Способ получения арилалкиламинов или их солей

 

пщ 64066l

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) M. 1(л. С 07D 209/46//

А 61К 31/40 (22) Заявлено 22.12.76 (21) 2325959/2431055/

/23-04 (23) Приоритет 25.02.76 (32) 06.03.75

23.12.75 (31) P 2509797.6 (33) ФРГ

P 2558274.5 (43) Опубликовано 30.12.78. Бюллетень № 48

Государственный комитет (53) УД!(547 759. .4.07 (088.8) ло делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 30.12.78 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфганг Эберлайн, Эберхард Куттер, Иоахим

Фолькхард Аустель, Рудольф Кадатц (ФРГ) Вилли Дидирен (Нидерланды) Вальтер Кобингер, Кристиан Лиллие (Австрия) и Юрген Деммген (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) Хайдер, f ! ! (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛАЛКИЛАМИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

К вЂ” водород, метоксигруппа или вместе с R> — метплендиокси- или этилендиоксигруппа;

Ra и R4 — одинаковые или различные и являются водородом или алкилом с 1 — 3 атомами углерода;

Rq — водород или алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода;

R6 — а.пкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода или вместе с Кз — метилендиокси- или этилендпоксигруппа;

= 2 или 3, или их солей.

Способ заключается в том, что соединение формулы

Изобретение относится к способу получения новых арилалкиламинов, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ.

Известна реакция восстановления карбонильной группы водородом в момент выделения (1).

Цель предлагаемого изобретения — новые арилалкиламины, обладающие ценными фармакологическими свойствами. 10

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения арилалкиламинов общей формулы к, R г к5

14 — (СНДд -N — СН вЂ” СН1 4

И 4 к6 о где Ri — водород, хлор или метоксигруп- 20 па; о к

11 кз

/ с к Б к к тт- (сн,), -N- сн- сн, 1 к© о

640661 где Ri — Re и и имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановлению водородом в момент выделения в растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения используемого растворителя.

В качестве растворителя возможно использование ледяной уксусной кислоты, воды или этанола.

Водород, используемый для восстановления, получается реакцией цинка с уксусной кислотой или хлористого олова или олова с соляной кислотой.

Можно осуществлять способ получения соединений общей формулы 1 и с использованием каталитического восстановления.

Если получают соединение общей формулы 1, где R — водород, то его алкилируют, например, соответствующим алкилгалогенпдом или диалкилсульфатом, или метилируют путем обработки смесью формальдегид — муравьиная кислота.

Полученные соединения общей формулы 1 с помощью неорганических или органических кислот можно переводить в их соли. В качестве кислот пригодны, например, соляная, фосфорная, бромистоводородная, серная, молочная, винная или малеиновая кислоты.

Пример 1. Гидрохлорид 2N- {3- (2- (3,4диметокси) — фенилэтилметиламино) - пропил) -фталимидина.

A. 2N- {3- (2- (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино) — пропил) — фталимид. 5 04 г (0,02 моль) 1 - (2 - (3,4 - диметоксифенил)этилметиламино) -3-аминопропана и 2,06 г (0,02 моль) ангидрида фталевой кислоты растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты и в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. Затем сгущают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и полученный раствор последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки сульфатом натрия отгоняют растворитель и получают аморфный продукт. Выход 6,1 г (79,8 от тсорстического); Rf (бензол — ацетон 1: 1)

0,4.

Б. Гпдрохлорид 2N- {3- (2- (3,4-диметокси)фенилэтилметиламино) - пропил) -фталимидина. К 6,1 г (159 ммоль) 2N-{3-(2-(3,4-диметоксп) - фенилэтилметиламино) -пропил)фталимида, растворенного в 30 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 10 r цинковой пыли и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. С целью отделения цинковой пыли раствор фильтруют горячим и фильтрат сгущают в вакууме. Затем остаток растворяют в хлороформе и полученный раствор экстрагируют насыщенным раствором карбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и сгущают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ — метанол 19:1).

4

Путем прибавления эфирного раствора хлористого водорода получают гпдрох 10рид, который после обработки этилацетатом имеет т. пл. 146 — 148 С. Выход 2,25 г (35 О от теоретического) .

Пример 2. Гидрохлорид 5,6-диметокси2К- {3- (2- (3,4-диметокси) - фешглэтилметпламино)-пропил)-фталимидпиа.

А. 5,6 - Диметокси-2N- {3- (2- (3,4-дпметокси) - фснилэтилметила мино) - пропил)фталимид.

Получают аналогично примеру 1, А путем конденсации ангидрида 4,5-диметоксифталевой кислоты с 1- (2-(3,4-дпметоксифенпл)этилметиламино) -3-аминопропаном в ледяной уксусной кислоте; т. пл. 91 — 93 С, Б. Аналогично примеру 1, Б получают путем восстановления 5,6-диметокси-2- {3 (2 - (3,4 — диметокси) - фенилметиламино)— пропил)-фенилимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте.

При сгущении элюата после хроматографии на силикагеле получают желаемое соединение в качестве маслянистого основания

Rr (хлороформ — метанол 9: 1) 0,25. Полученное масло растворяют в хлороформе и путем обработки раствором соответствующей кислоты в эфире получают соли; т. пл. гидрохлорида 170 — 172 С; метансульфоната 155 — 156 С; фумарата 128 — 130 С.

Пример 3. Гидрохлорид 5,6-диметокси2N- {3- (2- (3,4 - диметокси) - фенилэтиламипо) -пропил) -фталимидина.

А, 5,6 - Диметокси-2-N- {3- (2 - (3,4-диметокси) -фенилотиламино) - пропил)-фталимид.

Получают аналогично примеру 1, А путем конденсации ангидрида 4,5-диметоксифталевой кислоты с 1-(2-(3,4-диметоксифенил) -этиламино) -2-аминопропаном в ледяной уксусной кислоте; Я (хлороформ— метанол 9:1) 0,25.

Б. Гидрохлорид 5,6 - диметокси-2N- {3- (2(3,4 - диметокси)- фснилэтиламино) - пропил)-фталимидина.

Получают аналогично примеру 1, Б путем восстановления 5,6-диметокси-2N- {3- (2(3,4 - диметокси) - фенилэтиламино) - пропил)-фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; т. пл. 207 — 209 С.

Пример 4. Гидрохлорид 5,6-метилендиокси - 2N- {3- (2- (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино) -пропил)-фталимидина.

A. 4,5-Метилендиокси-2N- {3- (2- (3,4-диметокси) - фенилэтилметиламино) — пропил)фталимид. 3,5 г (18 ммоль) ангидрида

4,5-метилендиоксифталевой кислоты и 4,5 г (18 ммоль) 1- (2 - (3,4 — диметоксифенил)— этилметиламино)-3-аминопропана в 100 мл ледяной уксусной кислоты в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником, затем сгущают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и раствор последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки сульфатом натрия отгоняют растворитель и по640661

5 . вручают необходимое вещество в виде аморф юго продукта; Выход 4,8 г (63О/О от тсорсти ескогo); Rl (хлороформ — метанол

9:1) 0,6.

Б. Гl! лрохлор ид 5,6-мет иле иди окси-2N- {3(2 - (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино)-пропил)-фталимидина. 4,8 г (11 ммоль)

5,6 - метиле диокси - 2N- {3- (2 - (3,4-диметокси) - фенилэтилметиламино)-пропил)-фталимидг в 40 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 5 г цинковой пыли; в течение

2 ч кипятят с обратным холодильником.

По окончащщ реакции цинковую пыль отфильтровывают из горячего раствора и фильтрат сгущают в вакууме. Затем остаток растворяют в хлороформе и хлороформную фазу экстрагнру,от путем встряхивания с насыщенным раствором карбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и сгущают. Остаток растворяют в хлороформе и путем добавления эфирного раствора

vëoðl!ñòoão водорода осаждают гидрохлорпд, который имеет т. пл. 237 — 239 С. Выход 1,5 г (30 /о от теоретического).

Вычислено, /О. С 61,53; Н 6,51; М 6,24;

С! 7,90.

Найдено, о/о. С 61,50; Н 6,49; N 6,24;

Cl 7,85.

Пример 5. Гидрохлорид 5,6-этплсндиокси - 2N-{3-(2-(3,4 - диметокси) - фенплэтил метиламино) -пропил) -фталимидина.

A. 4,5 - Этплендиокси-2N- {3- (2- (3,4-диметокси) - фенилэтилметиламино) - пропил)— фталимид. Получают аналогично примеру

4, А путем конденсации ангидрида 4,5-этилсндиоксифталевой кислоты с 1- (2-(3,4-диметоксифенил) - этилметиламина) -3-BMHHQпропаном в ледяной уксусной кислоте; Rl (хлороформ — метанол 9: 1) 0,5.

Б. Гидрохлорид 5,6-этилендиокси-2N-{3(2 - (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино) -пропил) -фталимидина. По.пучают аналогично примеру 4, Б путем восстановления

4,5-этилсндиокси - 2N-{3-(2-(3,4 - диметокси) -фенилэтилметиламино) - пропил) фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; т. пл. 208 — 210"C.

Вычислено, о/о. С 62.26; Н 6,75; N 6,05;

Cl 7,66.

Найдено, о/о. С 62,10; Н 6,84; N 5,90;

Сl 7,67.

П р и и е р 6. Гидрохлорид 5,6-метилендиокси - 2N- {3-(2 - (3,4-метилендиокси) -фенилэтилметиламино) - пропил)-фталимидина.

А. 4,5-Метилендиокси-2N- {3- (2- (3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино) - пропил)-фталнмид. 2,7 r (10 ммоль) 4,5-метилсндиокси-N- (3 - хлорпропил) - фталимида и 1,8 г (10 ммоль) 3,4-метилендиоксифенилэтил-N-метиламина растворяют в 20 мл хлорбензола и после добавления 2,8 r (20 ммоль) измельченного карбоната калия кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. Затем раствор фильтруют и

6 сгущают в вакууме досуxH. Остаток хроматографируют на силикагеле (хлороформ— метанол 19:!) и после упаривания основной фракции получают 2,1 г (51О/о от теоретического) необходимого соединения; R< (хлороформ — метанол 9: 1) 0,6.

Б. Гидрохлорид 5,6-метилендиокси-2N-{3(2- (3,4 - метилендиокси) - фенилэтилметила.ll! Yo) пропил)-фталимидина.

Получают аналогично примеру 10 путем восстановления 4.5-метилендиокси-2N-{3-(2(3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино)-пропил)-фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; т. пл. 206—

208 С.

Вычислено, /о. С 61,04; Н 5,82; N 6,47;

С! 8,19.

Найдено, о/о.. С 61,10: Н 6,07; N 6,74;

Cl 8,45.

Пример 7. Гидрохлорид 5,6-этилендиоксп - 2N- {3- (2- (3,4 - метилендиокси) -фенилэтилметиламино) - пропил) -фталимидина.

А. 4,5 - Этилендиокси-2N- {3- (2- (3,4-метилендиокси) - фенплэтилметиламино) - пропил) -фталимид.

Получают аналогично примеру 6, А путем взаимодействия 4.5-этилендиокси-N- (3хлорпропил) - фталимида с 3,4-метилендиоксифенилэтил-N MåòèëàìèHîм в хлорбензоле в присутствии карбоната калия; Rq (хлор офор м — м е та нол 9: 1) 0,5.

Б. Гидрохлорид 5,6 - этилендиокси-2N-{3(2- (3,4 - метилендиокси) - фенилэтилметиламино)-пропил)-фталимидина.

Получают аналогично примеру 4,Б путем восстановления 4,5-этилендиокси — 2N-{3-(2(3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино) -пропил) -фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте: т. пл. 180—

182 С.

Вычислено, /о. С 61,81; Н 6,09; N 6,27;

Сl 7,93.

Найдено, о/о. С 61,70; Н 6,12; N 6,12;

Cl 7,94.

Пример 8. Гидрохлорид 5,6-диметокси2N-{3-(2-(3,4 - метилендиокси) - фенилэтилметиламино) -пропил)-фталимидина.

А. 4,5-Диметокси-2N- {3-:(2- (3,4 — метилендиокси) — фенилэтилметиламино) - пропил}фталимид.

Получают аналогично примеру 6, А путем взаимодействия 4,5-диметокси - N-(3хлорпропил) - фталимида с 3,4 - метилендиоксифенилэтил - N - метиламином и в хлорбензоле в присутствии карбоната калия; R< (хлороформ — метанол 19:1) 0,7.

Б. Гидрохлорид 5,6-диметокси - 2N- {3- (2(3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино) -пропил)-фталимидина..

Получают аналогично примеру 4,Б путем восстановления 4,5-диметокси-2N-{3-(2(3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино) -пропил) -фталимида цинковой пцлью и

640661

7 кислоте; т. пл. 235— ледяной уксусной

237 С.

Вычислено, %: С 61,53; H 6,51; N 6,24;

Cl 7,90.

Найдено, %: С 16,45; Н 6,63; N 6,27;

С1 7,92.

Пример 9. Гидрохлорид 5,6-диметокси2N - (3- (2 - (3,4 - диметокси) -фснилизопропилметиламино) -пропил)-фталимидина.

А. 4,5-Диметокси - 2N-{3- (2- (3,4 - диметокси) - фенилизопропилметиламино) - пропил) -фталимид.

Получают аналогично примеру 12, А путем взаимодействия 4,5-диметокси-N- (3хлорпропил) -фталпмида с 3,4-диметоксифенилизопропил-N-метиламином в хлорбензоле в присутствии карбоната калия; Rr (хлороформ — метанол 9:1) 0,9.

Б. Гидрохлорид 5,6-диметокси-2N-(3- (2(3,4 - диметокси) - фенилизопропилметилами но) -пропил) -фталимидина.

Получают аналогично примеру 10, Б путем восстановления 4,5-диметокси-2N-(3 (2(3,4 - диметокси) — фенилизопропилметиламино) — пропил) - фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; т. пл.

183 †1 С.

Вычислено, %: С 62,68; Н 7,36; N 5,85;

Cl 7,30.

Найдено, %: С 62,50; Н 7,42; N 5,92;

CI 7,30.

Пример 10. Гидрохлорид 5,6-метилендиокси - 2N-(3- (2-(3,4 - диметокси) - фенилэтилметилам IHQ) -этил) -фталимидина.

А. 4,5-Метилендиокси-2N- (3- (2- (3,4-диметокси) -фенилэтилметиламино) — этил)-фталимид.

Получают аналогично примеру IО,А из ангидрида 4,5-метилендиоксифталевой кислоты и 1-(2-(3,4- дпметоксифенил) -этилметиламино) -2-аминоэтана; Rf (хлороформ— метанол 9:1) 0,55.

Б. Гидрохлорид 5,6-метилендиокси-2N-{2(2 - (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино) -этил) -фталимидина.

Получают аналогично примеру IО,Б путем восстановления 4,5-метилендиокси-2N(2 - (2 - (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино) этил) -фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; Rr (хлороформ — метанол 9: 1) 0,4.

Пример 11. Гидрохлорид 5,6-диметокси-2N- {3- (2- (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино)-пропил)-фталимидин.

2,0 г (45,3 ммоль) 5,6-диметокси-2N-{3(2 - (3,4 — диметокси) — фенилэтилметиламино)-пропил)-фталимида растворяют в 30 мл концентрированной кислоты и после добавки 2,0 г стружки олова нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения раствор фильтруют, смешивают с 50 мл воды и подщелачивают путем добавки концентрированного аммиака. 3атем многократно экстрагируют хлороформом и промывают объединенные экстракты

Зо

8 насыщенным раствором карбоната натрия и воды. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляют под вакуумом. Путем осаждения из эфирной соляной кислоты получают гидрохлорид, который после диспергирования в уксусном эфире имеет т. пл. 170 — 172 С. Выход 1,75 r (83% от теоретического) .

Пример 12. Гидрохлорид 5,6-диметокс и-2N- (3-(2- (3,4 - диметокси) — фенилэтилметиламино)-пропил) -фталимидина.

К раствору 2,0 r (45,3 ммоль) 5,6-диметокси-2N-(3- (2- (3,4 - диметокси) — фенилэтилметиламино) -пропил) -фтали мида в 30 мл концентрированной соляной кислоты добавляют порциями при комнатной температуре и перемешивании 3,0 r цинковой пыли.

После добавки раствор фильтруют, смешивают с 50 мл воды и подщелачивают путем добавки концентрированного аммиака.

Затем многократно экстрагируют хлороформом и объединенные экстракты промывают раствором бикарбоната и воды.

После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме. Путем осаждения эфирным раствором хлористого водорода получают гидрохлорид, который после перемешивания с этилацетатом имеет т. пл.

170 — 172 C. Выход 1,83 г (86,5% от теоретического) .

Аналогично примерам 1 — 12 получают следующие соединения: гидрохлорид 5,6-диметокси-2N-(3 (2- (3,4диметокси) - фенилэтилпропиламино) - пропил)-фталпмидина; т. пл. 120 — 122 С (ацетон — метанол); гидрохлорид 5,6-диметокси-2N-(3- (2- (3,4диметокси) - фенилэтилметиламино) -этил)фталимидина; т. пл. 149 — 151 С.

Формула изобретения

Способ получения арилалкиламинов общей формулы где Ri — водород, хлор или метоксигруппа;

Rg — водород, метоксигруппа или вместе с

R — метилендиокси- или этилендиокси группа;

Кз и R4 — одинаковые или разные и являются водородом или алкилом с 1 — 3 атомами углерода;

iRq — водород или алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода;

R — алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода или вместе с Rq — метилендиоксиили этилендиоксигруппа; п — 2 или 3, 640661

Составитель А. Орлов

Редактор Л. Герасимова

Техред С. Антипенко

Заказ 1325/18 Изд. № 819 Тираж 554 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

9 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы о к

II ф к5

N-1сн )„-.ì — сн — си14, г

1 к, п к4 Re о где RI — Ка и п имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановлению водородом в момент выделения в растворителе при тем10 пературе от комнатной до температуры кипения используемого растворителя.

Приоритет по признакам: 06.03.75 при RI— все значения; К, — водород, метоксигруп5 па; R3 — все значения.

23.12.75 — все другие значения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

10 1. Бюлер К. Пирсон Д. Органические синтезы, М., «Мир», ч. 1. 1973, с, 10.