-аминопенициллановой кислоты, по химическому способу, требуют ряда 20 сложных ступеней, включая ступень выделения полупродукта во время данного процесса и, следовательно, эти способы не являются промышленно удобными.

Цель предлагаемого изобретенияупрошение процесса получения полусинтетических пенициллинов.

Отличительной особенностью изобретения является получение полусинтетического пйнициллина проходит без образо- З0 ваиия 6-аминопенициллановой кислоты или сложного эфира 6-аминопенициллановой кислоты, отсутствуют стадии выделения и очистки полупродукта„ и следовательно, целевой полусинтетический пе- 35 нициллин может быть получен из сложного эфира природного пенициллина в одном реакторе. B связи с простым осуществлением способа, целевой продукт может быть получен в непрерывную стадию, а 40 именно, полученный иминогалогенид сначала обрабатывают низшим спиртом, с получением иминоэфира, который подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой, и последукхдий гидролиз ведут водой или 45 спиртом. Способ, охватываемый настоящим изобретением, обладает большими преимушествами как в экономическом, так и в промышленном отношении. Кроме того, по данному способу, целевой про- 50 дукт может быть получен с достаточно высоким выходом и с достаточно высокой частотой.

Согласно описываемому способу по лучают пенициллин формулы 55 где Я - гуанидинобензил, алкокситиокарбонилтиометил, галоидбензилиденме-: тил или группа

R3 с+л

R где11 имеетзначение, равное О или 1, причем в случае, когда 11 равно 1, Rp - атом водорода или алкил, а Каминогруппа, азидогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, гуанидиногруппа, алкил, гетероциклическая группа, галоидбензилидениминооксигруппа;

А - фенил, оксифенил, фенокси, галоидфенокси, циклоалкенил или гетероциклическчя группа, причем в случае, когда

И равно О, Л - алифатическое, ароматическое, азотосодержащее гетероциклическое кольцо, которое может содержать в качестве заместителя алкил, фенил,,гало« идфенил, бензин, алкокси или карбоксильную группу

Rg - атом водорода, атом щелочного металла или группа формулы

- н,,„осок где 1И равно О или 1;

BJIKlIJl С1 «С или циклогексил который может быть замешен метилом.

Способ заключается в том, что пенициллин формулы всояк

®ON где R - бензил или феноксиметил и

М - водород или атом щелочного металла, этерифицируют и полученный при этом эфир пенициллина обшей формулы ксоин

СООК

rye P имеет вышеуказанные значения и К представляет собой группу

Rg

I .В

Rg в которой в случае, когда Rg - атом водорода, R и R — фенил, замешенный алкоксилом, или когда Rb и . — атом водорода, R>-оксигруппа, фенил, заме626703 шенный алкил-,м, фталимидогруппа или 1, К2, I<> — фенил, либо R> и К2.— атом водорода. Rg — фенил, замещенный алканоилоксигоуппой циклоалканоилоксиг .уппа, кото: ая может быть замешена алкилом, или алканоилоксигруппа, подвергают взаимодействию с галогенидом фосфора в инертном растворителе, с последуюшей обработкой полученного при этом иминогалогенидного соединения н .с зим спиртом и получают иминоэфир который подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой обшей форл4улы

Rg — COOH, где Rg имеет вышеуказанные значения, или с ее реакционноспособным производным, с последуюшей обра15 боткой полученного продукта водой или спиртом.

При практичсс ом осуществлении c!loсоба, этеоификация пенициллина, представ20 ляемого собой исходный материал, проводится при взаимодействии соли щелочного металла и пенициллина с,например, галогенидом трпфеиилметила, галогенидом бис-(П -метоксифенил)-метила, галогенидом 3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензила, 25 галогенидом пивалилоксиметила, галогенидом 4.-ацилоксибензила и т.д.

После этого сложньш эфир пенициллина получаемьш указанным способом, вводится в реакцию с галогенидом фосфОра в среде инертного растворителя в присутствии третичного амина. К числу инертных растворителей, применяемых для этой реакции, относятся такие органические растворители, которые являются неактивными при этой реакции, например, дихлорэтан, дихлорметан, TpHxJIooýòèëåí и т.д. B качестве третичного амина употребляются обычные третичные амины, такие как пиридин, К, hl -диметил40 анилин, триэтиламин, но рекомендуется пользоваться такими ароматическими третичными аминами, как )J, Я -диметиланилин. B качестве галогенида фосфора можно пользоваться пятихлористыM фос45 фором, пятибромистым фосфором, хлорокисью фосфора, треххлористым фосфором и т.д., но особенно рекомендуется пользоваться пятихлористым фосфог,ом. При применении пятихлористого фосфора ре50 акцию проводят при охлаждении предпоч— тительно при температуре от -20 до

-30 С.

Третичный амин, употребляемый при этой реакции, служит для предотврашения разрушения ядра пенициллина под действием сильной кислоты, так как он связывает соляную кислоту, являюшуюся побочным продуктом, образующимся пои протекании реакции. Рекомендуется, чтобы прибавляемое количество третичного амина составляло 3-3 моль на 1 моль галогенида фосфора, такого как пятихлористьш фосфор. Рекомендуется, коол1е того, применять галогенид фосфора в количестве, представляюшем собой небольшой избыток из расчета на исходныи материал.

Полученное иминогалогенидноо соединение без выделения из жидкого реакционного продукта вводится в реакцию с низшим спиртом для получения иминоэфирного соедин ния типа просгого эфира.

Е3 качестве низшего спирта можно употреблят-ь такие ьл1зшие алифат1 1ч" .кие спирт, как метанол, этанол, Н.-пропа1гол и т.j, Рекомендуется вводить низший OIIèîò в ко:ш остве, несколько превышаюшее . oc TH.10, из расчета на сырьевой матерна: . Рскомендуется гакже проводить оеакцшо пиил1еоно пои этой же темпеоату е, что и реакц1гю получения иминогалогенидногс соединения.

И мин оэф!l: но0 еoоед1!пение Гипа прос Гого эфира, находяшееся в реакционной поодуктовоп смеси, подвергается ацилированшо без обработки для удаления иминоэфиоа, То есть для освобождения аминогоуппы в положечии G путем гидоолиза иминоэфирного соединения реакцией с каобовой кислотой формулы R COOH или с ее реакционноспособным п1 о1..зводным, таким как галоидангидги . кпс IQTbl ангидрид кислоты, смешанный ангидрид, активный сложньш эфир и Ц -карбоксиангидрид.

Так, например, при использовании в качестве агента ацилирования хлорангидрида-гидрохлорида рекомендуется, чтобы количество галоидангидрида-гидрохлс рида представляло собой эквимолярноо количество или количество, слегка превышаюшее эквимолярное количество, из расчета на исходный материал, и чтобы реакция проводилась при низкой температуре (примерно при той же, что и предшествуюшая реакциями. Желательно, чтобы для плавного протекания реакции прибавлялся третичные амин, такой как пиридин, М, Я -диметиланилин, служащий агентом связывания кислоты, как и в предыдушем случ ае.

При указанной вь.ше г.еакции QG .àçóåòся h(-ацильный продукт присоединения и с=единение разлагается до полус1гнт— тического сложного эфира пенициллина путем обработки водой или остаточным низшим спиртом при применении избыточного количества низшего спирта пои получении иминоэфиоа.

626703

45 При разложении соединения путем обработки водой выделение полусинтетического сложного эфира пенициллина производится одновременно. Так, например, жидкий реакционный продукт, содержащий органический растворитель, полученный из предшествующей стадии реакции, энергично перемешивают с водным раствором хлористого натрия или после прибавления воды к жидкому реакционному продукту к

10 смеси прибавляют насыщающее количество хлористого натрия с последующим энергичным перемешиванием, благодаря чему водорастворимые примеси удаляются из фазы органического растворителя.

Полученная таким способом фаза органического растворителя промывается насыщенным раствором хлористого натрия, а затем разбавленным раствором соляной кислоты, насьпценным хлористым

20 натрием, и после сушки органический растворитель отгоняется. Полученный остаток растворяется в воде, промывается органическим растворителем, не растворяющим получаемое соединение, таким

25 как бензол, и после насыщения водного раствора хлористым натрием, соединение экстрагируется органическим растворителем, таким как этилацетат.

Затем защитная группа карбоксиль30 ной группы полусинтетического сложного эфира пенициллина может быть химически удалена без разрушения ядра пенициллина в мягких условиях.

Полученный таким способом полусинY

35 тетический пенициллин может быть выделен из реакционного продукта при помощи способа, обычно применяемого при синтезе пенициллина. Так, например, npot дукт экстрагируют подкисленной водой, 49 устанавливают величину рН полученного при .этом водного раствора на уровне изоэлектрической точки синтетического пенициллина и затем жидкость концентрируют для осаждения продукта в форме кристаллов. Кроме того, после экстракции продукта диэтиловым эфиром прибавляют соль щелочного металла, такую как натриевую соль органической карбоновой кислоты, такой как 2-этилгексановая кислота, благодаря чему синтетический пенициллин выделяется в форме своей соли, образуемой с щелочным металлом.

Или после экстракции продукта этилацетатом синтетический пенициллин вы55 деляют в форме соли щелочного металла, по описанному выше способу.

Пример 1. В 45 мл дихлорэтана .растворяют 4,5 г бензилпенициллинпивалилоксиметилового эфира и после прибавления к раствору 4,12 мл N, Ц -диметиланилина смесь охлаждают до температуры о

-25 С. Затем к смеси прибавляют 2,3r пятихлористого фосфора, и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч о при температуре 25 5 С. После этого к смеси прибавляют 35 мл метанола при той же температуре и перемешивают в течение 2,5 ч, благодаря чему образуется раствор иминоэфира. К раствору прибавляют 6,86 мл Я, К -диметиланилина и при перемешивании смеси при охлаждео нии до температуры -25+5 С понемногу вводят 2,5 r гидрохлорида И(-)-oC -фенилглицилхлорида за 1 ч. Затем после перемешивания смеси в течение 3 ч при той же температуре смесь выдерживают в течете 16 ч при температуре от -20 до -25 С. После прибавления ЗО мл лединой воды к жидкому реакционному продукту с последующим энергичным перемешиванием в течение 10>Mw при темо пературе в интервале между 0 и -15 С образовавшуюся водную фазу отделяют от.фазы дихлорэтана. Фазу дихлорэтана промывают 30 мл 0,2 н. раствора соляной кислоты, насыщенного хлористым натрием, а затем 30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении и при низкой температуре, благодаря чему получают маслянистый остаток. Gcтаток тщательно промывают 50 мл петролейного эфира и затем прибавляют небольшое количество изопропилового спирта с последующим перемешиванием, благодаря чему осаждаются кристаллы.

После прибавления 20 мл диэтилового эфира и перемешивания кристаллы выде» ляют путем фильтрования, промывают небольшим количеством диэтилового эфира и сушат для полу-.ения 3,8 r гидрохлорида ампициллин,пивалилоксиметилового эфира 1/2 гидрата с выходом 74,47.

Температура плавления продукта составляет 155-157 С (разложение); о

ОС>=1 202 (С = 1, вода). 0

Результаты элементарного анализа из расчета íà С Н5Я5О ВСК 1/2 Н Ор вычислеко,%: С 51,91; Н6,,14; К 8,26.

Найдено,%: С 51,31; Н 6,13; Ц 8,05.

Пример 2. Пользуясь способом, описанным в примере 1, употребляя 20 мл дихлорэтанового раствора, содержащего

2,8 r хлорангидрида 2-(1 -хлорфенокси)-2-метилпропионовой кислоты вместо

2,5 r Q -(-)- СС -фенилглицилхлорида, получают 3,5 r белых кристаллов пивялилохсиметилового эфира 6-(2 -(И

626703

10 (-хлорфенокси)-2 -метилпропионамидо(-пенициллановой кислоты с т.пл. 101102 С; выход 66,2%. Результаты элементного анализа из расчета на с 9 ««Ц NZ (-)

SCe> вычислено,%: С 54,70 Н 5 93; N 5 3.

Найдено,",оо: С 54,71; Н 6,05; М 5 47, Пример 3. В 400 мл диметилформамида суспендируют 37,2 r(0,1 моль) калиевой соли бензилпенициллина и 2 г бикарбоната калия и после прибавления к суспензии 27,9 r (0,1 моль) хлорида трифенилметила смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуве.

Полученный жидкий реакционный продукт смешивают с 1 л диэтилового эфира и 1 л воды и после дос-аточного пере15 мешивания смеси образ .. авшийся эфирный слой отделяют оТ смеси. Зфивный раствор промывают 300 мл воды и после этого сушат над безводным сульфатом магния.

Затем эфир отгоняют и полученный мас20 лянистый остаток обрабатывают петволейным эфиром для получения квисталлов, который выделяют путем фильтвования, лромывают петролейным эфиром и сушат

25 для получения 54 r бесцветного порошкообразного трифенилметилового эфира бензилпенициллина, плавяшегося при тем о пературе 143-144 С (с разложением), выход 93, 5%.

Пример 4. В 58 мл дихлорэтана 30 раствовяют 5,8 г трифенилметилового эфира бензилпенициллина, после прибавления к раствору 4,12 мл g, К -диметиланилина смесь охлаждают до температуры -2,э С. -атем к смеси прибавляют о 35

2,3 г пятихлористого фосфора и полученную смесь перемешивают в течение 1,5ч о о при температуре -25 С «+ 5 С. Затем после прибавления к смеси по каплям

40 мл метанола при той же температуре

40 и перемешивании в течение последуюших

2,5 ч получают раствор иминоэфира. К раствору прибавлякт 6,86 MnN>g -диметиланилина и при перемешивании смеси при охлаждении до -25 «+ 5 С понемногу о 45 за 1 ч к смеси прибавляют 2 5 г гидрохлорида 33 -(-)- «20 -фенилглицилхлорида.

После этого смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре и пос50 ле прибавления к смеси 50 мл ледянои воды ее энергично перемешивают в течение 20 мин при температуре в интервале о между 0 и -5 С, К жидкому реакционному продукту прибавляют перлит (изготавливаемый фирмой. "Токо Перлит К.K"), а затем проводят фильтрование. Перлит промывают 10 мл воды, промывные воды объединяют фильтратом и смесь оставляют стоять для образования водной фазы и дихлорэтановой фазы, после чего их отделяют одну от двугой.

Полученную дихлорэтановук. фазу экстрагивуют твемя повциями воды по 20 мл.

Экстракт объединяют с полученной ванее водной фазой и смесь промывают двумя порциями метилизобутилкетона по 50 мл для получения прозрачного бесцветного водного раствора с величиной рН, равной 3, 5.

Результаты испытаний на диске с В.

=(и (-(U (. a показали, что обшее количество образовавшегося в водном раствове ампициллинассставляет 2 72 г (выход 77, 5 ;) . Водный ваствор смешивают с 105 мл лигроинового ваствора, содер— жашего 35 мл жидкого ионита L.Ë-2 и смесь вствяхивакт в течение достаточного ввемени, После пвомывания системы образовавшуюся водную фазу отделяют и пвомывают 50 мл лигвоина. Величина вН полученного таким способом водного ваствова составляет примерно 4. После отрегули.;ования величины вН водного раствора при помоши 10 .с-ного волн,го аммиака pBcTBoD пвомь«вают 50 мл метилизобутилкетона. IID«« к (центвировании водного ваствова пви пониженном лавлео,. нии при температуре «иже -10 С обвазуются квисталлы. Реакционнук продуктовую смесь концентвивуют, полученной суспензии дают охладиться в холодильнике, и квисталлы выделяют путем фильт«ования. Пви п«омывании квисталлов небольшими количествами метилизвбутилкетона, а затем водой и суд кп получа«вт

206 г (выход 64,3% ) белых игольчатых квисталлов твигидвата гмпициллина, плавящихся пви те «пературе "00 —" 03 ( (вазложение); (oc) — +255 (=1, вода).

Степень чистоты пводукта составляет

950 мкг/мг по результатам биологического количественного анализа с использованием В.Б0Ы(К«« .

Пример 5. B 37 мл диметилформамида суспендируют 1 7, 1 г калиевой соли бензилпенициллина и после пвибавления к суспензии 12 r хлорида бис-(g

-метоксифенил)-метила смесь певемешивают 4 ч при комнатной температуре. Реакционную продуктовую смесь смешивают с

800 мл диэтилового эфира и 300 мл воды с последуюшим достаточным встряхиванием и после выдержки смеси слой эфирного раствора отделяют от фазы вод ного раствора. Отделеннь«««эфивный раст-, вор промывают разбавленным водным раствором карбоната натрия и затем водой и сушат над безвсдным сульфатом натрия.

После этого эфир отгоняют и остаток об626703

12 о

10 мл при температуре ниже 40 С. После установления величины рН концентрата на уровне 5 при помоши разбавлена- ной соляной кислоты, концентоату дают охладиться в холодильнике для получения коисталлов, которые выделяют путем фильтрования. После промывания кристал> IoB небольшим количеством воды и после з- их сушки получают 1,1 г игольчатых белых кристаллов тригидрата ампициллина.

Степень чистоты продукта равняется

945 кмг/мг по данным биологического

35

55 рабатывают растворителем, состояшим из бензола и петролейного эфиоа, причем происходит образование кристаллов. После выделения кристаллов путем фильтров ния и сушки их при пониженном давлении получают 24 r (выход 93%) бесцветного порошкообгазного бис-(- И -метоксифенил)-метилового бензилпенициллина с ,о темпеоатурой плавления 1 30-1 32 С (na ложение). Результаты элементарного анализа из расчета на С 1Н5 Й 1

Вычислено,%: С 66,41; Н 5,75;

Й 5,00.

Найдено, %: С 66 30; Н 5 81;

Я 4,98.

Пример 6. В 28 мл дихлорэтана

15 растворяют 2,8 г бис-(g -метоксифенилметилового эфира бензилпенициллина и после прибавления к раствору 2,1 мл диметиланилина смесь охлаждают до темо 20 пературы -25 + 5 С, Затем к смеси прибавляют 1,2 г пятихлористого фосфооа и полученную смесь перемешивают еше

1,5 ч при той же температуре. После прибавления 18 мл метанола при темо 25 пературе -25 + 5 С смесь перемешивают в течение 2, 5 ч. Жидкий реакционный продукт смешивают с 3,4 мл диметиланилина и пои перемешивании смеси при температуре -25 + 5 С к смеси пятью порциями, вводимыми каждьle

15 мин, поибавляют 1,25 г гидрохло рида 33 -(-)- OC -фенилглицилхлорида.

После этого при перемешивании системы в течение 1 ч пои той же температуое получают прозрачный раствоо. Жидкий оеакционный продукт выдерживают 16 ч о. в холодильнике при температуре -20 С.

Затем к жидкому реакционному п> одукту прибавляют 70 мл 0,1 н. соляной кисо 40 лоты пои перемешивании при 0+5 С и смесь энергично перемешивают в течение 4 ч при той же температуре. Полученную водную фазу отделяют от дихлорэтановой фазы и полученную дихлорэтано45 вую фазу экстрагируют двумя порциями воды по 20 мл. Экстракт объединяют с полученной ранее водной фазой и смесь промывают двумя порциями метилизобутилкетона по 30 мл для получения бесцветного и прозрачного водного раствора с величиной pII>naaной 3. Результаты метода с диском, вклк>чающего использование В.Qu56Eig, подтверждают, что полученный водный раствор содержит

1,45 г ампициллина. Выход 83,2%.

Величину рН водного раствора устанавливают около 6 прибавлением бикарбоната натрия, раствор концентрируют при пониженном давлении до объема около количественного анализа.

Температура плавления 00-202 С о о (разложение); (Mj = + 256 (C =1>

Z0

aalu.

Пример 7. В 930 мч диметилформамида суспендируют 93 г калиевой соли бензилпенициллина и к суспензии прибавляют 10 r 2,6-ди-т р е т-бутилфенола и 25 г бикарбоната калия.

Суспензию охлаждают до температуры о в интервале между -10 и -15 С и понемногу 5 ч вводят при перемешивании

100 г 3,5-ди-т р е т-бутил-4-оксибензилбромида.

После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре реакционную смесь диспергируют в 2 кг ледяной води. и к смеси прибавляют 1 л диэтилового эфира, после этого перемешивают. Обоазовавшуюся эфигную фазу отделяют от водной фазы и водную фазу экстоагируют двумя пооциями диэтилового эфира по

300 мл. Экстракт объединяют с эфирным раствооом, смесь промывают 500 мл

1%-ного водного раствора бикарбоната натрия и затем 500 мл воды и сушат над безводным сульфатом натрия, Эфщ>ный раствор концентрируют до объема около 300 мл и KoHIIEHTDGT смешивают с 400 мл петролейного эфира и перемешивают при охлаждении льдом, благодаря чему образуются кристаллы. После выдеожки системы в течение нескольких часов при охлаждении кристаллы вь1деляют путем фильтоования. IIocJIB промывания кристаллов небольшим количеством петролейного эфира и сушки получают

127 г (выход 91, 5 .c) 3, 5 — ди-тоетl

-бутил-4--оксибензилового эфира в виде белых игольчатых кристаллов. Темп oGтура плавления оавняется 100 — 102 С; (< = + 1 213 (С 1, этанол) .

Результаты элементного анализа из оасчета на С51 I Ig00 NЯ, вычислено,%,С 67,3<; Ij 7,2) ° Я 5 07 . > 5,80.

626703

Найдено,%: С 67,12; Н 7,35; Ц 5,02;

S 5,72.

Пример 8. В 55 мл дихлорэтанв

I I растворяют 5,63 r 3, 5 -ди-т р е тбутил-4 - оксибензилового эфира бензилпенициллина и после приба зления к раствору 4,12 мл g, К -диметилвнилина смесь охлаждают до температуры -25 С

+ 5 С. Затем после прибавления 2,3 r о пятихлористого фосфора смесь перемеши« веют 1 ч при температуре -25 С + 5 С.

После этого при охлаждении смеси до о

-25 С 5 С, прибавляют по каплям

40 мл метанола и полученную смесь перемешивают еше 1,5 ч. Полученный

t5 таким способом жидкий реакционный продукт смешивают с 6,86 мл Й,И -диметнланилина и при охлаждении смеси до температуры -25 «+ 5 С, цонев ногу прибавляют к смеси за 1 ч при перемешивании 2,5 r гидрохлоридв 1:) -1-)- об -фенилглицилхлорида. Затем после перемешивания смеси в течение 2 ч при той же температуре, смесь выливают в 200 г ледяной воды, подкисленной соляной кислотой (рН 2-3). Полученную смесь перемешивают в течение достаточного времени и затем выдерживают ее для образования водной фазы и дихлорэтановой фазы, после чего первую отделяют от последней. Полученный водный раствор экстрагируют двумя порциями дихлорэтана по 20 мл. Экстракт объединяют с полученным ранее дихлорэтановым рвст» вором и смесь промывают двумя порциями водного раствора соляной кислоты с рН

3 по 50 мл и затем сушат над безвод« ным сульфатом магния. Лихлорэтеновый о раствор охлаждают до 0 С и при перео мешиввнии раствора прн 0 С прибавляют 3 мл диэтиламина и перемешивают 4О о еше 1,5 ч при 0 С. Затем к раствору прибавляют 20 мл воды и величину рН водной фазы устанавливвлт на уровне около 2 при помощи разбавленной соляной кислоты, вводимой при перемешива- 4> нии. Слой водного раствора отделяют от слоя дихлорэтанового раствора и дихлорэтановый раствор экстрагируют двумя порциями воды по 10 мл. Смесь экстракта и водного раствора, выделение которого описано выше промывают двумя порциями метилизобутилкетона по 20 мл и объем смеси устанавливают 50 мл.

После исследования водного раствора методом алектрофорезв на фильтре при высс ком потенциале обнаруживаегся только одно пятно, д1юшее положительную реакциюс нингидрином, которое соответствует ампициллину. B результате анализа на диске с использованием B.бцЬОбб подтверждено, что водный раствор содержит 2 8 г ампициллина. Выход 80,5%,, После установления величины рН вод ного раствора на уровне 5 цри помощи водного аммиака, раствор концентрируют до объема около 10 мл при пониженном давлении и цри низкой температуре и кон центрат выдерживают в холодильнике, благодаря чему образуются кристаллы.

Кристаллы выделяют путем фильтрования, промывают небольшим объемом ледяной воды и сушат для получения 2,1 г (выход 52 %) белых игольчатых кристаллов тригидрата ампициллина, плавящихся при о температуре 200-203 С (разложение) °

L+1 g = + 256 (С=1, вода).

Результаты биологического анализа показывают, что степень чистоты продукта составляет 960 мкгlмг.

Пример 9. В 400 мл диметилформвмида суспендируют 38,8 r (0,1 моль) калиевой соли феноксиметилпенициллина в 2 г бикврбоната калия и после прибавления к суспензии 27,9 r (0,1 моль) хлористого трифенилметила, смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре.

К жидкому реакционному продукту прибавляют 1 л диэтилового эфире и 1 л воды и после перемешивания смеси в течение достаточного времени с последующей выдержкой отделяют образовавшийся слой эфирного раствора. Эфирный раствор промывают. 300 мл 1%-ного водного раствора бикарбоната натрия, в затем 300 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния. Эфир отгон:яют и после обработки полученного маслянистого остатка петролейным эфиром, получают кристаллы, которые выделяют путем фильтрования, промывают петролейным эфиром и сушат дчя получения 54,6 г (выход 929o) аморфного порошка трифенилметилового эфира феноксиметилпеннцнллина плавящегося при температуре 55-57 С (разложение).

Пример 10. В 58 мл дихлорэтана растворяют 5,8 r трифенилметило- . вого эфира бензилпенициллина и после прибавления к раствору 4,12 мл g, И диметилвнилинв, смесь охлаждают до о. температуры -25 С. Затем прибавляют

2,3 г пятихлористого фосфора и полученную смесь перемешивают в течение 1,5ч о при температуре -25 «+ 5 С. Поддерживая темпера. гуру смеси на уровне -25 о

«+ 5 С, прибавляют по каплям 40 мл метанола к смеси, полученную смесь перемешивают 2,5 ч при температуре -25+5 C

626703 16

Таблица 1

Температура плавления, о

С {разложение) Выход, %

2 собное

-СООН

-(1 -хлорилпропионовой

К(Л) 210-212

2-бифенилислоты

11а(в) 52,8

5-метил-3-4-карбо} а(в) 187-183

68,5

-хиноксалин кИСЛОтЫ

-ВЗИДОкислоты

N а(в) 250-255

192-194

63,3 из-аа использования бикврбонвтв калия благодаря чему получают раствор имино- эфира, жидкий реакционный продукт сме шивают с 6,86 мл Й, Й -диметиланилина и при перемешивании смеси при темпео ратуре -25 «+ 5 С, прибавляют по каплям 20 мл дихлорэтанового pacTBopaô содержащего 2,24 г хлорангидрида

Ra — 06 -феноксимвсляной кислоты эв

15 мин. После этого смесь перемешива« о ют 3 ч при температуре -25 + 5 С, выдерживают 16 ч s холодильнике от -20

t0 до -25 С.

Жидкий реакционный продукт выливают в 100 мл воды при охлаждении до о

0-5 С и после перемешиваний смеси и ее выдержки отделяют образовавшийся

13 слой водного раствора от слоя дихлорэтанового раствора. После промывания дихлорэтанового раствора 50 мл холодной воды, раствор экстрагируют двумя

20 порциями холодного 27 -ного водного раствора бикарбонатв натрия по 50 мл. Экстракты объединяют и промывают 30 мл дихлорэтана.

После отделения водной фазы и поме25 щения слоя диэтилового эфира объемом

50 мл на слой водного раствора и после перемешивания при охлаждении величину рН фазы водного раствора устанавливают на уровне 2 путем прибавления по каплям 10%-ной фосфорной кислоты, После

30 достаточного перемешивания смеси и выдержки смеси, образовавшуюся эфирную фазу отделяют От водной фазы. Отделенный водный раствор экстрагируют

20 мл диэтилового эфира, экстракт объединяют с эфирной фазой, отделение которой было описано выше, и полученный эфирный раствор промывают 20 мл:холодной воды и сушат над безводным суль фатом магния . После прибавления

50%ного (вес/вес) раствора калиевой соли 2-этилгексвновой кислоты в 11 -бутаноле, вводимого по каплям при перемешивании и при охлаждении раствора льдом, образуются кристаллы, которые выделяют путем фильтрования, промывают небольшим количеством метилиэобутилкетона и диэтилового эфира и сушат для получения белых порошкообраэных кристаллов калиевой соли е6 -феноксипропилпенициллина. Продукт очищают перекристаллизвцией с применением калиевой соли

2-этилгексановой кислоты. л

Количество продукта составляет

2,8 г (выход 67,4%). Температура плавления 194-196 С (разложение).

Методом . 1биоаутографии с ВЯИЬ6Б& подтверждено, что полученный продукт представляет собой стандартный продукт.

Пример ы 11-30. Опыты вели, пользуясь методом, описанным в примере 10, с использованием каждой иэ кислот (R - COOH), приведенной в табл. 1> вместо хлорангидрида21 -® -феноксимасляной кислоты и получены целевые продукты.

626703

18

Продолжение таблицы 1

Пр мер

Выход, Т

% емпера тура лавления, С (разлоение) Примечание

195-197 М (Я а(в) 54,7 оногндрат мок о гидр ат метилциллин) Я а(с) К(а) 18

Qa(d ) 58,7

Яа(д) 47,9 иА(в 55,6.

Моногидрат

110-115

2 1 3-2 1 Тригндрат

32,1

26,2

24

M оногидрат

Нафциллин

41,(59, Н

K(a

120-12

К(а 58

194-196 В качестве ис27

К(а

194-19

Вместо дихлорэтана в качестве растворителя употребляли толуол, а вместо М, l4 --диметиланилина в качестве основ1 ного материала употребляли пири !

45, 28

51,3 рида

Реакпионноспособное производное R -СООН

Хлористый 2,6-диметоксибензоил

Хлорангидрид циклогераниевой кислоты

Хлорангидрид этокситиокарбонилтиоуксусной кислоты

Хлорангидрид ® -карбоксифенилуксусной кислоты

Хлорангидрид ос -карбокси-ф> -(3-тионил) -уксусной кислоты

Хлорангидрид < -метилтио-0«хлоркоричной кислоты

Гидрохлорид (1 Н-4, 5, 6,7-тетрагидро-1, 3-диазепин-2-илтио)-ацетилхлорида

Гидрохлорид (-)- 06 -(3-тиенил) -глишилхлорнда

2,5-0ксазолидиндион-4†.спиро-(3-циклопентан)

2-Этоксинафтилхлорид

3Q - ф -феноксибутирнлхлорид

I) l - oC -феноксибутирилхлорид

Гидрохлорид g -1,4-циклогексадиенил-глицил-хло56,7 192 193

64,7 2 18-22 1 ходкого материала использован трифенилметиловый эфир феноксиметилпеннциллина

Получен в форме

1/2 гидрата

626703

КИСЛОТЫ.

Таблица 2

Реакционнпспос о

Пример производное

Г) 2

Хлорангидрид-2-( хлопфенпкси) -2ПРОПИОНОВОй КИСЛО

N -1(арбоксиангид

1 -аминоциклогекс

1-капбоновой кисл

+

В качестве исходного матепиала употребляют биc-(г(-метоксифенил)-метиловый эфир феноксиметилпенициллина.

Примечание . калиевой соли 2-этилгексановой кислоты в H -бутаноле до завепшения осаждения кристаллов Кристаллы вьшеляют фильтрованием, ппомывают небольшими количествами ацетона и диэтилового эфира и сушат для получения белых попошкообразных кписталлов калиевой соли С6 -феноксипропилпенициллина. Пподукт Очи.;сают при помощи калиевой соли 2-этилгексановой

П р и м е и 34. B 55 мл дихлорс этана растворяют з,э2 г 3,,О -ди-трет-бутил-- -оксибензилового эфипа бензилл пенициллина и после прибавления к паст- ЗО вору 4, 12 мл Й, hl -диметиланилина, смесь охлаждают до температуры -25 С.

Затем к раствопу прибавляют 2,3 г пятихлористого фосфора и с.1есь перемешивают в течение 1,5 ч ппи температупе 35 о о

-25 С+5 С. Ппи пепемешивании смесь в течение еше 2,5 часов, при темпепатуре о o..

-25 С + 5 С, получают паствор иминоэфипа.

Жидкий реакционный пподукт смсщи- 40 вают с 6,86 мл М, М -диметиланилина и после этого прибавляют 20 мл дихлорэтанового раствопа1содержашего 2,24 r хлорангидрида13 — Ой -« еноксимасляной кислоты, ввс>димого по каплям, ппи пе- 45 ремешивании смеси ппи темпепатуре о о

-25 С + 5 С. После этого смесь перемешивают в течение 2 ч при -25 0+5 С о о и выдерживают 16 ч в холодильнике при температупе от -20 до -25 С. о

Жидкий реакционный продукт выливают в 100 мл воды, подкисленной фосфорной кислотой (pН 2-3) ппи охлаждении до температуры от 0 до -5 С при достаточном перемешивании и затем смесь выдепживают для образования фазы водкого раствора и фазы дихлорэтанового раствора. Лихлорэтановый раствоп отделяют от фазы водного раствора, промы1 оличество продукта составляет

0,66 г (выход 39,6",oî т. пл. 192о

195 С (пазложение).

П р и м о р ы 32 и 33. Спыт опи1 санный в примере 31, повторяют, польll зуясь кислотой (К -СООН), ппиведекной в табл. 2, вместо хлорангидрида21 -феноксимасляной кислоты и получают соответствующие целевые матепиалы. вают 5С мл 1 " -ного водного раствопа бикарбоната натрия и затем 50 мл ледяной воды сушат над безводным сульфатом магния и концентпируют ппи пониженном давлении и низкой темпепатупе. I(остатку прибавляют 80 мл петролейного эфи >а и после пепемешивания и выдержки смеси отделяют верхний слой жи,кости путем декантации.

Путем сушки вязкого остатка при пониженном давлении получают аморфный порошкообразный материал. Продукт раствопяют в 50 мл диэтилового эфира и раствор фильтруют. При пепемешивании фильтрата в условиях охлаждения льдом к фильт. ату ппибавляют 3,6 г р -бутанольного раствора, содержашего 509oо (вес/вес) калиевой соли 2-этилгексановой кислоты. После этого смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной темпепатуре и образовавшийся осадок выделяют путем фильтрования.

Осадок промывают небольшими количествами метилизобутилкетона и диэтилового эфипа и сушат для получения белых попошксобпазных кписталлов калиевой соли аа -феноксипропилпенициллина.

Пподукт очищают при помощи переосаждения с применением калиевой соли 2-этилгексановой кислоты. 1(оличество продукта составляет 2, 36 r (выход 56, 8%)> о темпепатура плавления равняется 196 С разложение ) .

G26703

При мер

Реакционноспособно !

/ производное К-COO

Примечание атувлеение) Хлооангидрид 2-(у( фенокси)-2-метилпр новой кислоты лорангидрид 2-бифе илкарбоновой кислот

То же

Хлорангидрид 5-мет

-3-фенилизоксазол-карбоновой кислоты

То же

Ангидрид 2,3-хинок дикаобоновой кисло

Q L - Об -фенокси рилхлорид

:Хлорангидрид 5-мет

-3-фенилизоксазол-карбоновой кислоть

Хлорангидрид 3-0фенил-5-метилизок

-4-карбоновой кисл

Хлорангидрид gC -с фенилуксусной кисл

П р и м е о ы 35-49. По способу описанному г примере 34, с использо// ванием кислоты (К -COGH), приведенХлорангидрид Л-(-) — с -(О-хлорбензи иминокси)фенилукс кислоты ной в табл. 3, вместо хлорангидрида

2E — 0(-феноксимасляной кислоты, получают следуюшие целевые продукты.

Таблица 3

3.,5 -Ди-трет-бутил-4-оксибензильная группа удалена пои помощи натриевой соли 2-этилгексановой кислоты

3, 5-Ди-т р е т-бутил-4-оксибензильная группа удалена при помощи натриевой соли

2-этилгексан вой кислоты. При применении вместо этой соли тиофенолята натрия получают

80-88%-ный выход

Получен в форме соли изопропиламина

ЗЗ

В2В703 в которой в случае, когда - атом водорода, Я и R -фенил, замещенный алкоксилом, иликогда Rbg К - атом водорода, Rв- оксигруппа, фенил, замещенный алкилом, фталимидогруппа, или К

Ф

К7 и RB - фенил Rb и R — атом водо рода, Rg- фенил, замешенный алканоилок;- о сигруппой, циклоалканоилоксигруппа, которая может быть замещена алкилом, или алканоилоксигруппа, подвергают взаимодействию с галогенидом фосфора в инертном растворителе с обработкой полученного при этом и ми» ногалогенидного соединения низшим спиртом и получают иминоэфир, который под вергают взаимодействию с карбоновой кислотой или ее реакционноспособным произ водным и последующего гидролиза полученньгопродукта, о т л и ч аю m и и с я тем, что, с целью упрощения процесса, имино0 галогенид сначала обрабатывают низшим спиртом с получением иминоэфира, кото» д рый подвергают взаимодействию с кисло той общей формулы К1СООН, где R1 имеет вышеуказанные значения, и последуют щий гидролиз продукта ведут водой или спиртом. 40

Приоритет по признакам:

14.1 2,70, где К1 — гуанидинобензил, алкокситиокарбонилтиометил, галоидбензилиденметил или группа Я 45 (c+ .

В. где имеет значение, равное 0 или

1; причем в случае, когда tf равно 1, V -атом водорода или алкил, à Rg — аминогруппа, азидогруппа, карбоксильная группа, сульфогруппа, гуанидиногруппа, алкил, гетероциклическая группа, галоидбензилидениминооксигруппа;

А - фенил, оксифенил, фенокси, галоидфенокси, циклоалкенил или гетероциклическая группа, и в случае, когда pg рав» но О, A - алифатическое, ароматическое, осои, R -) -А осок де щ равно О, R>- циклогексил, который может быть замешен метилом, полученный при этом эфир пеницилли-. на обшей формулы где R имеет вышеуказанные значения и g представляет собой группу 6

I ß

10 — С р аэотсодержашее гетероциклическое кольцо, которое может содержа гь в качестве заместителя алкил, фенил, галоидфенил, бензил, алкокси или карбоксильиую rpyn-

rty,K - атом водорода, атом щелочного металла, Rb — атом водорода и R> - фенил, замещенный алкоксилом, или когда Rb u

К вЂ” атом водорода, Ra - оксигруппа, фенил, замешенный алкилом, фталимидогруппа или 4, Rg hg- фенил.

17.02.7 1, где R1- гуанидинобензил, алкокситиокарбонилтиометил, галоидбензилиденметил или группа Н

ke л где . равно 1;

И

R представляет собой атом водорода или алкил, а Vg аминогруппа, А — фенил, оксифенил, фенокси, галоидоксифенил, циклоалкенил, или гетероциклическая группа, причем P — группа формугде Иу равно 1.

Vg — алкил С1- С, или циклогексильная группа, которая может быть замещена метило м

Rb u Rg - атом водорода;

Кй - фенильная группа, замешенная алканоилокси группой.

1 3.03.7 1, где V1 — гуанидинобензил, алкокситиокарбонилтиометил, галоидбензилиденметил или группа где N иHм еeeеT т з нHа ч еeнHиHеe, равное 1;

К вЂ” атом водорода или алкил, а

Rg — аминог руппа;

А - фенил, оксифенил, фенокси, галоидфенокси, циклоалкенил или гетероциклическая группа;

К вЂ” группа формулы

026703

Составитель l., Зинченко

РедактоР Л. ГеРасимова ТехРед 3 Фа„та КоРРектоР B. СеРдюк

Заказ 547 1 /22 Тираж 559 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министоов СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Rg и Ь7 — атом водорода;

Rg — циклоалканоилоксигруппа, которая может быть замещена алкилом, или алканоилоксигруппа.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Бельгии М 68.428 ., кл. С 07, 18.01.67.

2. Патент Бельгии X. 710202, кл. С 07 Д, 01.08.68.

3. Заявка A. 1374471 эт 2 ..08.68, 5 по которой вынесено решение о выдаче патента.

Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов Способ получения пенициллинов 

 

Похожие патенты:
Наверх