Способ получения производных 1,4-диокиси хиноксалин- 2карбоксамида или их солей

Авторы патента:

A61K31/498 - пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например хиноксалин, феназин

(i»633478

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

4 (б1) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 06.01.75(2т) 2097436/23-04 (23) Приоритет - . (32) 07.01.74

Государстоеннмй коиктет

Совета Мкнкстров СССР ао делам кзобретенкй и открытий (3l) 431170 (33) США (43) Опубликовано 15.1178. Бюллетень № 42 (53) УДК 547.863., 1.07 (088.8 ) (45) Дата опубликования описания 18,11.78

И ностра нец

Джеймс Вильям Мак Фарлэнд (США} (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк. (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИОКИСИ

ХИНОКСАЛИН-2-КАРБОКСАМИДА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Эта цель достигается способом получения соедит ений формулы I, эаключаютнийся в том, что соединение формулы lg подвергают взаимодействию с соединением формулы ф

О ф

СН -С-Сй -С-hA а г

Л где М означает -N> - группу ипи OR, г где R< вЂ” эфирный остаток ипи его енамин, реакционный продукт подвергают далее взаимодействию с амином HN ", где

К и Йг имеют вышеуказанные эйачения, и выдепяют цепевой продукт s свободном виде ипи в виде соли.

Пример l. Ïîëó÷åíèå 1,4-диокиси

6(7)-пиано-3-метипхиноксапин-2-карбоксамида °

Изобре тение относится к способу получения новых производных 1,4-диокиси хиноксапин-2-карбоксамида формулы I где циано аместитепь находится в положении 6 нли 7, и тт и Rг представляет водород, алкил с 1-4 атомами углерода, 2-оксиэтип, 2-oKcenponnn, CH CH NR R4 ипи, CHZCH2CH ЙКЗР4 me Кз и К4. каж 15 г дый - йредставпяет апкип с 1-3 атомами углерода, которые обладают биологически активными свойствами.

Известны 1,4-диокиси хиноксапин-2-иарбоксамида, которые обпадают биопо- 20 гически активными свойствами (1).

Бель изобретения вЂ” попучение новых производных 1,4-диокиси хиноксапин-2-карбоксамида формулы 1, которые обпадают биологически активными свойствами. И!!

Л» г (51) М. Кл, С 07 D 241/40У

ЮА 61 К 31/495

633478

CH СН

206-207 57,4 4,5 20,6 56,9 4,6 20 8

185-186 52,5 4,4 18,8 52,7 4,3 19,2

22,3

CH СН й-(СН ) 169-1 71 57, 1 5,4

56,7 5,5 22,9

Этв соединение выделено и анализировано как гемигидрат.

Перемешиваемый раствор 500 мг (0,0031 моля) 1-окиси 5-цивнобензофурана и 310 мг (0,0031 моля) ацетоацетамида в 10 мп тетрвгидрофурана охлаждают до 5оС и затем обрабатывают

5 каплями 40%-.ного водного метипвминв, припивая по 1 капле катализатора через час в течение первых четырех часов. Реакционную смесь затем перемешивают до утра при комнатной температуре, сушат; выпадают кристаллы. Осадок отфнлыровывают, промывают тетрагидрофураном, получают 410 мг (выход 54%) 1,4-диокиси 6(7) -пиано-3-метипхиноксапин-2-.карбоксамида, т. пп. 232-236©С (с разложе ние м) .

Вычислено, %: С 54, 1; Н 3 3;

М 22,9.

Найдено, %: С 55,8; Н 3,4; Ц 22,4.

Пример 2. Получение 1,4-диокиси 6(7)-циано- М, N -3-триметипхиноксапин-2-кврбоксамида.

При взаимодействии по примеру 1

1,61 г (0,01 мода) 1-окиси 5-цианобепзофуранв с 1,29 г (0,01 моля) N,NвЂ”-диметипацетовцетамида получают 1,07 г (выход 40%) 1,4-.днокиси 6(7) -дианов N, К-3-триметнпхиноксапин-2-карбоксвмида, т. пп. 186-190 С, Вычислено,%; С 57,4; Н 4,5; Й 20,6.

Найдено, %: С 56,8 Н 4,5; N 20,5.

Пример 3. Аналогично примеру

1, на вместо вцетовцетвмида берут эквимопярные количества N -метипвцетоацетамида, N-этилвцетовмнда, N -(н-бутил)-ацетоацетамида, N, N --диэтипацетоацетамида, и К-метил-N-(н-пропил)-ацетоацетамидв и получают, соответственно:

1,4-диокись 6(7)-пиано-N-3-диметипхиноксапин-2-карбоксамида, 1,4-диокись 6(7)-цивно- И-этип-3-метипхиноксалин-2-карбоксамида, 1,4-диокись 6(7)-пиано- К-(н-бутип)--З-метипхиноксапин-2-карбоксвмида, 1,4-диокись 6(7}-циапо- H,.N-диэтип-З-метипхиноксапин-2-карбоксамида, и

1,4-диокись 6(7)-циано- К -3-диметип5 вЂ” И -(н-пропил)-хиноксалин-2-карбоксамида.

Пример 4, Получение 1,4-диокиси 6(7)-пиано- й, 3-диметипхиноксапин-2-карбоксамида.

Перемешиваемый- раствор 0,84 г

10 (0,01 моля) дикетенв в 50 мп ацетонитрила охлаждают до 5 С и затем по капо пям приливают 2,3 мл (0,011 моля)

4,78 н. раствора метипамина в метаноле.

Температуру в процессе приливания поддерживают ниже 10 С. По окончании прио пивания температуру раствора вновь довоо дят до 5 С и по каплям приливают раст- . вор 1,61 r (0,01 моля) 1-окиси 5-цианобензофурана в 20 мп вцетонитрипа, при достаточном охлаждении, чтобы поддерживать температуру реакции ниже 10 С. По о окончании прибавки реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают до утра. Выпавший оса- . док отфильтровывают, получают 1,3 r неочишенного .продукта, т. пп. 203-204 С (с разложением), При перекристаппизации неочишенного продукта Н3 метанола получают 0,65 г 1,4-диокиси 6(7)-циановЂ” Я,3-диметипхиноксапин-2-карбоксамида, т. пп. 218-220оС.

Вычислено,%: С 55,8; Н 3,9; М 21,7.

Найдено, %: С 55,2; Н 4,1 и 21,2.

Пример 5 . Аналогично примеру

4, но метипамин заменяют соответствующим амином и попучают соединении ряда

" Q,x.....

В таблице приведены значения Rg, температуры плавления и результаты анализа полученного соединения.

63347

Лиапоги лым образом, заменив метиламин эквимопяриым копичеством соответствуюшего амина, попучают следуюшие аналоги:

1,4-диокись 6(7)-циано- N -изопропип-З-метипхиноксапин-2-карбоксамида, 1,4-диокись 6(7) -циано- Й -втор-бутип-3-метилхиноксалин-2-карбокса мида, 1,4-диокись 6(7)-циано- й, Й, 3-триметиJIxHHQKcBJIBH-2-карбоксамида, 10

1,4-диокись 6(7)-BHGHQ- И; К-ди-н-бутип-З-метипхиноксапин-2-карбоксамида, 1,4-диокись 6(7) -циано- Й -(3-оксипропип) -З-метипхиноксапин-2-карбоксамида, 1,4-диокись 6(7)-циано- Ц - (2-(N, М вЂ” 15

-диэтипамино) -этип)-3-метипхиноксалин-2-карбоксамида, 1,4-диокись 6(7)-циано- Я вЂ” (2-(Я, К-ди и-пропиламино)-этил)-3-метилхиноксал ин-2-карбо кса мида, 20

1,4-диокись 6(7)-циано-N -(3-(N МвЂ”

-диметипамино)-пропил)-3-метипхиноксапин-2-карбоксамида, 1,4-диокись 6(7)-циано-й -(3-оксипропкл)- N, 3-днметнлхиноксалин-2-карбокса- 25 мида, 1,4-диокись 6(7} -циано- N -(2-оксиэтип) - 8 -н-бути и-3-мети пхиноксап ин-2-карбоксам ида, 1,4-диокись 6(7)-пиано- М, и -ди-(2-оксиатил)-3-метипхиноксапин-2-карбокса мида, 1,4-диокись 6(7)-циано- N -(2-(N, Й-диметипамнно) -этип)- N, 3-диметипхинок73 салин-2-карбоксамида, 1,4-диокись 6(7)-пиано- Н, й-ди-(2-(К, И-диметипамино)-этип-j3-метипхиноксап ин-2-карбаксам ида. о

Пример 6.Получение гидрохлорида

1,4 днокиси 6 (7)-циано- и -(2-(й, и -диметипамино) -этип)-3-метипхиноксапин-2-карбоксамида

В 100 мп 0,2 н. сопяной кислоты вно45 сят при . перемешивании и комнатной температуре 3,15 r (0,01 моля) тонко измельченной 1,4-диокиси 6(7)-циано- NвЂ” вЂ” (2-(N, Й -диметипамино)-этип)-3-метипхиноксапин-2-карбоксамида. После пяти50 минутного перемешивания смесь пиофипизируют и получают твердое вешествовЂ” гидрохпорид 1,4-диокиси 6(7}-циано-ЯвЂ”

-(2-(N, Й-диметипамино) -этнл)-3-метилхиноксап ин-2-карбокса ми да.

Пример 7. Получение и-топуопсульфоната 1,4-диокиси 6(7)-циано- КвЂ”

- (3-(М, й-диметипамино) -пропил) -3-мегинхиноксалин-2-карбоксамида.

8 6

В раствор 329 мг 1,4 диокиси 6(7)-пиано- N вЂ” (3-(N, N-диметнпамино) -пропил)-3-метипхиноксалин-2-карбоксамида в 30 мп этанопа приливают по каплям, при перемешивании, при комнатной температуре, раствор 172 мг и-топуопсупьфокислоты в 10 мл этанопа. Объединенный. раствор упаривают под вакуумом досуха и попучают и-топуопсупь онат 1,4-диокиси 6(7)-пиано- Й- (3-(N, й-диметипамин о) -пропил) -3-мети п хннок салин-3-карбоксамида.

Получение 1-окиси 5-цианобензофурана.

Пере мешиваемый раствор 48 г (0,26 3 мопя) 4-хлор-3-нитробензонитрипа в 360 мп диметнлсульфоксида обрабатывают порциями, при комнатной температуре, 17 г,(0,263 мопя) азида натрия.

Образовавшийся раствор перемешивают до утра при комнатной температуре и затем выпивают в 2400 мл воды. Водный раствор экстрагируют 1000 мп этипацетата, затем -органический экстракт промывают водой и сушат при помаши безводного сульфата натрия. Высушенный раствор упаривают под вакуумом до поповины его объема и в течение 3 ч нагревают при температуре кипения. Затем этипацетатный раствор охлаждают до комнатной температуры, отгоняют остаток растворителя под ваку умом и попучают 41,2 г (выход 97%)

1-окиси 5-цианобензофурана, т. пп. 73вЂ”

7 6о(Вычислено,%: С 2,2; Н 1,9; И 26,1.

Найдено, %: С 52 1 . Н 2,3 и 25,8.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,4-диокиси хиноксапин-2-карбоксамида формулы 1 с 1-. где циано-заместитель находится в положении 6 ипи 7, R u R представляют водарод, апкип с 1-4 атомами углерода, 2-оксиэтип, 2-оксипропип, СНяСН- NR>R+ ипи СН2СН2СН-МЯР4.. где Кз ИКФ каж г дый вЂ” представляет апкип с 1-3 атомами углерода, 633478

Rg где М означает вЂ” М „ группу, или иг

0R, где К эфирный остаток или его енамия, реакционный продукт подвергают далее взаимодействию с. амином HN, где

17 и R> имеют вышеуказанные зйачения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в в иде сол и..

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

О О

И Н

СИ -С-СН -С-М

Составитель Г. Якунина

Редактор H. Потапова Техред Н. Андрейчук Корректор E. Папп

Заказ 6414/49 Тираж 517 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж- 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ПГ!П Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 или их солей, о т л и ч а ю <и и и с я тем, что соединение формулы Il подвергают взаимодействию с соединением формулы 1П

1 . Патент США N 3660398, кл. 260-250, 02.05.72.