7-фтор-5-оксибензо-1,4-диоксан в качестве промежуточного продукта в синтезе соединения, обладающего местноанестезирующей активностью

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1щ 639886

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 17.01.77 (21) 2440938/23-04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (51) М. Кл.-з

С 07D 319/18

Государственный комитет (43) Опубликовано 30.12.78. Бюллетень № 48 (53) УДК 547.841 (088.8) по делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 30.12.78 (72) Авторы изобретения

В. К. Даукшас, P. С. Мартинкус, А. Ю. Рукшенас и В. В. Каминскас

Вильнюсский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. В. Капсукаса (71) Заявитель (54) 7-ФТОР-5-ОКСИБЕНЗ0-1,4-ДИОКСАН В КАЧЕСТВЕ

ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУК1А В СИНТЕЗЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБААДА1О1ЦЕГО МЕС1 НОАН ЕСТЕЗ И РУЮ111 Е11

АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новому соединению — 7-фтор-5-окснбснзо-1,4-диоксану формулы 1

Это соединение может быть использовано в качестве промежуточного продукта в синтезе соединения, обладающего местноанестезирующей активностью.

Известен 5-оксибензо-1,4-диоксан, который используется для синтеза лекарственного препарата, обладающего местноанестезирующей активностью, гидрохлорида 5(2-метиламиноэтокси) -6-аллилбензо-1,4 - диоксана под названием бензодиокаина.

Однако это соединение обладает достаточно высокой токсичностью.

Целью данного изобретения является новое соединение — 7-фтор-5-оксибензо-1,4диоксан, которое является промежуточным продуктом в синтезе соединения, обладающего более высокой местноанестезирующей активностью и более низкой токсичностью.

Способ получения соединения формулы 1 заключается в том, что 7-нитро-5-метоксибензо-1,4-диоксан подвергают электрохимическому восстановленню ца свинцовых катоде и аноде, раздс;1:нных персгородкои пз

I,îpI cToII глины, нрп ical в качестве католита используют расгвор исходного производного 1,4-AIIoI calla в смеси уксуснон кн лоII I> диоксина и концснтрировапнои соляной кислоты и в aa lccrec анолита используют

"о Jp-ный водный раствор серной кисло1ы

Ilpli плотности тока на 1сатоде 0,06 А см" II температу ре католита 60 С. 11олученнын гидро: лорпд i -àülløo-5-метоксноензо- 1,4-диоксана переводят в основание щелоч, ым гидролизом и 1голу .а;ое ос ioIIaIIIIc IIopllcpгаюг дпа отнрованшо действием азотистого

Натрня В ВОд;1ОМ раСтВОр сОЛяНОц КНСЛОтЫ

ii ооргрторпда натрия IIpli 0 — д С с послсдуЮЩЕИ ООРаООтКОН РЕаКЦИОННОй ivICCII <РтОристым натрием в среде оезводного ксилола при температуре кипения реакц онной срс20 ды; IIQJIp iclII 1111 7-1ртор-б-blcToêcIIocliço- 1,4диоксан подвергают диметилпрованию деиствием бромистоводородной кислотой при кипячении.

Изобретение иллюстрируется следующим

25 примером.

1. 7-Амино-5-метоксибензо-1,4-диоксан.

6-Нитро-5-метоксибензо-1,4-диоксан восстанавливают до амина электрохимически с использованием свинцовых катода и анода, ЗО разделенных перегородкой из пористой гли639886

65 ны. В качестве католита применяют раствор

21,2 г (0,1 моля) 7-нитро-5-метоксибензо-1,4диоксана в смеси 100 мл уксусной кислогы, 100 мл диоксана и 20 мл концентрированной соляной кислоты, а в качестве анолита — 25% -ный водный раствор серной кислоты. Плотность тока на катоде 0,06 А/см, температура католита 60 С. Восстановление продолжают до тех пор, пока проба католита, разбавленная водой, больше не выделяет осадок исходного питропроизводного. 1осле завершения процесса восстановления католит фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток перекристаллизовывают из изопропанола и получают 20 г (92% от теоретического) гидрохлорида 7амино-5-метоксибензо-1,4-диоксана, т. пл, 227 — 229=С (с р азл.) . Спектр ПМР (СЕЗСООН, 6, м.д.): 3,52 с (ОСНз), 3,98 с (OCH9CH9O) ) b,40 м (Аг — Н), Кристаллическое вещество белого цвета, растворимое в воде и этаноле, нерастворимое в эфире.

Найдено, %: С! 16,12; N b,35.

С9Н аС!Оз, Вычислено, %: C! 16,29; iN 6,43.

Смесь 20 r (0,092 моля) гидрохлорида 7амина-5-метоксибензо-1,4-диоксана, 8 г (0,2 моля) едкого патра, 60 мл воды и 60 мл оензола перемешивают 5 мин, органический слой отделяют, водный слой экстрагируют бензолом, бензольпый слой обьединяют с бснзольным экстрактом, промывают водой, отгоняют бснзол, а остаток перегоняют в вакууме, Выход 7-амино-5-метоксибензо-1,4диоксана 15,8 г (95% от теоретического); т. кип. 175 — 177"С/2 мм; Л1акс 292 нм) !gal

3,49 (в этаноле); в ИК-спектре содержится полоса поглощения 1 НЗ-группы в области

2990 см †. Это густое масло желтого цвета, обладающее аминным запахом, растворимое в органических растворителях и кислотах, нерастворимое в воде.

Найдено, %: N 7,84, 7,58.

С9Н МОЗ.

Вычислено, %: N 7,73.

2. 7-Фтор-5-метоксибензо-1,4-диоксан.

В круглодоппую колбу на 100 мл с тремя горлами, снабженную механической мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают 9,05 r (0,05 моля) 7-амино-5-метоксибензо-1,4-диоксапа, 12 мл (0,12 моля) концентрированной соляной кислоты и 10 мл воды. Смесь перемешивают при температуре от 0 до 5 С и прибавляют по каплям в течение 1 ч раствор 3,45 г (0,05 моля)

NaNOq в 8 мл воды. Полученный холодный раствор фильтруют, фильтрат помещают в трехгорлую колбу на 100 мл, снабженную механической мешалкой, термометром и капельной воронкой, перемешивают и при температуре 0 С прибавляют раствор 7,6 г (0,07 моля) NaBF4 в 18 мл воды, затем перемешивают еще 1 ч при той же температуре, выделившийся осадок борфторида

4 диазония отфильтровывают, промывают на фильтрате охлажденным до 0 С 30%-ным раствором NaBF4, этанолом, эфиром и высушивают на воздухе. Высушенный осадок борфторида диазония помещают в двухгорлу)ю круглодонную колбу на 150 мл, снабкенную механической мешалкой и обратным холодильником, конец которого закрыт хлоркальциевой трубкой, прибавляют 12,5 г (0,3 моля) фтористого натрия и 85 мл безводного ксилола (смеси изомеров). Реакционную смесь кипятят с перемешиванием 4 ч, охлаждают до 20"С, фильтруют, отгоняют or фнльтрата ксилол, а остаток перегоняют в вакууме. Выход 7-фтор-5-метоксибензо-1,4диоксана 4,4 г (54% от теоретического); т. кип. 146 — 148 C/15 мм; т, пл. 37 — 38"C (из петролсйного эфира); Л„,а„, 277 нм; lg в 3,18 (в этаноле). Спектр ПМР (СС!4, 6, м. д.):

3,66 с (ОСНз), 4,06 с (ОСНЗСН90), 6,08 д (Аг — Н). Это кристаллическое вещество белого цвета, растворимое в органических растворителях и нерастворимое в воде.

Найдено, %; C 59,17; Н 5,26.

С9Н9ЕОз.

Вычислено, %. С 58,69; Н 4,92.

3. 7-Фтор-5-оксибензо-1,4-диоксан.

В круглодонную колбу на 100 мл с обратным холодильником помещают 3,7 r (0,02 моля) 7-фтор-5-метоксибензо-1,4-диоксана и

68 г (0,4 моля) 46% -ной бромистоводородной кислоты. Смесь кипятят 1 ч, охлаждают до 20 С и экстрагируют эфиром 5 раз порциями по 30 мл. Эфирные экстракты сушат над сульфатом кальция, отгоняют эфир, а остаток перегоняют в вакууме. Выход 7фтор-5-оксибензо-1,4-диоксана 3 г (90% от теоретического); т. кип. 118 — 120 С/4 мм; и „" 1,5430; Л„„„, 275 нм; 1дв 3,11 (в этапа= ле); в ИК-спектре содержится полоса поглощения ОН-группы в области 3480 см — .

Спектр ПМР (СС14, 6, м, д.): 4,11 с (ОСН9СН20), 5,8 — 6,5 м (Аг — Н). Это вязкое масло светло-желтого цвета, растворимое в органических растворителях и в воде.

Найдено, %: С 56,08; Н 4,11.

С8Н7ГОЗ.

Вычислено, %: С 56,47; Н 4,15.

Исходный 7-питро-5-метоксибензо -1,4-диоксан легко может быть получен по известному способу.

Формула изобретения

7-Фтор-5-оксибензо-1,4-диоксан формулы 1 в качестве промежуточного продукта в синтезе соединения, обладающего местноанестезирующей активностью.

639886

Составитель И. Дьяченко

Техред А. Камышникова

Корректоры: Л. Брахнина и И. Позняковская

Редактор А. Соловьева

Заказ 2363/15 Изд. № 814 Тираж 526 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Франц. пат. № 1343644, кл. С 07d, опуб.1ик. 1963.