Государственный комитет (31) P 2405322.3 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.12.78. Бюллетень № 48 (45) Дата опубликования описания 30.12.78 (53) УДК 547.554.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Иоганнес Кекк, Клаус-Рейнхольд Ноль, Хельмут Пипер, Герд Крюгер и Зигфрид Пюшмантт: (ФРГ) Иностранная фирма

«Др Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ к

С0 вЂ” М (.

R(Х Г

2 - к

Х (г

15,Rg сн,- 1т

R3, н г

К, 1Н

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных бензиламина или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известны различные производные бензиламина, обладающие биологической активностью, в частности известен способ получения аминогалогенбензиламинов общей формулы

10 где один из Х или Y вЂ” хлор или бром, а другой вЂ” незамещенная аминогруппа;

R и R> вЂ” прямой или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный ацикличе- 20 ский алифатический углеводородный радикал с 1 вЂ” 6 атомами углерода или циклоалкил, аралкил или арил, или вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть 25 замещено алкилом с 1 вЂ” 6 атомами углерода, или их солей, заключающийся в том, что аминогалогенбензамид общей формулы где R, Кь Х и Y имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановлению, с последующим выделением целевого продукта известными методами.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных бензиламина общей формулы где R> вЂ” водород, алифатический или незамещенный или замещенный ароматический ацильный радикал;

Кг вЂ” водород, хлор или бром;

R3 вЂ” фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 вЂ” 4 атомами углерода, 640657

3 трифторметил, циано-, карбамоил-, карбокси-, карбалкокси-, алкокси-, ацетилгруппа, или аминометилгруппа формулы

AI - Б

«з

9 где R и R одинаковые или различные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо;

R4 вЂ” водород или алкил с 1 вЂ” 3 атомами углерода, Rq вЂ” алкил с 1 вЂ” 3 атомами углерода или циклогексил, или R4 и Rq вместе с атомом азота образуют морфолино- или пиперидиногруппу, или их солей, обладающих высокой биологической активностью. 20

Согласно изобретению описывается способ получения производных бензиламина общей формулы III или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

cHg ок н к

1 где R<, Rg u Ra имеют вышеуказанные значения подвергают взаимодействию с а мидом общей формулы 35

0= P (N ) 5

40 где R4 и Rg имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Взаимодействие проводят преимущест- 45 венно в растворителе, таком как тетралин, и при температуре 100 вЂ” 250 С, предпочтительно при 120 вЂ” 180 С, Взаимодействие можно проводить и без растворителя.

Если получают соединение общей фор- 50 мулы Ш, где R означает цианогруппу, то это соединение путем частичного гидролиза, например обработкой водно-спиртовым раствором едкого натра, можно переводить в соответствующее карбамоильное соедине- 55 ние общей формулы Ш, и/или если получают соединение общей формулы Ш, где

R означает атом водорода и Rg, Ra, R4 и

Rq вЂ” за исключением содержащего реакционноспособный атом водорода радикала 60 имеют вышеуказанные значения, то его в случае необходимости можно дополнительно ацилировать. Это взаимодействие проводят преимущественно с реакционноспособным производным кислоты, таким как га- 65 логенид кислоты, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в присутствии обезвоживающего средства, такого как И,N -дициклогексилкарбодиимид.

Полученные соединения общей формулы I неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли с одним, двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используют, например, такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая или фумаровая.

Примененное в качестве исходного вещества соединение общей формулы Ч получают, например, путем восстановления соответствующего альдегида или путем омыления соответствующего бензилгалогенида.

Пример 1. 2-Амино-3-бром-5-карбоксиN-qm orezcv -N-метилбензиламин.

2,5 г 2-амино-3-бром-5 вЂ” карбоксибензилового спирта и 15,3 г триамида N,N,N"-трициклогексил - N,N,N" - триметилфосфорной кислоты в течение 1 ч нагревают до 210 С.

Охлаждают, остаток разделяют на хлороформ и разбавленную соляную кислоту фильтруют над углем, подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт сушат и сгущаютдосуха.

Остаток растворяют в этаноле и путем добавления соляной кислоты в эфире осаждают гидрохлорид с т. пл. 230 вЂ 2 С.

Пример 2. 2-Амино-3-бром-5-карбамоил-N,N-диэтилбензиламин.

11 г 2-амино-3-бром-5-карбамоил-N,N-диэтилбензиламина в 70 мл этанола и 100 мл

5 н. раствора едкого натра кипятят с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют 100 мл воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия, сгущают и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2-амино-3-бром-5-карбамоил-N,N-диэтилбензиламин; т. пл. 140вЂ”

142 С.

Пример 3. 2-Ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламин.

1 г 2-амино-3-бром-5-карбэтокси-N N-диэтилбензиламина растворяют в 2 мл хлористого ацетила и в течение 1 ч нагревают до температуры 50 С. Хлористый ацетил упаривают в вакууме, остаток разделяют на холодный разбавленный аммиак и хлороформ, хлороформный раствор упаривают, продукт очищают хроматографией на силикагеле (растворитель вЂ” уксусный эфир), остаток от упаривания элюата растворяют в изопропаноле и путем добавления соляной кислоты в изопропаноле и простого эфира гидрохлорид 2-ацетамино-3-бром5-карбоэтокси-N,N - диэтилбензиламина до. водят до кристаллизации; т. пл. 190вЂ”

194 С.

Пример 4. 2-Ацетамино-3-бром-N,N-диэтил-5-метилбензиламин.

640657

1,53 г гидрохлорида 2-амина-З-бром-N,Nдиэтил-5-метилбензиламина при 75 С растворяют в 50 мл ацетангидрида. В вакууме сгущают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. Полученный гидрохлорид 2 - ацетамино-З-бром-N,N-диэтил-5метилбензиламина плавится при 170вЂ”

172 С.

Пример 5. 3-Бром-2 - бутириламино-5карбэтокси-N,N-диэтилбензиламин.

3 г 2-амина-3-бром-5 - карбэтокси-N N-диэтилбензиламина растворяют в 30 мл бензола и 3 мл хлорида масляной кислоты в течение 30 мин нагревают до температуры

50 С. В вакууме сгущают досуха и остаток хроматографически очищают бензоломвЂ” уксусным эфиром 6:1 на силикагеле; получают 3-бром-2-бутириламино-5-карбэтоксиN,N-диэтилбензиламин, который с помощью соляной кислоты в этаноле переводят в гидрохлорид; т. пл. 134 С.

Пр имер 6. 2-Ацетамино-3-бром-5-карбэтокси - N - циклогексил - N - метилбензиламин; т. пл. гидрохлорида 220 вЂ” 223 С.

Получают из 2-амина-3-бром-5-карбэтокси-N-циклогексил-N - метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 5.

Аналогично примерам 1 вЂ” б получают следующие соединения:

Зо дигидрохлорид 4-бром-2,6-бис- (морфолинометил)-анилина; т. пл. 251 вЂ 2 С (разложение); дигидрохлорид-4-бром - 2,6-бис - (пиперидинометил) -ацетанилида; т. пл. 308 вЂ” 312 С (разложение);

N-(2-амина-5 - метоксибензил)-пиперидин (масло);

5-ацетил-2-ацетиламино-N,N - диэтилбензиламин; т. пл. 102 вЂ” 103 С; 40 гидрохлорид 5-ацетил-2 - амина-3-бром-Nциклогексил-N - метилбензиламина; т. пл.

229 вЂ” 231 С; дигидрохлорид 2 - амина-5 - бром-3-диметиламинометил-N,N - диметилбензиламина; 45 т. пл. 284 вЂ” 287 С (разлажение); гидрохлорид 2-ацетиламино вЂ” 5-бром-N,Nдиэтил-3-метилбензиламина; т. пл, 192,5вЂ”

194 С; гидрохлорид 2-амина-5-бром-N-циклогек- 50 сил-N,З-диметилбензиламина; т. пл. 206,5вЂ”

207,5 С (разложение);

N-(2-ацетиламино - 5 - бром-3- метилбензил)-морфолин; т. пл. 105 вЂ” 110 С; гидрохлорид 2-ацетиламино-N,N,З-триме- 55 тилбензиламина; т. пл. 162 вЂ 1 С; дигидрохлорид N-(2-амина-5 - бром-3-метилбензил)-пиперидина; т. пл. 176 вЂ 1 С (разложение); дигидрохлорид 4-амина-5-бром-3-трет-бу- 60 тил-N,N-диэтилбензиламина; т, пл. 201вЂ”

204 С (разложение); гидрохлорид 2- ацетиламино - 5- бром-3трет-бутил - N-циклогексил-N-метилбензиламина: т. пл. 231 вЂ” 234 С; 65

6 гидрохлорид 2 - амина-3-бром-5-трет - бутил-N-цпклогекспл вЂ” N - метплбензиламина; т. пл. 214 вЂ” 215 C (разложение);

N- (2-ацетиламино - 5-бром-4 - трет-бутилбензил)-пиперидин; т. пл. 132 вЂ” 134 С;

2-ацетиламино-5-бром-N вЂ” циклогексил-Nметил - 3 - (N вЂ” метилциклогексиламинометил)-бензиламин; т. пл. 194 вЂ” 199 С;

2-ацетиламино-5-бром - 4-трет-бутил-N,Nдиэтилбензиламин; т, пл. 88 вЂ” 91 С; гидрохлорид 2-амина-5 - бром-4-трет - бутил-N - циклогексил-N - метилбензилампна; т. пл. 202 вЂ” 202,5 С (разложение); дигидрохлорид N- (2-амина-5-бром-4-третбутилбензил)-морфолина; т. пл. 194 вЂ” 198 С (разложение);

2-амина-3-бром - N,N-диметил-5-метоксибензила мин;

2-амина-N,N - диметил-5 - метоксибензиламин;

5-ацетил-2 - амина-3-бром - N,N-диметилбензпламин; т. пл. 92 вЂ” 95 С; гидрохлорид 5-ацетил-2-амина-N,N-диметилбензиламина; т. пл. 209 вЂ” 215 С (разложение); гидрохлорид N-этил-2 - амина-3 - бром-Nциклогексил - 5 - фторбензиламина; т. пл.

176 вЂ 1 С; гидрохлорид N - этил-2 - амина-5-бром-Nциклогексил - 3 - фторбензиламина; т. пл.

193 вЂ 1 С; гидрохлорид 2-амина-5-бром - N-циклогексил - 3- фтор-N - метилбензиламина; т. пл.

226 вЂ” 228 С (разложение); гидрохлорид Х- (2-амина-3 - бром-5-фторбензил)-морфолина; т. пл. 230 вЂ 2 С; гидрохлорид 2 - амина-3-бром - N,N-диметил-5-фторбензилампна; т. пл. 241 вЂ 2 С; гидрохлорид 2-амина-5-бром - N,N-диметил-3-фторбензиламина; т. пл. 263 вЂ 2 C (разложение); гидрохлорид 2-амина-5-бром-N,N-диэтил3-метилбензиламина; т. пл. 177 вЂ 1 С (разложение); дигидрохлорид N-этил-2-амина-5-бром-Nциклогексил-3-метилбензиламина; т. пл.

183 вЂ” 187 С (разложение);

2-ацетиламино вЂ” 5- бром-N - циклогексилN,3-диметилбензпламин; т. пл. 102 вЂ 1 С;

N-(2 - ацетиламино-5 - бром-3 -метилбензил)-пиперидин; т. пл. 119 вЂ 1 С; гидрохлорид 2 - амина-3-бром-5 - карбэтокси-NPf-диэтилбензиламина; т. пл. 165вЂ”

168 С; гидрохлорид N - этил-2 - амина-3 - бром-5карбокси-N-циклогексилбензпламина; т. пл.

227 вЂ” 229 С (разложение);

2 - амина-5 - карбокси-N - циклогексил-Nметилбензиламин; т. пл. 200 вЂ 2 С; гидрохлорид 2-амина-5 - карбокси-N,N-диэтилбензиламина; т. пл. 194 вЂ 1 С; гидрохлорид N-этил-2-амина-N - циклогексил-5-метилбензиламина; т. пл. 189 вЂ 1 С (разложение);

640657

С Н2 вЂ” 0Н

R, гн к2

Составитель T. Власова

Редактор Л. Герасимова Техред С. Антипенко Корректор 3, Тарасова

Заказ 574/13 Изд. № 819 Тираж 526 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, и р. Сапунова, х гидрохлорид 2-амино - 3-бром-5 - цпан-Nциклогексил-N --метплбензиламина; т. пл.

236 вЂ” 240 С; гидрохлорид 2-амино - 3-бром-5 - карбэтокси-N - циклогексил-N - метилбензиламииа; т. пл. 212 вЂ” 215 С; гидрохлорид 2-амино-5-бром-N,N-диэтил3-трифторметилбензиламина; т. пл. 198вЂ”

200 С;

° гидрохлорид 2-амино-З-бром-N,N-диэтил5-фторбензиламина; т. пл. 182 вЂ 1 С; гидрохлорид N-этил-2-амино-3 - карбоксиN-циклогексилбензиламина; т. пл. 193вЂ”

197 С; гидрохлорид N-этил - 2-амино-5- бром - 3карбокси-N-циклогексилбензиламина; т. пл.

130 вЂ” 140 С;

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензиламина общей формулы где Ri вЂ” водород, алифатический или незамещенный или замещенный ароматический ацильный радикал;

R> вЂ” водород, хлор или бром;

R3 вЂ” фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 вЂ” 4 атомами углерода, трифторметил, циано-, карбамоил-, карбокси-, карбалкокси-, алкокси-, ацетилгруппа, или аминометилгруппа формулы где К, и Ят вЂ” одинаковые или различные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо;

R< вЂ” водород или алкил с 1 вЂ” 3 атомами углерода;

R5 вЂ” алкил с 1 вЂ” 3 атомами углерода или циклогексил, или

R4 и Rs вместе с атомом азота образуют морфолино- или пиперидиногруппу, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Ri вЂ” Кз имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амидом общей формулы

30 где R4 и R5 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

35 2. Способ по п. 1, отлич ающийся тем, что процесс проводят в растворителе, например тетралине.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и йся тем, что процесс проводят при 100вЂ”

40 250 С.