Способ получения 1-формил-2-ацил3-оксициклопентанов

 

(щ 639854

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз 6вввтвкнх

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 01.09.76 (21) 2400910/23-04 (51) М. Кл."С 07С 47/36

С 07С 49/43

С 07С 69/95 с присоединением заявки

Государственный комитет (23) Приоритет (43) Опубликовано 30.12.78. Бюллетень ¹ 48 (53) УДК 547.514.473. .07 (088.8) ло делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 30.12.78 (72) Авторы изобретения

Э. П. Серебряков, С. Д. Куломзина и В. Ф. Кучеров (71) Заявитель Институт Органической химии им. Н. Д. Зелинского АН СССР (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

1-eOVmVa-2-АЦИЛ-3-ОКСИ ЦИ КЛОПЕНтЛНОВ

Изобретение относится к новому способу получения химических соединений, конкретно к способу получения 2-ацил-3-оксизамещенных циклопентановых альдегидов общей формулы где R — алкил Сз — Св, хлорметил, оксиметил и этокси-группа.

Эти соединения могут быть использованы в химико-фармацевтической промышленности как промежуточные продукты для синтеза простагландинов и их аналогов — гормональных препаратов с разнообразными профилями действия (миостимуляторным, бронходилаторным, противовоспалительным и др.), а также в синтезе душистых веществ, аналогичных жасмону.

Известен способ получения 2а-карбоксиметил -5а-ацетокси -За- оксициклопентан-1Ральдегида (2 — э-З-лактона), используемого в синтезе простагландинов Ез и Fq по Кори (1), включающий 10 стадий; алкилирование циклопентадиениллития хлорметиловым эфиром при — 55 С, диеновую конденсацию полученного продукта с а-хлоракрилонитрилом, омыленпе полученного аддукта в кетон, окисление полученного кетона в лактон по Байеру-Виллпгеру, щелочной гидролиз полученного лактона в ненасыщенную окси5 кислоту, иодлактонпзацию последней в иодсодсржа ций оксилактон, ацетилированпе окспгруппы этого лактона, дегалогснирование полученного продукта с помощью трибутплстаннана, дсмсти IHpoBBHHc группиров10 кп — СН2ОСНз до — СНзОН действием трсхбромистого бора и окисление полученного продукта реактивом Коллинса.

Извсстсн такхке способ получснпя 2а-оксиметил-За, 5а-дпоксициклопснтан-1-альде15 гида, используемого в синтезе простагландина Гз, включа|ощий 6 стадий: пзбпрательное озонирование димера циклопентадиена по одной пз двойных связей, превращение полученной дикарбоновой кислоты в дикетон дсйствием метиллития, гидроксилнрование двойной связи дикетона и ацетилирование полученного диола, превращение кетонных групп в сложноэфирные окислением по Байеру-Виллигеру. омыленпе сложноэфирных группировок, окислительнос расщепление впц-диольной группировки в полученном 2;, 3;, 6,, 8, -тетраокси-цис-бицикло (3,3,0) октане периодатом натрия (2).

3о Общим недостатком указанных способов

639S54 зоксипростагландина Е; (3). Согласно этому способу метиловый эфир а-трополона под действием УФ-света изомеризуется в

7-метоксибицикло (3,2,0) гептадиен-3, 6-оц-2, 5 который затем избирательно гидрируется над платиновым катализатором до 7-метоксибицнкло(3,2,0)гептен-б-она-2. Последний озонируют при — 78 С в см"си СН,С12 и метанола и после разложения озонида серни10 стым газом получают желаемый ацеталь.

5 0 о о

+ Л 22онм ОСН5 оСН, 5

8oixad 8g/

Н5/Ж !

5 ОСН5 ЮьсхН 90 /

СООСН

15 где R имеет указанные выше значения, 20 которые подвергают восстановлению боргидридом натрия в метаноле при комнатной температуре до соответствующих 7-замещенных бицикло (3,2,0) гсптен-6-олов-2 общей формулы III

&

30 где R имеет указанные выше значения, с последующим окислительным расщеплением двойной связи в полученных спиртах действием метапериодата натрия и каталитических количеств четырсхокиси осмия в

35 водном тетрагидрофуранс. Процесс получения 1-формил-2-ацил-3-оксициклопентанов протекает по схеме он сей о ОН ОН

R В С0Х

> а Н.../CH50H OSO / а 50, ! 32,ь„„„.т,.,н

Н 1П I

Исходные соединения формулы II получают путем фотоциклоприсоединения 2-пиклопентенона к различным мопозаме|пенным ацетиленам под действием УФ-света (4,5), Природу заместителя К в монозамещенных ацетиленах и, следовательно, в соответствующих фотоциклоаддуктах общей формулы II можно варьировать в достаточно ши- 45 роких пределах.

Согласно изобретению способ осуществляется следующим образом. Первую стадию синтеза — гидридное восстановление— является многостадий ность, связанная с трудностью одновременного решения двух задач: введения функциональных заместителей в циклопентановое кольцо и введения альдегидной группы.

Ближайшим решением поставленной задачи является способ получения ацеталя

2 - метоксикарбонил - 3 - оксициклопентап1-альдегида, используемого в синтезе 11-деОбщий выход ацеталя, считая на метиловый эфир а-трополона, составляет 50 — 52 /О.

Однако для проведения синтеза ацеталя необходимы платиновый катализатор, высоковольтный генератор озона и охлаждение до — 78 С, что делает указанный способ трудоемким и дорогостоящим, и получение функционально замешенных производных циклопентановых альдегидов имеет в данном случае частный характер, обусловленный тем, что возможности варьирования заместителей в исходном и-трополоне ограничены. Исходное сырье — метиловый эфир а-трополона — является малодоступным и дорогостоящим.

Целью изобретения является разработка более простого, с меньшим числом стадий, способа получения 1-формил-2-ацил-3-оксициклопентанов общей формулы 1 где К вЂ” н-алкил Сз — С5, хлорметил, оксиметил, этокси-группа.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве исходных соединений используют 7-замещенные бицикло(3,2,0) гептен-6она-2 общей формулы П проводят в метаноле при 18 — 22 С, обрабатывая исходный кетон общей формулы II полуторным молярным избытком боргидрида натрия. Эта стадия протекает легко и приводит к спирту общей формулы III с выходом не ниже 70 /О. Вместо индивидуальных кетонов общей формулы II можно использовать смеси фотоциклоаддуктов, получаемые при реакции 2-циклопентенона с монозамещенным ацетиленом и содержащие кетоны формулы I I в качестве основных компонентов (4, 5). В этом случае выделе639854

65 ние индивидуальных спиртов общей формулы Ill достигают однократной хроматографией на колонне с окисью алюминия (в системе гексан-эфир).

Окислительное расщепление бициклогептенолов (Ill) проводят в водном тетрагидрофуране при 18 — 22 С путем комбинированного действия двойного молярного избытка метапериодата натрия NaJ04 ЗН О и каталитических количеств четырехокиси осмия. Образующийся при этом конечный продукт синтеза альдегид (I) после отгонки летучих продуктов при 25 — 30 С/10 мм очищают пропусканием через небольшое количество силикагеля. Все полученные по предлагаемому способу 1-формил-2-ацил-3-оксициклопентаны (1) представляют собой хроматографически однородные бесцветные и вязкие жидкости.

Конкретное исполнение способа иллюстрируется следующим примером.

Пример. Способ получения 1-формил-2капроил-3-оксициклопентана.

Стадия 1.

А. К энергично перемешиваемому раствору 570 мг (0,015 М) боргидрида натрия в

30 мл метанола в течение 15 мин прибавляют раствор 1,78г (0,01 М) чистого 7-амилбицикло(3,2,0)гептен-б-она-2 в 20 мл метанола, поддерживая температуру при 18—

22 С. Перемешивание при этои темпсратуре продолжают еще 24 ч, а затем раствор yIIaривают досуха при 30 — 35 С/15 мм и к твердому белому остатку прибавляют 5 мл воды. Полученную эмульсию экстрагируют эфиром (4>;5 мл), экстракт промывают водой (3) 1 мл), сушат над MgS04» упаривают в вакууме. Остаток очищают перегонкой в воротничковой колбе при 125 †1 С/

1,5 мм и получают чистый эндо-7-амилбицикло (3,2,0) гептен-б-ол-2 — бесцветную хром атографически однородную жидкость.

Данные ИК-спектра, ъ, см — . 3480, 3380, 3040, 1630 и 1070; ПМР-спектр, 6, м. д.:

1,10 — 1,48 и (10Н), 1,55 — 1,85 м (2Н), 1,90 — 2,30 м (ЗН), 2,70 — 3,10 и (2Н), 3,55 уширенный синглет (1Н, спиртовая группа), 4,20 м (1Н) и 5,65 уширенный синглет (1Н); масс-спектр: М+ 180. Выход 525 мг (92%).

Б. Фотоциклоприсоединение 2-циклопентенона к гептину-1 (молярное соотношение реагентов 1: 10) проводят при 18 — 22 C в бензолс (4). Бензол отгоняют в вакууме и остаток, не очищая, используют для последующих превращений. По данным газожидкостной хроматографии, соотношение целевого кетона (основной продукт реакции) и изомерного ему б-амилбицикло(3,2,0)гептен6-она-2 (побочный продукт реакции) равно

2,23: 1.

К раствору 5,70 г (0,15 М) боргидрида натрия в 300 мл метанола в течение 2 ч прибавляют при перемешивании раствор 17,8 r (0,1 М) смеси изомерных фотоциклоаддуктов в 150 мл метанола, поддерживая температуру 20 — 22 С. Перемешивание продолжают еще 24 ч, после чего раствор упаривают досуха в вакууме при 30 — 35 С (15 мм) и к твердому остатку прибавляют 50 мл воды. Полученную эмульсию экстрагпруют эфиром (4X50 ил), экстракт промывают водой (3 20 ил), сушат над Мд504 и упаривают в вакууме. Полученный остаток (17,5 г) «роиатографируют на колонке с

250 r нейтральной окиси алюминия (активность II/III) в градиентной системе растворителей гексан — эфир (от 0 до 35О/О эфира). Получают сначала чистый спирт— бесцветную жидкость, идентичную по хроматографическии и спектральным свойствам описанному выше образцу, выход 9,63 г (53,5О1О), а в конце элюировапия — чистый эндо -6- амилбицикло (3,2,0) гсптен -6-ол-2 в виде бесцвстной жидкости со следующими спектральными свойствами. ИК-спектр, си- . 3635, 3485, 3350, 3050, 1635 и 1070;

ПИР-спектр, 6, и. д.: 1,10 — 1,50 м (9Н), 1,50 — 1,78 и (ЗН), 1,50 — 2,07 м (ЗН), 2,85 и

2,95 (2Н), 3,80 уширенный синглет (1Н, спиртовая группа), 4,20 и (1Н) и 5,72 с (1Н); масс-спектр: М+ 180. Выход 3,43 r (19О/о). Остальная часть материального баланса при«однтся на промежуточные фракции, содержащие оба изоиерных спирта.

С т а д и я 2. Окислнтельное расщепление.

K р с ору 4,50 г (0,025 моля) эндо 7амилбицикло (3,2,0) гептен-б-ола-2 (1Па) в

45 мл чистого тетрагидрофурана прибавля1от 50 31r четыре«окиси осипя, перемешивают 15 мин и к потсиневшсиу раствору приливают 5 ил воды. Затеи к энергично перемешиваеиому раствору в течение 2 ч порциями по 0,05 — 0,1 г прибавляют 14,0 г (0.052 молл) тонкоистертого ..1етапериодата натрия ХaJ01-ЗН .О. Смесь перемешивают прп 18 — 22 С еще 24 ч, причем цвет ее изменяется от темно-бурого до слабо-желтого.

Осадок солей отфильтровывают на воронке

Бюхнера и тщательно промывают этилацетатом (5 (20 ил). Объединенный фильтрат упаривают в вакууме прп 25 — 35 С (10 мм). желтоватый остаток растворяют в 100 мл бензола и фильтруют через небольшое количество (4 — 5 г) силикагеля КСК. При упаривании фильтрата при 25 — 35 С (10 мм) полу laIOT 1 1ст1i111 1-фориил-2-KBIIpOH;I-3-OKсициклопентан (la) — бесцветную густую жидкость со следу;ощпми спектральными характеристиками. ИК-спектр, v, си — . 3450, 2735, 1720, 1710, 1080; ПМР-спектр, 6, и. д.:

0,93 и (ЗН), 1,35 — 1,68 и (10H), 1,88 — 2,10 и (2H), 2,53 и (IН), 2,03 м (IH), 4,03 м (1Н), 4. 0 уширенный cIEI! r 7O7 (1Н. спиртовая группа), 9,70 д (1Н); масс-спектр: М+212.

Bы«од 3,24 r (60% ) .

Общий выход целевого продукта составляет íà оос стадии 55,5% при проведении стадии 1 с чистым кстоном Ia или 31,67о

639854 тов отнесены к одному молю кетонов II для первой стадии и к одному молю спиртов III для второй стадии. Суммарный выход конечных продуктов оксикетоальдегидов 1

5 приводится в расчете на индивидуальные исходные кетоны II.

Конечный продукт и общий выход на две стадии

Стадия 1, условия и выход III

Стадия, 2 условия и выход 1

11 (IM)+NaBH4(1,5Ì) в метаноле, 18 — 22-С;

24 ч; выход 90o,„

1-Формил-2-валероил-3-ок си ци клопентан, 52 2оо

III (1M)+NalO4 ЗН,О. (2М)+50 мг Os04 в смеси

ТГФ вЂ” вода-9: 1, 18 — 22 - С, 24 ч; выход 58 н-C4H„ и-СзН

Условия те же, выход

92 "„

Условия те же выход

70,;

1-Формил-2-бутирил-З-оксициклопентан, 64,5;:

СН2С1

1-Формил-2-хлорацетил-З-оксициклоиентан, 34,2 ";, Условия те же, выход

49 о

Условия те же, 70,; выход

Условия те же, 90 or

СН,ОН

Условия те же, выход

50 о...

1-Формил-2-гликоил-З-оксициклопентан, 53 о выход

Условия те же, 80„

СО,Н,Условия те же, выход

55",;

1-Формил-2-этоксикарбонил-3-оксициклопентан, 44 „ выход

Таким образом, предлагаемый двухстадийный синтез представляет собой общий способ получения функционально замещенных циклопентановых альдегидов, сочетаю- 10 щий относительную простоту выполнсния с возможностью варьирования заместителей в циклопентановом кольце, что открывает путь для получения широкого набора аналогов простагландинов. )5 0 сов

Сне

Р1

Подписное

НПО Заказ 324/3 Изд. ¹ 157 Тираж 526

Типография, пр. Сапунова, 2 при использовании смеси фотоциклоаддуктов.

По аналогичной методике осуществляют получение остальных 1-формил-2-ацил-3-оксициклопентанов, характеристики которых представлены в таблице. Количества рсагснФормула изобретения

Способ получения 1-формил-2-ацил-3-оксициклопентанов общей формулы где R — алкил Cs — Св, хлорметил, окси25 метил и этокси-группа, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, 7-замещенные бицикло (3,2,0) гептен-6-оны-2 общей формулы

35 где R имеет вышеуказанные значения, восстанавливают боргидридом натрия в метаноле при комнатной температуре с последующим окислительным расщеплением образующихся 7-замешенных бицикло (3,2,0)гептен-б-олов-2 общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, избытком метаиериодата натрия в водном тстрагидрофуране ири комнатной температуре в присутствии каталитических количеств чстырехокиси осмия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. E. 1. Corey и др. А stereocontrolled synthesis of (w+-) prostaglandins E and F2, «J. Amer. Chem. Soc.», 1969, 91, 5675.

2. D. Brewster и др. Design of prostaglandin synthesis. «Chem. Commun.», 1972, 1235.

3. А. Creene и др. Anovel approach to the

synthesis of prostanoids. «Tetrahedron Letters», 1975, 2215 (прототип).

4. С. Д. Куломзина и др. Фотохимия ацетиленов. VI. Циклоприсоединение 2-циклопентенона к 1-алкинам. «Изв. АН СССР, Сер. хим.», 1974, 2055.

5. С. Д. Куломзина и др. Фотохимия ацетиленов. IX, Циклоприсоединение 2-циклопентанона к различным монозамещенным ацетиленам. «Изв. АН СССР Сер. хим.», 1976 (в печати) .