Способ получения морфиновых производных или их солей

 

Союз Советских

Социалистмчесаа

Республик 1635868 (63) Дополнительный к патенту

2. (5l) М. Кл. (07 2) 221/28

//А 61 К 31/48 (Я2) Заявлеио12.11,74 (21) 1929025/ . /2075187/23-04 (23) Приоритет 07,06,73(32) Государствекньй комктвт

Совета Мвнкотров СССР оо делам мзобрвтвоой и открытий (33 т (43) Опубликовано30.11,78.Бюллетень №44 (45) Дата опубликования описания 05.12.78 (5З} ДК 547.94.07 (088,8) Иностранцы

Ирвин Дж. Пачтер (США), Иво Монковик (слав4щ),-,тт, ;. ° g

bc СР . "

Бернард Р, Беллу и Терни Томас Конвей (К а) !

,, а . . - -.з "; ; 1.. 1

{72} Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Бристол Мейерз Компа н (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОРФИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

g3 СЕ l0 и СН R СН

g - водород илн метил, э

R водород илн низший алкил, 15 или их солей, обладающих биологической

&ктивностыо.

Известен способ получения спиртов стероидного ряда, заключающийся B том, что эпокись восстанавливают алюмогид ридом лития (1)

Использование известной реакции позволяет получить новые биологически активные морфиновые производные общей

1 формулы 1 . ь О

R имеет указанное значение;

- карбонильная или метилено-2б вая группа;

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе мор финовых пооизводных общей формулы я в

Цель изобретения - расширение ассортимента биологически активных морфиновых производных.

Описывается способ получения морфиновых производных общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

2 где Я имеет указанное .значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы %С(2) Х 1а, где % - радикалы

635868

ЕО

О

О

3

Х - хлор, бром, йод, в инертном органическом растворителе в присутствии третичного амина, полученное соединение общей формулы

2 где Й, +, Z имеют указанные значения, эпоксндируют надбензойной кислотой в инертном органическом растворителе, полученное соединение обшей формулы

Я где Я, %, Z имеют указанные значения, восстанавливают алюмогидридом лития в инертном органическом растворителе при нагревании и при желании обрабатывают бромистоводородной кислотой, трехбромистым бором или хлоргидратом пиридина для получения соединений обг шей формулы Х, где R - водород, < последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Ацилирование соединений общей формулы 11 проводят в метиленхлориде, хлороформе, дихлорэтане, тетрахлорметане, бензоле, толуоле, эфире, этилацетвте, ксилоле, тетрагидрофуране, диоксане, диметилацетвмиде, диметилформамидв.

При алкилировании соединений общей формулы 11 в качестве инертного растворителя можно также применять низшие влкаиолы, например метанол, этанол, Н-пропанол, изопропанол и т.п., Из тре-, тичных аминов, обычно применяемых в качестве вкцептора протонов в реакциях алкилирования или ацилирования, используют низшие триалкиламины, например триметиламнн, триэтиламнн, пиридин, диметиланилин, М -метилпиперидин.

Пример l. атмосфере азота 45 мин. После охлаЖдения смесь обрабатывают водой и

600 мл эфира. Органический слой экстрагируют 300 мл 2 Н ° HCl. и 2х300 мл воды. Соединенные водные экстракты подшелачивают водным раствором аммиака, свободное основание экстрагируют эфиром, получают 20 г сырого продукта. Продукт переводят в оксалат в безводном эфире, о соль перекристаллизовыввют из смеси ацетон-метанол и получают 12 г(34,8%) с т.пл. 180-182 С.

После перекристаллизации из смеси метанол-ацетон получают продукт с !

5 т,пл. 187-189 С.

Вычислено,%: С 66,07; Н 6,71;

М 4,06.

С4т Нг ЙО С НгО

Найдено,%: С 66,28; Н 6,72; М4,11.

20 Пример2.

М -Циклопропилкарбонил-3-метоксиЬ 8 -морфинан.

3,0 г (28,7 ммоль) хлорангидрнда циклопропилкарбоновой кислоты добавляют к охлвждаемому и перемешиваемому раствору 6,4 r (25 ммоль) 3-метоксиморфинана и 2,5 г (31,3 ммоль) пиридина

«в 30 .мл метиленхлоридв в течение

,10 мин. После перемешивания в течение

10 мин реакционную смесь последовательно промывают водой, 15 мл 0,2 и. раствора МвОН, 10 мл 1 и-НСЪ и снова

4О водой. После высушиввния сульфатом натрия растворитель отгоняют, остаток кристаллизуют нз 15 мл эфира, получают

7,73 г (95,7%) продукта с т.пл. 1250

128 С. Перекристаллизация из метанола о

45 повышает т.пл. до 133-135 С.

Вычислено,%: С 77,98; Н7,79;

М 4,33.

C„, Н„МОг

Найдено,%: С 77,86; Н 7,87; М 4,30.

Пример 3.

3-Метокси- Ь -морфинвн.

Смесь 32,7 г (0,1 моль) 3-метоксиЙ -карбэтоксиморфинана в 160 мл октанола и 28 г едкого кали кипятят ь

М -Ииклопропилкарбонил-8, 12-эпокси3-метоксиморфинвн

635868

К раствору 3,33 r (10,3 ммоль) попученного, в примере 2 соединения в о

35 мл CH Cl при 0 С добавляют

2,31 r 85%-ной м -хлорнадбенэойнои кислоты (11,3 ммоль). Смесь перемешии вают при 0-5 С до растворения всей надкислоты, оставляют при комнатной температуре на 6 ч. После обычной обработки получают масло, которое растворяют в 10 мл эфира и оставляют на 24 ч при ,о .,э С, осадок отфильтровывают и получают 2,3 r (66%) с т.пл. 134-136 С.

Перекриствллизация из смеси СН С 1я-эфир дает продукт с т.пл. 140-142 С, Вычислено,%: С 74 31; Н 7,42;

Й 4,13.

С 1 МОэ

Найдено,%: С 74,13; Н 7,39; N4,13.

Пример4.

Я

20 и -Ьиклопропилметил-1 4-окси-3т 2S

-метоксиморфинан.

К перемешиваемой суспенэии 1,8 г влюмогидрида лития в .50 мл безводного тетрагидрофурана по каплям в течение

5 мин добавляют раствор 6 г (17 ммоль) полученного в примере 3 соединения в

10 мл тетрагидрофуранв, кипятят 1 ч, затем обрабатывают обычным способом.

Продукт раствосряют в петролейном эфире (т.кип. 40-60 С) и фильтруют через смесь целита и угля, получают 5,73 r масла, после обработки безводным НС1 в эфире получают 6,15 r (95,5%) хлоргидрата с т.пл. 223-225оС.

dQ

Перекристаллизация из смеси метаноло эфир повышает т.пл. до 259-60 C.

Вычислено,%: С 67,67; Н 8,37;

Й 3,76.

С Н чНО НС1 1/2HяО

Найдено,%: С 67,70; Н 8,02; 83,72.

Пример 5, 3, 14-Диокси- М -циклопропилметилS5 морфинан.

А. Смесь 4,1 r 11,7 ммоль хлоргидрата, полученного в примере 4, и 13,4г безводного хлоргидрвтв пиридинв нагревают в атмосфере азота при 187-195 C в течение 1 ч. Охлажденную см сь растворяют в 40 мл воды, подшелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют 2х40 мл эфира. После сушки и отгонки растворителя получают 3 г полутвердого вешества, которое растворяют в эфире. После обработки углем продукт кристаллизуют и получают 2,54 г (69 4%) свободного основвнияс т.пл. 157-159 С.

Хлоргидрат, перекристаллизованный иэ метанол-ацетона, имеет т.пл. 179о о

181 С с началом сжатия при 163 С содержит 1/2 молекулы кристаллизвционного .метанола.

Вычислено,%: С 67,32; Н 8,37;

N 3,83.

С Н . ИО . HC1 1/2 СН ОН

Найдено,%: С 67,56; Н 8,20> М 3,20.

Б. В охлаждвемую смесью.лед-ацетон трехгорлую колбу на 3 л, снабженную мешалкой, капельной воронкой, наливают раствор 133,1 г (0,5312 моль) бромистого бора в 250 мл сухого метиленхлорида. Затем в атмосфере азота цо каплям добавляют раствор 58 г (0,177 моль) свободного основания, полученного в примере 4, в 1,2 л сухого метиленхлоридв в течение 1 ч. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают на холоду в течение 1 ч, затем при комнатной температуре 3 ч. В течение 1 ч при о

70 С борный комплекс эвтвердевает и перемешивание затрудняется. В этом слу» чае прекращают охлаждение н перемешивание ведут после того, как масса раэмягчится. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь охлаждают льдом и осторожно разлагают 350 мл холодной воды (в начальной стадии разложения может возникнуть бурная реакция, поэтому нужно энергично перемешивать и эффективно охлаждать реакционную смесь во время медленного добавления воды), переносят в колбу Эрленмейера на 4 л и осторожно обрабатывают 200 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония при перемешивании и охлаждении.

Слои разделяют, водный слой экстрагируют 200 мл метиленхлорида. Соединенные органические экстракты сушат сульфатом магния н выпаривают в вакууме, получают масло с количественным выходом.

Масло растворяют в 250 мл ацетона, охлаждают и обрабатывают 17 мл концентрированной соляной кислоты. После

635868 8 а» имеет указанн ое зн а чен ие; з

Z - карбонильная или метиленовая группа;

Х- хлор, бром, йод, 5 в инертном органическом растворите-. ле в присутствии третичного амина, полученное соединение обшей формулы

Формула изобретения

1. Способ получения морфиновых производных общей формулы H-R

RXO где в Щз

Я -СН К СН -СН

2 где Н, O/ Z имеют указанные значения, восстанавливают алюмогидридом лиЗ0 тия в инертном органическом растворителе при нагревании и при желании обрабатывают бромистоводородной кислотой, трехбромистым бором или хлоргидратом пиридина для получения соединений об:5 щей формулы 1, где Я «водород, с последующим выделением целевого про дукта в свободном виде или и виде соли.

2 где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

9/C(Z) Х где МЧ - радикалы

1. Мичович В.,Михайлович М., 45 Алюмогидрид лития и его применение в органической химии. М., ИЛ, 1957, с. 97. с3 »

Составитель Т. Левашова

Редактор Т, Никольская Техред Л, Алферова Корректор А. Гриценко

Заказ 7155/50 Тираж 517 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва:, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r, Ужгород, ул. Проектная, 4

7 выдержки на холоду в течение 18 ч ос док фильтруют и промывают 2х60 мл холодного ацетона. Продукт кристаллизуют из 907-ного этилового спирта.

Выход 55 г (86,3%); т.пл. 272277 С (с разложением).

Найдено,%: С 68,01; Н 8,17; и 3,88. с н,ко, нсе

Вычислено,%: С 68,65; Н 8,07;

)4 4,00.

- водород или метил;

2

R - водород или низший алкил, или их солей, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что соединение общей формулы

2 где К, W, 2 имеют указанные значения, епоксидируют надбензойной кислотой в инертном органическом растворителе, полученное соединение обшей формулы

Способ получения морфиновых производных или их солей Способ получения морфиновых производных или их солей Способ получения морфиновых производных или их солей Способ получения морфиновых производных или их солей 

 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для медикаментозного лечения наркомании, в том числе алкоголизма и табакокурения

Изобретение относится к пероральному препарату морфина с регулируемым выделением активного компонента
Изобретение относится к медицине - анестезиологии и предназначено для послеоперационного обезболивания в травматологии и нейрохирургии

Изобретение относится к О-Арильным эфирам морфинана общей формулы 1А, где R2' замещенный или незамещенный пиридил, тиазолил, тиенил, фенил или группа формулы R20, а R1' - H, алкил или группа - С (У, Y1) - СН2ОН, где один из У и У1-Н, а другой алкил, или оба У и У1-алкил, при условии, что когда R2' - пиридил или фенил, то R1' - не может быть алкилом, или их фармацевтически приемлемые соли
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному препарату, обладающему противокашлевым действием и способу его получения

Способ получения морфиновых производных или их солей

Наверх