Способ получения производных тиазола или их солей с минеральными кислотами или с органическими сульфокислотами

 

Союз Советских

Социалистических республик

ОП КСАН И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AAYEHÒÓ (61)дополнительный к патенту (22) Заявлено 10, 02. 76 (2l) 2319296/23-04 (23) Приоритет (32) 14. 02.75 ii>634670 (51} М. Кл.

С 07 Э 277/24

//А 61 К 31/425

Государственный квинтет

Совета Министров СССР оо делам изооретеннй и открытий (31) 7504627 (33) Ф„„, (43) Опубликовано 25. 11.78.Бюллетень №43 (45) Дата опубликования описания 30.11.78 (53) УДК 547.789. . 1. 07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Иностранпы

Андре Пуаттвен и Весперто Торелли (Ф ранпия) i U (71) Заявитель

Иностранная фирма

"Руссель Юклаф (Ф ранпия) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЖЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С МИНЕРАЛЬНЫМИ КИСЛОТАМИ

ИЛИ С ОРГАНИЧЕСКИМИ СУЛЬФОКИСЛОТАМИ

Предлагается способ получения новых производных тиазола, которые могут най» ти применение в медицине.

Известно получение карбамонлоксисоединений реакпией соответствующих спиртов с изопианатамн (1).

1lem ю изобретения является получение новых производных тиазола, обладающих интересными фармакологическими с войствами. l0

Предлагаемый способ получения производных тиазола обшей формулы

Ю

О

0 l5

КеЗ-(ан,1„-о-е-н, п> 1 где Р - алкил, содержащий 1-3 атома углерода;

Йя - алкиламиногруппа, причем алкил яО содержит 1-3 атома углерода, или фениламиногруппа;

tl - пелое число 1-5, или их солей с минеральными кислотами или с органическими сульфокислотами заключается в том, что соединение обшей формулы

И (4н 1п — О < >

Е1 где R и П имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы

R,--И =С=о (3) где R - алкил, содержащий 1-3 атома углерода, илн фенил, при температуре от комнатной до температуры кипения реакпионной смеси с последующим выделением пелевого продукта в виде основания или в виде соли с минеральными кислотами или с органическими сульфокислотами. Предпочтительноо пропесс проводят в среде органического растворителя в присутствии органичес кого основания. Органическим растворителем может Жать, например, тетрагядрс фуран, толуол, бенэол, циклогексан. Основанием может быть, например, триэтиламин, пиридии, коллидин.

63467 0

К. -(СН,) „— c00H (4) где R -атом водорода иди адкил, содержаший 1-5 атомов углерода;

R — имеет указанные значения; целое чиспо 0-5, если они не описаны, могут быть получены следующим образом; в среде органи4О ческого растворителя апкидтиоамид G5=щей формулы

СФ

ЗН2 где R< имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с продуктом обшей формулы

На1, СН (сн2)п-(00R

Н-С

Ii

О где HaE — атом хлора иди брома„. — имеет указанные значения;

f

- апкил, содержащий 1-3 атома углерода, или получают продукты обшей формулы 4, (5) (6) Радикал апкип, содержащий 1-3 атома углерода, может обозначать, например, метид, атил, пропил и изопропип. Аддитивными солями с минеральными кислотами ипи органическими сульфокиспотами могут быть, например соли, образованные с соляной кислотой, бромистым водородом, йодистым водородом, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кисдотой, апкипмоносульфокиспотой, такой как метансульфокиспота, с алкилдисупьфокиспотами, такими как метандисупьфокислота,g p -- этандисупьфокислота, с арипмоносупьфокислотами, такими как бензопсудьфокисдота, и с арипдисудьфокислотами, Исходные продукты обшей формулы 2, если они не описаны, могут быть поду чены восстановлением соответствующих кислот или производных киспот, таких как адкильные сложные эфиры.

B качестве восстановителя применяют, например, алюмогидрид лития или смешайный гидрид лития и бора и реакцию пред почтитепьно ведут в среде органического растворителя, например тетрагидрофу-. рана, Соответствующие продуктам обшей формулы 2 кислоты и сложные эфиры обшей формулы 4

36 где R — алкил, содержащий 1-5 атомов угле рода, которы и при необходимости подвергают гидропизу для получения продукта общей формулы 4, где М - атом водорода.

Продукты обшей формулы б

Ф в-, () н-2 где R< имеет указанные значения и когда они не описаны, могут быть получены известными способами.

Продукты обшей формулы

HB. i

Сн-(Сн2) „- воок н — С (6)

I ( где R u ll имеют приведенные значения;

Ha E — атом брома, когда они не описаны, могут быть получены действием брома на продукты общей формулы ! 1

О=С вЂ” СН,-(СН2)„-СООК ()

Н. с где Я и и имеют приведенные значения, в среде органического растворитепя, известным способом.

Продукты обшей формулы

Н8, 1. СН-(СН2)„ -COOL (О) н С

ii

О

1 где И и И имеют указанные значения;

Hd 8 — атом хлора, когда они не описаны, могут быть получены действием газообразного хлора на продукты обшей формулы

О=С- Н,-(СН,) д- СООН (7) н

I / где R и и имеют приведенные значения, в среде органического растворителя.

Сложные эфиры обшей формулы

О=С вЂ” СН2 — СН2) g) — СООК (7) !

I где Й и h имеют указанные значения, когда они не описаны, могут быть получены гидропизом сложных эфиров, а затем этерификапией.

634670

Пример 1. 2-Метил-5-(И-метилкарбамоилоксиметил) тиазол.

Смешивают 3,85 г 2-метил-5-гидрок3 симетилтиазола и 10 см метилового эфира иэоциановой кислоты и через 24 ч смесь упариваеот в вакууме. Остаточное масло хроматографируют на двуокиси кремния (элюируют смесью бензоп/этиловый эфир уксусной кислоты 3:7) и выделяют

5,03 r продукта, который перекристалпи16 зовывают из смеси хлористый метилен/изопропиловый эфир, Получают 4,16 г 2-метил-5- (Я -метилкарбамоилоксиметил) тиазола в виде бесцветных кристаллов, т .пл.

80 С. 1$

Найдено.%: С 45,2; Н 5,5; М 15,0; б 17,2.

С7Н И,О, Б

Вьечйспееео,%: С 45,14; Н 5,41;

М 15,04; 5 17,21.

2-Метил-5-гидроксиметиптиазол.

Растворяют 10,5 г метилового эфира

2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты в

105 см безводного тетрагидрофурана, В

3 полученный раствор вводят в токе азота

25 о поддерживая температуру 20-25 С 2,54 г алюмогидрида лития. Полученную таким образом суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлаждают раствор и избыток гидрида разлагают, Я прибавляя этиловый эфир уксусной кислоты, а затем метанол. Фильтруют и доводят досуха фильтрат, Остаток хроматографируют на двуокиси кремния и получают м3

7„6 г 2метил 5-гидроксиметилтиаэола, который кристаллизуют в изопропиловом эфире. Получают 5,28 г 2-метил-5-гидроксиметиптиазола т. пп. 50 ., Gr

Пример 2. Хлоргидрат 2-метил-5- (М -фенилкарбамоипокс яме тип) тиазола.

Смешивают 2,6 г 2-метил-5-гидрок3 симетилтиазола, 2,6 см фенилового эфира

3 изоциановой кислоты 26,0 см . безвод-" ного тетрагидрофурана и 1 см триэтиламина, смесь нагревают 1 ч с Обра1ным хоподеельееееком, вьепареевают под уменьшенным давлением, доводят до комнатной температуры, прибавляют насышенный соляной кислотой раствор этилового эфИра уксусной кислоты, фильтруют, сушат, получают 5 г кристаллов, которые очишают перекристаппизацией из этанола и выделяют 3,2 г хлоргидрата 2-метил-5- (Й -фенипкаообамоилоксиметил) тиазола, т, пл, 160 С.

Найдено,%: С 50,5; Н 4,60; Й 9,80;

СК 12,70; 5 11,20.

С;„,i „, .,О, SCe.

Вычислено, : С 50,60; Н 4,60; ее 9,83; CE 12,44; S 11,25.

Пример 3. 2-Метил-5-(М-метилкарбамоипокс ил ропип ) тиаэоп.

Смешивают 4,5 г 2-метил-5-тиазол3 пропанола, 20 см тетрагидрофурана, 0,7 см триэтиламйна, 5 см метилового

3 3 эфира изоциановой кислоты, нагревают с обратньем холодильником в течение 16 ч,. концентрпруют под уменьшенным давлением, кипятят полученный остаток с об3 ратным холОдильником В 6 см этилово» го эфира уксусной кислоты, охлаждают, отсасывают и сушат полученные кристаллы. Образуется 5,25 r белых кристаллов, их перекристалпизовывают иэ этилового эфира уксусной кислоты и получают 4,2 г 2-метил-5-(N -мегилкарба..о молоксипропил) тиаэопа, т. пл. 86 С.

Найдено, o .С 50,5; Н 6,8; N 13,Ц;

5 14,8.

С Н,„ИО5

Бычееслено, ",l. С 50,49; tf 6,59;

И 13,07; S 14,91.

Употребляемый в качестве исходного

2-метил-5-тиаэолилпропанол может быть приготовлен следуюшим способом. Смешивают 125 см тетрагидрсфурана и 3,42 г

3 о алюмогидрида лития, охлаждают до .10 С, медленно прибавляют прп перемешивании, о выдерживая температуру 10-15 С, 10,9 r метиловсго эфира 2-метил-5-тиаэолил S пропановой кислоты в 7 0 см геграгидрофурана, а затем выдерживают при перемешивании в течение приблизительно 30 мин.

Затем медленно приливают геграгидрофуран, содержаиеий 20% воды, фильм руют, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, собирают фильграг, который сушат над сернокисльем магнием концентрируют под уменьшенным давлением и получают 8,4 г сырого продукта, который ректифииируюг в вакууме.

Образуется 6,4 г 2-метил-5-тиазолилпрсоО панола, т. кип. 106 С /0,05 мм рт.сг.

Найдено.%; С 53,2; Н 7,2; М8,6; б 20,1.

С,Н „И ОЬ

Вычислено,%: С 53„47; Н 7,05>

И 8,90: 5 20,39.

HcxogHbIA метиповый эфир 2-метил-5тиазопилпроцановой кислоты может быть приготовлен спедуюшим образом.

А. 2-(метил-5-тиазолил)-2-пропеновая кислота.

Смешивают 29 г 2-метил-5-тиазолилкарбоксальдегида,30 см пиридина, 29 г

63467 0 малоновой кислоты, 30 капель пиперидина, нагревают в течение 5 ч при 100о

110 С, доводят до комнатной температуры,. выливают в 500 см воды, дово3 дят раствор до рН 3 прибавкой 1 н. вод- У ного раствора серной кислоты, собирают образовавшийся осадок, который отсасывают и сушат. Образуется 27,8 г кристаллизованной 3-(2-метил-5-тиазолил)-2-пропеновой кислоты, которую перекрис-16 таллизовыввют из 800 см 10%-ного з атанола, получают 23, 8 г 3- (2-метил- 5-тиазопил)-2-пропеновой кислоты о

1 т, пл. 204 С.

Б. 2-Метил-5-тиаэолилпропановвя кис- И лoTa.

Смешивают 1 0 r 3- (2-ме тил-5-тиаВ золил)-2-пропвновой кислоты, 260 см атвнола, 15 см триэтиламинв, 5 r

10%-ного пвлладия на активироввнном Н угле, выдерживают в атмосфере водорода в течение 1 ч, фильтруют и промывают пвлладий атанолом, Концетрируют фильтрат и получают 13 3 г бесцветно3 го масла,, которое растворяют в 100 см И воды, барботируют в раствор сернистый ангидрид до получения кислой среды, а затем отгоняют избыток сернистого ангидрида пропусканием азота, отсасывают полученные кристалль1, промывают и сушат.И

Получают 7,1 г кристаллизованного продукта, который перекристаллиэовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Образуется 6, 5 r 2 метил-5-тиазолилпропао 33 новой кислоты, т, пл. 120 С.

В. Метиловый эфир 2-метил-5-THaGQпиппропановой кислоты.

Смешивают 31,7 r 2-метил-5-тиаэолилпропановой кислоты, 3,2 см конценч

9 рироввнной серной кислоты, 300 см э 46 метанола, нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч, концентрируют под уменьшенным давлением, от3 гоняя 100 см воды, прибавляют концентрированный гидрвт окиси аммония

4$ до рН 12-13, экстрагируют смесь хлористым метиленом, сушат над сернокислым магнием, концентрируют под уменьщенным давлением и получают 35 г метилового эфира 2-метил-5-тиазопилпропаИ новой кислоты в виде сырого продукта.

Полученный из метилового афира 2-метил-5-тиазолиллропановой кислоты хлоргидрат метилового эфира 2-метил-5-тиазолилпропановой кислоты имеют т. пл.

Я

115 С.

Пример 4. 2-Пропил-5-(И-метилкарбамоилоксипентил)тиазол, Смешивают 5 г 2-пропил-5-тиазопиппентанола, 35 см тетрагидрофурана, 3

0,7 см триатилвмина и 3,5 см метиЭ з лового афира иэоциановай кислоты, наг реввют с обратным холодильником в те чение 16 ч,охлаждают до комнатной температуры, концентрируют под уменьшенным давлением, получают 6,5 г сырого продукта, который кипятят с обратз ным холодильником в 20 см цикпогексана.

Обрабатывают активироввнным углем, растворяют остаток в циклогексане при кипячении, охлаждают, отсасывают и су шат полученные кристаллы. Получают

5,9 г 2-пропил-5- (N -метилкарбамоилоко сипентил) тиазола, т. пл. 45 С.

Найдено,%: С 57,4; Н 8,1; И 10,5

S 12,00, Вычислено,%: С 57,75; Н 8,2; N10,36>

5 11,86.

Исходный 2-пропил-5-тиаэолилпентанол может быть приготовлен следующим образом.

Смешивают 250 см тетрагидрофурана, 5 г алюмогидрида лития, перемешивают, о охлаждают и выдерживают при 10 С прибавляют 23 г этилового афира 2-про3 пил-5-тиаэолпентановой кислотьr в 150см безводного тетрвгидрофуранв и перемешивают в течение 30 мин.

Разлагают избыток гидрида медленным прибавлением тетрагидрофурана, содержащего 10% воды, выдерживая температуру о при 15-20 С,затем медленно приливают насыщенный водный раствор двойной калийнвтриевой виннокислой соли фильтруют

У промывают фильтр этиловым афиром уксусной кислоты, сушат над сернокислым магнием, концентрируют в вакууме и получают 20 г светло-желтого масла, которое перегоняют Получают 15 г 2-пропил-"-тиаэолилпентанола в виде бесцвето ного масла,т. кип. 122 С /0,1 мм рт.ст.

Найдено,%: С 61,7; Н 9,2; N 6,3:

8 14,9.

С Н ЙОЭ

Вычислено,%: С 61,93; Н 8,98; и 6,56; 5 15,03.

Исходный атиловый эфир 2-пропил-5тивзопилпентановой кислоты может быть приготовлен следующим образом.

А. 2-Пропил-5-тиазолилкарбоксальд гид.

Смешивают 21 r 2-пропил-5-тиаэьлипметанола, 1 л бенэола, прибавляют 100г двуокиси марганца, выдерживают при пе634670

R -N=C=O

Составитель В. Назина

Техред 3. Катрич Корректор B. Сердюк

Редактор О. Кузнецова

Заказ 6629/3 Тираж 517 Подписное

ИНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1 1 3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал НПП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 ремешиванип 3 ч при комнатной температуре, а затем прибавляют 40 r двуокиси марганца, выдерживают при перемешивании 2 ч при комнатной температуре, затем прибавляют 20 г двуокиси марганца, выдерживают при перемешивании 16 ч при комнатной температуре, фильтруют, промывают фильтр хлористым метиленом, концентрируют фильтрат под уменьшенным давлением и получают 18,5 г 2-пропил-5-тиазолилкарбоксальдегида.

Б. Этиловый эфир 5-(2-пропил-5-тиазолил)-2,4-пентадиеновой кислоты.

Смешивают 100 см безводного тет9 рагидрсфурана и 5,5 г гидрида натрия в виде 50 /-ной дисперсии в масле, вь ю держивают при перемешивании при 0 С, прибавляют 28,5 г триэтилового эфира фосфонокротоновой кислоты в 40 см тетрагидрофурана, затем медленно вводят 1 7,5 г 2-пропил-5-тиазолилкарбоксальдегида в 40 см тетрагидрофурана и з выдерживают при перемешивании еше 15 о з мин при 0 С. Выливают смесь на 300 см

И ледяной воды экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, сушат над сернокислым магнием, концентрируют под уменьшенным давлением, получают 35 г сырого продукта, хроматографируют на двуокиси кре п ия в

Я этиловом эфире уксусной кислоты и получают 16 r этилового эфира 5-(2-пропил-8-тиазолил)-2,4-пентадиеновой кислоо ты, т. пл. 52 С.

33

В. Этиловый эфир 2-пропил-5-тиазолилпентановой кислоты.

Смешивают 25 r этилового эфира

5-(2-пропил-5-тиаэолил)-2,4-пентадиеновой кислоты, 250 см этанола, 12,5 гдо з

10%-ного палладия на угле. Смесь выдерживают в атмосфере водорода и при перемешивании в течение 2 ч фильтруют промывают фильтр этанолом, концентрируют фильтрат под уменьшенным давлением и получают 23 r сырого этилового эфира 2-пропил-5-тиазолилпентановой кислоты.

Формула изобретения

1. Способ получения производных тиазола обшей формулы где Ч„- алкил, содержаший 1-3 атома углерода;

Я вЂ” алкиламиногруппа, причем алкил содержит 1-3 атома углерода, или фенила.мин огруппа;

kl- целое число 1-5, vïè их солей с минеральными кислотами или с органическими сульфокислотами, отличающийся Фем, что соединение обшей формулы где R u и имеют указанные значения, 1 подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы где Rz — алкил, содержаший 1-3 атома углерода, или фенил, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последуюшнм выделением целевого продукта в виде основания или в виде соли с минеральными кислотами или с органическими сульфокислотами.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии органического растворителя и органического основания, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Физер Л., Фиэер M., Реагенты для органического синтеза, M., "Мир", 197 1, т. 4, с. 189.