Способ получения оптических изомеров -циклопропилметил3- окси-9-азаморфинина

 

Союз Советских

Соцналистнмеских

Республик

ОП ИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEH73(« 633477 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено18.08,76 (2l) 2389501/23-04 (23) Приоритет — (32) 19.08.75 (31) 605950 (33) США (43) Опублнковано15.11.78. Бюллетень ¹ 42

{45) Дата опубликования описания18,11.78 (5!) М. Кл.

С 07 D 22 1/28

Гасударстаенкый камктет

Совета Икнастроа СССР ао делам кзабратеккк к еткрыткй (53) УДК 547.233. .07 (088.8) Иностранцы

Ричард Энтони Партнка н Максвелл Гордон (США)

Тецуцэн Каметанн н Казуо Кнгасава (Япония) (72) Авторы иаобретения

Иностранная фирма

Бристоль Мейерэ Компани" (США) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

Й -ИИКЛОПРОПИЛМЕТИЛ-3-ОКСИ-9-АЗАМОРФИНАНА

-СН а

НО

1

Изобретение относится к способу получения новых оптических нзомеров Dl.—

— И -цнклопропнпметил-3-окси-9-азаморфйнана,обпадающнх биологической активностью, обшей формулы

Известен способ получения рацемнческогоЭЬ вЂ” К -цыклопропил метил-3-окси-9-аэаморфннана fl), заключающийся во вэаимодействнн 3-оксн-9-аэаморфинана с соответствующнм гапондпроиэводным в днметнпформамнде в щелочной среде, однако отсутствуют какие-либо сведения о получении его индивидуальных оптических нэо- 0 меров, обладающих ценными свойствами.

Ueab изобретения — расширение ассортнмента биологически активных соединений и получение индивидуальных оптиче кнх иэомеров и -циклопропипметил-3-онси-9-аэаморфннана.

Поставленная цепь достигается тем, что рацемнческнй DL — И -цнклопропилметил-3-окси-9-аэаморфинан н д -О,О-днбенэонлвинную кислоту илн (21 3R)-2-ннтротартраннловую кислоту или (28:ЗВ)-2-нитротартраннловую кислоту в соотношении кислоты и аз4морфннана 0,5-1,5:1 растворяют в полярном растворителе, таком как. метанол, атаноп, иэопропанол нли ацетон, выделяют образующуюся днастереонэомерную comb (+) нпи (-)-азаморфннана, маточный раствор концентрируют я добавляют дополнительное количество д -0,0-дкбенэонлвиныой кнспоты нлн (2R :ЗР)-2-ннтротартраннповой кнспоты ипн (25:ЗЬ)-2-ннтротартраннловой кислоты, выделявшуюся прн атом диастереоизомерную соль обьеднняют с полученной ранее, обрабатывают основанием и выделя» ют целевой продукт.

Предпочтительно, рацемический (t)-N

-цикл опроп нл метя и-3-оксн-9-аэаморфинан

633477 и (2R: ÇR)-2-нитротартраниповую кислоту в соотношении 0,5 моля тартраниловой кислоты иа 1 моль азаморфинана растворяют в полярном растворителе, например ацетоне, воде, этанопе, метаноле, изопропа-5 ноле ипи их смеси, выделяют образуюшуюся диастереоизмерную сонь (+)- И—

- цйклопропилм етил-З-окси-9-азаморфинана, добавляют дополнительно 0,2-0,3 моля тартраниловой кислоты к маточной жидкос-10 ти, образующиеся кристаллы отфильтровывают, маточную жидкость выпаривают досуха, растворяют остаток в несмешивающемся с водой растворителе, промывают полученный раствор основанием и водой, tS упаривают растворитепь и получают (-)-М-цикпопропипметип-3-окси-9-аэамарфинан.

Предпочтительно, раиемический (+)-М-цикпопропинметип-З-окси-9.-азаморфинан 20 и д -0,0-дибензоипвииную кислоту в соотношении 1-1,2 моля кислоты на 1 моль азаморфинана, растворяют в полярном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропаноп ипи ацетон, 25 образующуюся диастереоизомерную соль (-)-М -цикпопропипметил-3-окси-9-аза морфинана кристаппиэуют из изопропанона, метанола ипи этанола; выдененную диастереоизомерную сонь обрабатывают ос- 30 нованием и выделяют (-)- Я -цикпопропипметип-З-окси-9-азаморфинан.

Предпочтительно рацемический (+) — Я

-цикпопропилметип-3-окси-9-азаморфинан и (29:3S)-2-нитротартраниповую кислоту 3s в соотношении 0,5-О,6 моля кислоты -на

1 моль аэаморфинана растворяют в полярном органическом растворитепе, образующуюся диастереоизомерную сонь (-)- И-цикпопропип метин-3-окси-9-азаморфина- 40 иа кристаппизуют иэ изопропанона, метанола, ;или этанопа.

Пример 1. Разделение (+)-К-цикпопропипметип-3-окси-9-азаморфинана на

45 его оптические иэомеры.

А. Раствор 2,0 г33L- и -цикпопропипметип-3-окси-9-аэаморфинана и 2,4 г

Д -0,0-дибензоипвинной кислоты в 300 мп ацетона оставляют .стоять в течение ночи

50 ,при комнатной температуре. Выделившееся масло промывают Е1 О и кристаппизуют из изопропипового спирта при охпаждении. Кристаллы отдепяют, перекристалпизовывают из изопропанола, получают

2,0 г 1, — М-цикпопропипметип-3-окси-9азаморфинан-а(.-О,О-дибензоилтартра та

s виде бесцветных игл; т.пл. 150-160 С, о

Диастереоизомерную сопь обрабатывают 28%-ным ИН4 ОН и экстрагируют

Я О,: Зкстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают, получают 0,9 г-(90%) L — й-циклопропипметил-3-окси-9-азаморфинана в виде бесцветных игл с т.пл. 151-153 С (изб О) (С =- 102,4оС(с = 0,025, МеОН, 3= 0,1а).

Маточную жидкость после образования этой сопи выпаривают досуха. Остаток подщелачивают 28%-ным М Н, ОН и экстра гируют Е О. Экстракт промывают водой, сушат супьфатом магния, выпаривают и попуча1от кристаллический остаток, который перекристаппизовывают из Ет, О и по2 пучают 0,76 г (76%) 33-Я-циклопропилметил-3-окси-9-аэаморфинана в виде бесцветных игл с т.пл. 151-153оС,, (с ) =

= + 101,7оС (с = 0,025 МеОН, 3

-1,010„).

И, Раствор 3,0 г Щ - и -цикпопропипметил-3-окси-9-азаморфинана и 1,36 г (25:ЗР) -нитротартраниповой кислоты в 50 мп 90%-ного этилового спирта нагревают дпя растворения нерастворившегося вещества на водяной бане, полученный прозрачный раствор оставляют на ночь в холодильнике. Выпавшие желтые кристаллы отфильтровывают и подщепачивают

28%-ным ЙН ОН, раствор экстрагиру Т СНС1З. Эр промывт »Н сушат суйьфатом магния, выпаривают и получают 0,5 г (33,3%) (+) — К -цикпопропипметип-3-окси-9-азаморфинана в виде бесцветных игл, т. пл. 151-153оС (из Et О).

К маточному раствору добавляют 0,6 г (2Р:38)-2-нитротартраниловой кислоты и выпавший осадок отфильтровывают. Фипьтрат, концентрируют до остатка, который растворяют в СНС1 . Раствор с СНС13 промывают водой, сушат сульфатом магния, выпаривают и получают 0,7 r (43,3%) (-) — l4 -циклопропил метил-3-окси-9-аза- . морфинана в виде бесцветных игл с т.пл.

151-153 С (иэ Et2Î).

Пример 2. Разделение (+ +)-)4-цик». попропипметип-3-дикси-9-азаморфинана на (») — К -циклопропипметип-3-окси-9-азаморфинан.

Э4 — М-цикпопропипметип-3-окси-9-азаморфинан (3,0 г) и 1,5 r (2S:3S)-2-нитротартраниповой кислоты в 50 мл

90%-ного этанола нагревают дпя растворения всех твердых . веществ. Полученный раствор охлаждают в холодильнике в течение ночи. Образовавшиеся жептые крис633477

COCTBBHT8Jlb Ав Анисимов

Редактор Н, Потапова Техред 3. Фанта Корректор Е. Папп

Заказ 64 14/49 Тираж 517 Подписное

0НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Финиап ППП "Патент", r. Ужгород, ун. Проектная, 4 тапны, представпяюшие собой диастереоизомерную сойь {-)- Я -цикпопропинметип-3-окси-9-азаморфинана фипьтруют, раство ряют в 60 мн хлороформа и обрабатывают

28 / ààì ЙН, ОН до тех пор, пока водная 5 фаза станет щелочной.,Хнороформенный экстракт собирают, промывают водой и сушат над сульфатом магния. Хпороформе ный раствор фильтруют от сульфата магния, выпаривают досуха в вакууме. Остаток 10 кристаллизуют из эфира и получают нужный (-)-изомер.

Формула изобретения

1. Способ получения оптических изомеров М -цикнопропинметип-3-окси-9-азаморфинана, о т н и ч а ю ш и и с я тем, что рацемический ЛЗЬ- Н-цикнопропинметип- О

-3-окси-9-азаморфинан и с3 -0,0-дибензоипвинную кислоту ипи (2РгЗР)-2-нитротартраниновую кислоту ипи (28:35)-2 нитротартраниповую кислоту в соотношении кйсноты и азаморфинана 0,5-1,5:1 растворяют в полярном растворитепе, выделяют образуюшуюся диастереонзомерную соль (+) ипи (-)-азаморфинана, маточный раствор концентрируют и добавляют допоннитепьное количество cl -0,0-дибензоипвинной кислоты ипи (2R:ЗР) -2-нитротартраниновой .кислоты ипи (2 S:3 S)-2-нитротартраниновой кислоты, выделив шуюся при этом диастереоизомерную сопц объединяют с цонученной ранее, обрабатывают основанием и выделяют целевой продукт.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что в качестве полярного растворитепя испопьзуют метанол, этаноп, изо.пропанон, ацетон ипи воду, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент CIIIA ¹ 3718347, кн. 260 250 А, 17.04.73.