Способ получения морфиновых производных или их солей

 

Союз Советских

Социалистмчесаа

Республик 1635868 (63) Дополнительный к патенту

2. (5l) М. Кл. (07 2) 221/28

//А 61 К 31/48 (Я2) Заявлеио12.11,74 (21) 1929025/ . /2075187/23-04 (23) Приоритет 07,06,73(32) Государствекньй комктвт

Совета Мвнкотров СССР оо делам мзобрвтвоой и открытий (33 т (43) Опубликовано30.11,78.Бюллетень №44 (45) Дата опубликования описания 05.12.78 (5З} ДК 547.94.07 (088,8) Иностранцы

Ирвин Дж. Пачтер (США), Иво Монковик (слав4щ),-,тт, ;. ° g

bc СР . "

Бернард Р, Беллу и Терни Томас Конвей (К а) !

,, а . . - -.з "; ; 1.. 1

{72} Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Бристол Мейерз Компа н (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОРФИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

g3 СЕ l0 и СН R СН

g - водород илн метил, э

R водород илн низший алкил, 15 или их солей, обладающих биологической

&ктивностыо.

Известен способ получения спиртов стероидного ряда, заключающийся B том, что эпокись восстанавливают алюмогид ридом лития (1)

Использование известной реакции позволяет получить новые биологически активные морфиновые производные общей

1 формулы 1 . ь О

R имеет указанное значение;

- карбонильная или метилено-2б вая группа;

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе мор финовых пооизводных общей формулы я в

Цель изобретения - расширение ассортимента биологически активных морфиновых производных.

Описывается способ получения морфиновых производных общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

2 где Я имеет указанное .значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы %С(2) Х 1а, где % - радикалы

635868

ЕО

О

О

3

Х - хлор, бром, йод, в инертном органическом растворителе в присутствии третичного амина, полученное соединение общей формулы

2 где Й, +, Z имеют указанные значения, эпоксндируют надбензойной кислотой в инертном органическом растворителе, полученное соединение обшей формулы

Я где Я, %, Z имеют указанные значения, восстанавливают алюмогидридом лития в инертном органическом растворителе при нагревании и при желании обрабатывают бромистоводородной кислотой, трехбромистым бором или хлоргидратом пиридина для получения соединений обг шей формулы Х, где R - водород, < последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Ацилирование соединений общей формулы 11 проводят в метиленхлориде, хлороформе, дихлорэтане, тетрахлорметане, бензоле, толуоле, эфире, этилацетвте, ксилоле, тетрагидрофуране, диоксане, диметилацетвмиде, диметилформамидв.

При алкилировании соединений общей формулы 11 в качестве инертного растворителя можно также применять низшие влкаиолы, например метанол, этанол, Н-пропанол, изопропанол и т.п., Из тре-, тичных аминов, обычно применяемых в качестве вкцептора протонов в реакциях алкилирования или ацилирования, используют низшие триалкиламины, например триметиламнн, триэтиламнн, пиридин, диметиланилин, М -метилпиперидин.

Пример l. атмосфере азота 45 мин. После охлаЖдения смесь обрабатывают водой и

600 мл эфира. Органический слой экстрагируют 300 мл 2 Н ° HCl. и 2х300 мл воды. Соединенные водные экстракты подшелачивают водным раствором аммиака, свободное основание экстрагируют эфиром, получают 20 г сырого продукта. Продукт переводят в оксалат в безводном эфире, о соль перекристаллизовыввют из смеси ацетон-метанол и получают 12 г(34,8%) с т.пл. 180-182 С.

После перекристаллизации из смеси метанол-ацетон получают продукт с !

5 т,пл. 187-189 С.

Вычислено,%: С 66,07; Н 6,71;

М 4,06.

С4т Нг ЙО С НгО

Найдено,%: С 66,28; Н 6,72; М4,11.

20 Пример2.

М -Циклопропилкарбонил-3-метоксиЬ 8 -морфинан.

3,0 г (28,7 ммоль) хлорангидрнда циклопропилкарбоновой кислоты добавляют к охлвждаемому и перемешиваемому раствору 6,4 r (25 ммоль) 3-метоксиморфинана и 2,5 г (31,3 ммоль) пиридина

«в 30 .мл метиленхлоридв в течение

,10 мин. После перемешивания в течение

10 мин реакционную смесь последовательно промывают водой, 15 мл 0,2 и. раствора МвОН, 10 мл 1 и-НСЪ и снова

4О водой. После высушиввния сульфатом натрия растворитель отгоняют, остаток кристаллизуют нз 15 мл эфира, получают

7,73 г (95,7%) продукта с т.пл. 1250

128 С. Перекристаллизация из метанола о

45 повышает т.пл. до 133-135 С.

Вычислено,%: С 77,98; Н7,79;

М 4,33.

C„, Н„МОг

Найдено,%: С 77,86; Н 7,87; М 4,30.

Пример 3.

3-Метокси- Ь -морфинвн.

Смесь 32,7 г (0,1 моль) 3-метоксиЙ -карбэтоксиморфинана в 160 мл октанола и 28 г едкого кали кипятят ь

М -Ииклопропилкарбонил-8, 12-эпокси3-метоксиморфинвн

635868

К раствору 3,33 r (10,3 ммоль) попученного, в примере 2 соединения в о

35 мл CH Cl при 0 С добавляют

2,31 r 85%-ной м -хлорнадбенэойнои кислоты (11,3 ммоль). Смесь перемешии вают при 0-5 С до растворения всей надкислоты, оставляют при комнатной температуре на 6 ч. После обычной обработки получают масло, которое растворяют в 10 мл эфира и оставляют на 24 ч при ,о .,э С, осадок отфильтровывают и получают 2,3 r (66%) с т.пл. 134-136 С.

Перекриствллизация из смеси СН С 1я-эфир дает продукт с т.пл. 140-142 С, Вычислено,%: С 74 31; Н 7,42;

Й 4,13.

С 1 МОэ

Найдено,%: С 74,13; Н 7,39; N4,13.

Пример4.

Я

20 и -Ьиклопропилметил-1 4-окси-3т 2S

-метоксиморфинан.

К перемешиваемой суспенэии 1,8 г влюмогидрида лития в .50 мл безводного тетрагидрофурана по каплям в течение

5 мин добавляют раствор 6 г (17 ммоль) полученного в примере 3 соединения в

10 мл тетрагидрофуранв, кипятят 1 ч, затем обрабатывают обычным способом.

Продукт раствосряют в петролейном эфире (т.кип. 40-60 С) и фильтруют через смесь целита и угля, получают 5,73 r масла, после обработки безводным НС1 в эфире получают 6,15 r (95,5%) хлоргидрата с т.пл. 223-225оС.

dQ

Перекристаллизация из смеси метаноло эфир повышает т.пл. до 259-60 C.

Вычислено,%: С 67,67; Н 8,37;

Й 3,76.

С Н чНО НС1 1/2HяО

Найдено,%: С 67,70; Н 8,02; 83,72.

Пример 5, 3, 14-Диокси- М -циклопропилметилS5 морфинан.

А. Смесь 4,1 r 11,7 ммоль хлоргидрата, полученного в примере 4, и 13,4г безводного хлоргидрвтв пиридинв нагревают в атмосфере азота при 187-195 C в течение 1 ч. Охлажденную см сь растворяют в 40 мл воды, подшелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют 2х40 мл эфира. После сушки и отгонки растворителя получают 3 г полутвердого вешества, которое растворяют в эфире. После обработки углем продукт кристаллизуют и получают 2,54 г (69 4%) свободного основвнияс т.пл. 157-159 С.

Хлоргидрат, перекристаллизованный иэ метанол-ацетона, имеет т.пл. 179о о

181 С с началом сжатия при 163 С содержит 1/2 молекулы кристаллизвционного .метанола.

Вычислено,%: С 67,32; Н 8,37;

N 3,83.

С Н . ИО . HC1 1/2 СН ОН

Найдено,%: С 67,56; Н 8,20> М 3,20.

Б. В охлаждвемую смесью.лед-ацетон трехгорлую колбу на 3 л, снабженную мешалкой, капельной воронкой, наливают раствор 133,1 г (0,5312 моль) бромистого бора в 250 мл сухого метиленхлорида. Затем в атмосфере азота цо каплям добавляют раствор 58 г (0,177 моль) свободного основания, полученного в примере 4, в 1,2 л сухого метиленхлоридв в течение 1 ч. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают на холоду в течение 1 ч, затем при комнатной температуре 3 ч. В течение 1 ч при о

70 С борный комплекс эвтвердевает и перемешивание затрудняется. В этом слу» чае прекращают охлаждение н перемешивание ведут после того, как масса раэмягчится. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь охлаждают льдом и осторожно разлагают 350 мл холодной воды (в начальной стадии разложения может возникнуть бурная реакция, поэтому нужно энергично перемешивать и эффективно охлаждать реакционную смесь во время медленного добавления воды), переносят в колбу Эрленмейера на 4 л и осторожно обрабатывают 200 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония при перемешивании и охлаждении.

Слои разделяют, водный слой экстрагируют 200 мл метиленхлорида. Соединенные органические экстракты сушат сульфатом магния н выпаривают в вакууме, получают масло с количественным выходом.

Масло растворяют в 250 мл ацетона, охлаждают и обрабатывают 17 мл концентрированной соляной кислоты. После

635868 8 а» имеет указанн ое зн а чен ие; з

Z - карбонильная или метиленовая группа;

Х- хлор, бром, йод, 5 в инертном органическом растворите-. ле в присутствии третичного амина, полученное соединение обшей формулы

Формула изобретения

1. Способ получения морфиновых производных общей формулы H-R

RXO где в Щз

Я -СН К СН -СН

2 где Н, O/ Z имеют указанные значения, восстанавливают алюмогидридом лиЗ0 тия в инертном органическом растворителе при нагревании и при желании обрабатывают бромистоводородной кислотой, трехбромистым бором или хлоргидратом пиридина для получения соединений об:5 щей формулы 1, где Я «водород, с последующим выделением целевого про дукта в свободном виде или и виде соли.

2 где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы

4Î

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

9/C(Z) Х где МЧ - радикалы

1. Мичович В.,Михайлович М., 45 Алюмогидрид лития и его применение в органической химии. М., ИЛ, 1957, с. 97. с3 »

Составитель Т. Левашова

Редактор Т, Никольская Техред Л, Алферова Корректор А. Гриценко

Заказ 7155/50 Тираж 517 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва:, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r, Ужгород, ул. Проектная, 4

7 выдержки на холоду в течение 18 ч ос док фильтруют и промывают 2х60 мл холодного ацетона. Продукт кристаллизуют из 907-ного этилового спирта.

Выход 55 г (86,3%); т.пл. 272277 С (с разложением).

Найдено,%: С 68,01; Н 8,17; и 3,88. с н,ко, нсе

Вычислено,%: С 68,65; Н 8,07;

)4 4,00.

- водород или метил;

2

R - водород или низший алкил, или их солей, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что соединение общей формулы

2 где К, W, 2 имеют указанные значения, епоксидируют надбензойной кислотой в инертном органическом растворителе, полученное соединение обшей формулы