Способ получения производных сульфамилбензиламина или их солей
СОюз СОВЭтсии»
Сециалистичесюа
Республик ю 644374 (61)Дополнительный к патенту (51) М. Кл, С 07 С 87/28
С 07 С 143/56
//А 61 К 31/13 (22) Заявлено 02.07.76 (21) 237 7 347/23-04 (23) Приоритет —. -. (32)08.07.75
28770/75, 28775/75; (31) 28774/75; (ЗЗ) Великобритания
28773/75, 28772/75
Опубликовано 25.01 79.6толлетень № 3
Гееударетеееиый каиетет
СССР ае делам изобретение и еткртетнк (53) УДК 547.233..07 (088.8) Дата опубликования описании 29.01.79
Иностранцы
Петер Вернер Фейт (ФРГ), Оле Бент Твермосе НйлЬсен (Дания), Герта Бруун (ФРГ) и Клаус Оге Свенсгорд Бреттийг (Дания) Иностранная фирма
"Лео Фармасьютикал Продактс ЛТД. A/Ñ / Ловенс Кемиске Фабрик Продукционс-Актиесельскаб" (Дания) Я( (72) Автори иаобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЪФАМИЛБЕНЗИЛАМИНА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
В МОей СН.Р
Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных сульфамилбен зиламина или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.
В патентной и технической литературе широко описано взаимодействие первичных или вторичных аминов с галогензамещен:,ными соединениями с образованием вто ричных или третичных аминов (11.
Белью изобретения является разработ ка способа получения новых соединений . из класса сульфамилбензиламинов, облада ющих высокой биологической активностью.
Для этого неизвестные ранее производные сульфамилбензиламина обшей формулы1: где R - незамешенная или замешенная фенокси-, фенилтио-, бензил-, фенилтионилили анилиногруппа, /
R2 группа . (R где Y - кислород, Я 7 / сера или амнногруппа и R - незамещен а ная или замешенная алкилгруппа с 1-6 атомами углерода, алкенилгруппа с 2-6 атомами углерода или алкиннлгруппа с 26 атомами углерода, или
R - метил- или этилгруппа, замещенто ная фенил-, фурил-, тиенил» или пиридил группой, Чаи - одинаковые или различные, не замешенные или замешенные водород, не.разветвленные или разветвленные алкил16 группа с 1-8 атомами углерода, алкенил
- группа с 2«8 атомами углерода, алкиниа группа с 2-8 атомами углерода, циклоа ъкилгруппа с 5-7 атомами углерода, фенилгруппа или 5-, 6- или 7 — членное гете
М роциклическое кольцо, содержащее не бо лее 2 гетероатомов, таких KQK кислор од, сера или азот, или алкилгруппа с 1-3 атомами углерода, замешенная фенилгруппой или 5-, 6-. или 7-членным гетероцикли644374 ческим кольцом, содержащим не более двух гетероатомов, таких как кислород, сера или азот, и кроме того К4 - низшая карбалкоксигруппа, алканоилгрунпа с
6 атомами углерода или бензоилгруппа, 5 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулыП:
Н Ът>яВ где В„и R - имеют вышеуказанные ВНа,, !
: . чения, X - этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, или его гидробромид подвергают взаимодействию с амином обшей формулы1П
2 У) где Б и P --- имеют "вышеуказанные зна
3 4 чения, в среде низшего алифатического спирта при температуре от 10 С до температуры
: --кипения реакционной среды с последую . щим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Указанные выше заместители Р, Р„, R u R могут быть замешены в разли ных-положениях различйыми группами, та-:
« кимй как один йли несколько атомов га логена, например фтора, хлора или брома, низшие алкилы, низшие галоидированные алкилы, например трифторметил-, HHTpo и аминогруппы, моно или диалкиламино.»
Я или ациламиногруппы, гидроксильные группы, которые могут быть этерифицированы, например низшая алкоксигрунпа, такая как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н бутокси- или изобутоксирадикал, l5 или этерифицированы низшими алифатичес кими карбоновыми кислотами, такими как нйзшие алкановые кислоты, например уксусная, пропионовая или триметилуксусная кислоты, низшие алкеновые кислоты, iCj например акриловая или метакриловая кис- лота, или низшими алифатическими дикар боновыми кислотами, например щавелевой, малоновой, янтарной, глутаровой, адипиио вой, малеиновой или фумаровой кислотой или их кислыми эфирами с низшими алканолами, например метиловым спиртом или этиловым спиртом, или атерифицированными маркаптогруппами, такими как метилтио-, этилтио-, изопропилтио-, бутилтиоизобутилтио- или фенилтиогрупла, Этерифииированная в сложный эфир гидроксильная группа "Х образуется при обработке соответствующего спирта минеральной или сульфокислотами, и таким образом Х - представляет собой атом галогена, такой как хлор, бром, или йод, алкил- или арилсульфурилоксигруппу, кислую сульфат ную, алкилсульфитную, моно- и диалкил фосфатную, алкилхлорфосфатную или нитратную.
Ыелевой продукт можно выделять также в виде соли, используя для этого такие кислоты, как соляная или бромистоводородная, фосфорная, азотная и-толуолсупьфо-, метансульфомуравьйная, уксусная, проПионовая, лимонная, винная или малеиновая.
Пример 1. Синтез 4-бензил-3 метилтио-б=сульфамилбензилового спирта.
К перемешиваемой смеси 24 г алюмогидрида лития и 500 мл безводного диэтил0вого простого эфира добавляют по каплям в течение 1-1,5 ч раствор 85 г этилового эфира 4-бензил-3-метилтио-5
-сульфамилбензойной кислоты в 3 л диэтилового простого эфира. После дополнительного перемешивания в течение 3 ч смесь охлаждают и к ней очень осторожно по каплям добавляют по 60 мл этилового эфира уксусной кислоты, а затем
100 мл воды и 1 л 4 н. соляной кислоты, СрГаннческий слой отделяют, промы вают 4 и, соляной кислотой и водой и су шат пад сульфатом магния.
После фильтрования растворителя отго няют в вакууме, в результате чего полу чают сырой 4-бецзил-3-метилтпо-5 суль фамилбензиловый спирт. После перекристаллизации из этилового спирта получают про дукт с точкой плавления 190-192 С.
Пример 2. Синтез 3-амино-4
-фенокси-5-сульфамилбензилового спирта.
К перемешиваемой смеси 12,5 r алюмогидрида и 250 мл безводного диоксана по каплям в течение пр имерно одного са добавляют раствор 50 r этилового эфира 3 амино-4-фенокси-5-сульфамилбен зойпой кислоты в 250 мл безводного ди оксана, причем температуру смеси поддерживают равной 90 С. После дополнительного перемешивания и нагревания в тече ние 3 ч смесь охлаждают, и к ней очень осторожно по каплям добавляют 25 мл этилового эфира уксусной кислоты, а затем 50 мл воды и 310 мл 4 и. уксусной
644374 кислоты, Затем растворитепи отгоняют в вакууме, и остаток экстрагируют в 1 л этилового эфира уксусной кислотьь Нерастворимое неорганическое: вещество отфильт ровывают, и фильтрат промывают водным 5 раствором кислого углекислого натрия и водой, а затем сушат над сульфатом магния. После фильтрования растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают сырой 3-амино-4-фенокси-5-супь " фамилбензиловый спирт. После перекрис таллизации из водного этилового спирта получают продукт. с точкой плавления 170 С.
Пример 3. Синтез 3-амино-4-(3-трифторметилфенокси)-5 сульфамилбензиловый спирт.
К перемешиваемой смеси 5,0 r алюмо . гидрида пития и 100 мл безводного 1,2 о
7,j
-диметоксиэтана при 100 С по каплям в течение примерно 1 ч добавляют раствор
20 r этилового эфира 3- -амино -4-(3 грифторметилфенокси)-5-супьфамилбенэойной кислоты в 100 мл безводного 1,2-димет Э Ф . оксиэтан.
После дополнительного перемешиваниа и нагревания в течение 3 ч смесь охлаждают и к ней очень осторожно йо каплям добавляют 10 мл этилового эфира уксус ной кислоты, а затем 20 мл воды и . 30
125 мп 4 н. уксусной. кислоты. Растворители затем отгоняют в вакууме, и остаток экстрагируют в 300 мл этилово го эфира уксусной кислоты. Нераствори35 мое неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат промывают водным раст--. вором кислого углекислого натрия и водой, и затем сушат над сульфатом магния.
После фильтрования растворитель отгоня-, ло ют в вакууме, получая сырой 3-амико 4 (3-трифт орметилфенокси)-5-сульфамилбензиловый.спирт. После перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и петропейного эфира получают продукт с точ о 45 кой плавлении 133 134 С.
Пример 4. Синтез 3-амино-4-бензил-5сульфамипбенэилового спирта.
К перемешиваемой смеси 12 r алюмо гидрида лития и 350 мл безводного сер ного эфира по каплям в течение 1-1,5 ч добавляют раствор 30 г метилового эфир а 3-амино-4-бензил-5-сульфамил бензойной кислоты в 300 мл безводного пири дина. После дополнительного перемешивания в течение 3 ч смесь охлаждают и к ней очень осторожно по каплям добавляют
25 мл этилового эфира уксусной киспотм и затем 50 мл воды. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин отфильтровывают твердый продукт, который сушат на воздухе. Фильтровую лепешку обрабатывают горячей четырехнормальной соляной кислотой (примерно 500 мл), в результате чего неорганическое вещество переходит в раствор. После охлаждения смесь фильтруют и так же отделяют 3-е мино-4-бек зил-5-сульфа мил бен эиловый спирт, который сушат на воздухе. Последующей перекристаллизацией иэ водного раствора этилового спирта получают проо дукт с точкой плавления 159-161 С.
Пример 5. Синтез 3-метиламино-4-фен осси«5-сульфам ипбен эило вого спирта.
Смесь 8,8 r 3-амино-4-фенокси-5- сульфамилбензипового спирта, приготовленного в соответствйи с методикой при мера 2, 2,1 мл метилйодида, 5,0 r кислого углекислого натрия и 45 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты перемео шивают в течение 18 ч при 22-25 С.
Затем смесь разбавляют примерно 500 мп, воды, в результате чего осаждают сырой
3-метиламино-4-фенокси-5-сульфамилбензиловый спирт. После перекристаллизации из водного раствора этилового спирта получают продукт с тонкой плавления при
167-168 С.
Пример 6. Синтез 3-(2-фурфуриламино)-4-фенокси-5-сульфамилбенэипового спирта.
Раствор 14,7 г 3-амино-4-фенокси-5-сульфамиабензилового спирта, приготовленного В соответствии с методикой примера 2, и 6 мл фурфурола в 150 мк мет илового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем к смеси в течение примерно 1 ч отдельными порциями добавляют 4,0 г боргидрида натрия, при этом смесь перемешивают, а ее температуру с помощью внешнего холодильника поддерживают в пределах 05 С. После дополнительного перемешивания в течение 2 ч к смеси по каплям осторожно добавляют 100 мл двунормальной уксусной кислоты, после чего в вакууме отгоняют метиловый спирт. Остаток разбавляют водой, при этом выделяется в осадок сырой 3 (2-фурфуриламино }-4-фенокси-5-сульфамилбензиловый спирт. После перекристаллизации иэ этилового спирта полу чают продукт с точкой плавления 162163 С.
Пример 7-50. Аналогично способам, описанным в примерах 1-6, используя в качестве исходных реагентов экви644374
3-Этиламино-4--фенокси-5-сульфамилбе нзилсвый спирт
165-167
3-Аллиламин о-4-фе нокс и-5-сульфамилбе нзиловый спирт
141-142
4и5
4-Фенокси-3-пропаргил амино-5-сульфамилбензиловый спирт
10 4и5
3-н-Бутиламино-4-фенокси-5-сульфамил о вый спирт
157-158
3-Кр отиламино-4-фе нокси-5-сульфамилбензиловый спирт
17 117 3
3-н-Пе нтилам и но-4-фен око и-5-сульфамилбензиловый спирт
142-144.
3-Изоп ентил амино-4-фенокси-5-сульфамилбензиловый спирт
121-123
4и5
3-Бе из илами но-4-фе нокс и-5-сульфамилбензиловый спирт
/ .4-Фенокси-3/2 -тиениламино/-5-сульфамилбензиловый спирт
4-Фенокси-3 (2 -пирндилметиламино)-5-! сульфамилбензиловый спирт
4-Фенокси-3-(3 -пиридилметиламино)-5I
-сульфамилбензиловый спирт
З-Амино-4-(4 -метокспфенокси)-5-сульфамилбензоловый спирт
3-н-Бутиламино-4- (4 -метоксифенокси)-5»сульфамилбензиловый спирт
3-Бензиламино-4-(4 -метоксифенокси)-5-сульфамилбензиловый спирт
3-Бензиламино-4-(3 -трифторметилфенокси)-5-сульфамилбе нзил овый спирт
205-206
194-196
169-1TО
198-200
18
172-173. l9
129-131
200-202
153-155
3-Л мино-4-фе нилти о-5-сульфамилбе нзил овый спирт
168-170
3-и-Бутиламино-4-фе нилтио-5-сульфамилбензиловый спирт:
103-105
3-Бе нзиламино-4фенилтно-5-сульфамилбензиловый спирт (3-А мино-4- (2 - метилфенилтио) 5-сульфамилбензиловый спирт
172-174
170-„17 1 молирное количество соответствующего алкнлового эфира 4-R -З-R -5-сульфамилбензойной кислоты или соответствуюшего
4-% -З- и Н -5-сульфамилбензилового спирта, и применяя методику по примерам 5 или 6, соответствуюший галоидный алкил или альдегид соответственно, получают указанные в табл, 1 1-4-Б „-3-Р -5-сульфамилбензиловые спирты.
Таблица 1
Продолжение таблицы 1
3-н-Бутиламино-4- (2 -метилфенилтио 5 . 1
-с ульфамилбензиловый спирт
3 Бенэиламино 4 (2 метилфенилтио-}5-сульI фамилбензилбвый спирт
3-Лмино-4-анилино-5-сульфамилбензиловый спирт
29
4 Амино-Э н-бутиламино-5-сульфамилбензольный спирт
t
3-Лмино-4-(4 -клоранилино)-5- сульфамилбензиловый сцнрт
31!
3-н-Бутиламино-4-(4 -хлоран илии о)-5-сульфамилбенэиловый спирт
3-Бензиламино-4-(4 -хлоранилино)-5-сульфамилбензиловый спирт
4-Бензил-3-ээтиламино-5-сульфамилбенэило вый спирт
35 4и5. 4-Бензил-3-н-бутиламино8-сульфа милбен энловый GHHpT
145-147
36 4и5
4-Бензил-3-бек зиламино-5-сульфамилбен зиловый спирт
4-Бензил-3-(2 -фурфуриламино) 5-сульфамилбензиловый спирт
166-1 68
4-Бензил-3-метокси-5-сульфамилбензиловый спирт
4-Бенэил-3-етокси-5-сульфамилбензиловый спирт
4-Бензил-3-н-пропокси-5-сульфамилбен зило вый спирт
4 Бензил-3-изопропокси-5 еу ьфамилбензиловый спирт
4 Бензил 3-н-бутокси 5-сульфамилбензиловый спирт
4-Бензил-3-изопентипокси-5 сульфамнлбензнловый спирт
92-95
4-Анилино-3 бенэиламино-5-сульфамилбенэиловый. спирт
4-Бензил-3-бензилокси 5-сульфамилбен зиловый спир
142-144
4-Бензил-4этилтио-5-сульфа милбензиловый спирт
117-118
3-А ллилтио-4-бензип-5-супьфа мил бензиповый спирт
93-94
4-Бензил-3 н-бутилтио-5 сульфамипбензиловый спирт
109-1 1 1
4Бензи м3-бензилтио 5сульфамилбензиловый спирт
4Бензил3(2 -фенэтилтио-5-сульфам илбенаиловый снирт
4-Бензин-3-(2 -пиридилметилтио-5-сульфамилбензиловый спирт
Пример 51. Синтез 4-фенокси»
«3-(4 пиридилэтил) 2/-амино)-5-сульфамилбензилового спирта.
В паровой бане в течение 24 ч нагревают раствор 14,7 г 3-амико-4- фенокси-5»сульфамилбензилового спирта, приго товленного в соответствии с методикой примера 2, 10 мл 4-винилпиридина и
10 мл уксусной кислоты в 75 мл 2-мет оксиэтилового спирта. Раствор затем раз- ® бавлиют 75 мл воды,в результате чего в осадок выпадает сырой 4-фенокси-3- (41 пиридиоэтил/2 -амино1-сульфамилбензиловый спирт. После перекристаллизацин из этилового спирта получают продукт с точ- кой плавлении 188 189 С.
Пример 52. Синтез 3-бензилами но-4-фенилтионил 5 сульфамилбензилово го спирта.
Смесь 8,0 r 3-бензиламино-4-фенил
so тио5-сульфамилбензилового спирта, при» готовленного в соответствии с методикой примера 2, 10 мл 30%-ной водной перекиси водорода и 80 мл уксусной кислоты перемешивают в течение 24 ч при 22о
25 С. Полученный раствор разбавляют
40 мл воды и охлаждают, в результате чего в осадок выдепиетси сырой 3-бензилПродолжение таблицы 1 амино-4-фенилтионил-5-сульфамилбензиловый спирт . После перекристаллизации из смеси этилового спирта и 2-метоксиэтипового спирта получают продукт с точкой плавлении 213-214 С.
Пример 53. Синтез бромистого 4-бензил-3-метилтио-5-сульфамип-. бензила.
При непрерывном перемешивании к
50 мл уксусной кислоты, насыщенной сухим бромистым водородом, по частям до бавпиют 1Q г 4-бензил-3-метилтио 5-сульфамилбензилового спирта, приготовленного в соответствии с методикой примера 1. Смесь перемешивают в течение
24 ч. С целью осаждении сырого бромистого 4-бензил-3-метилтио-5-сульфамилбензила к полученному раствору добавляют 100 мл воды и раствор охлаждают.
После перекристаллизации из метилового спирта получаемый .продукт имеет точку плавлении 149-150 С.
Пример 54-60. Следуи методике примера 53, но используя вместо 4-бензил-3-метилтип-6-сульфамилбензилс вого спирта другие 4-R -3-Р -5-.сульфа»
644374 14 соответствуюшие 4-Р -3-Р - 7»N Таблица 2 У. ю@ : ф милбензиловые спирты, определенные в табл. 2, получают указанные в табл. 2 42 4 Бензил.-З н бутокси-5-сульфамилбензилбромид 45 4-Бензил-3-этилтит -5-сульфамилбензилбромид 3-Аллилтил-4-бечэил-5-сульфамилбенэилбромид 47 4-Бензил-3-и-6утилтил-5-сульфа милбен зилбром 48 4-Бензин-3-бензилтио- 5-сульфамилбензилбромид 49 4-Бенэил-3-(2 -зтоксифенилтио 5-супьфамилг бензилбромид 50 4-Бензил-Зф -пиридилметплтио/5-сульфа милбензилбромид П р и м е ч а н и е.. Полученные в примерах 56-60 бензилбромиды представ ляют собой маслянистые или гигроскопичные аморфные вещества, которые могут использоваться как таковые без очистки на последуюших стадиях. Бромгидрат Замино 4-фенокси-5-суль фамилбензилбромида 202-206 Бромгидрат 3-метиламино-4-фенокси-5- сульфамилбенэилбро мида Бром гидрат Зетиламино-4фенокси-5-сульфамилбензилбромида Пример 61. Синтез бромгидрата бром истого 3-амино-4-бен зил-5-сульфа милбен зила. 35 К 60 мл уксусной кислоты, насьпценной сухим бромистым водородом, прй пе ремешивании отдельными порциями добавляют 12,5 г Замино-4-бенэил-5 сульфамилбензилового спирта, приготовленного 4о в соответствии с методикой примера 4, и смесь перемешивают в течение 24 ч. С целью осаждения бромгидрата бромистого 3-амино 4-бенэил-5-сульфамилбензила в виде гигроскопичного вещества, имео юшего точку плавления 195-198 С, полученный раствор разбавляют 3.50 мл сер ного эфира и затем охлаждают. Пример ы 62-88. Следуя мет6дике примера 63., но заменяя Замино 4 -бензил-5-сульфамилбенэиловый спирт ррах гимн 4-Й„-ЗР -5-сульфамилбензиловы-» MH cIIBpTG 4kB указанными B приведенной ниже таблице 3-, получают соответствую шие бромгидраты 4-Я -3-Р -5-сульфамил 2 бен эилбромидов.. Таблица 3. I 78 79 27 80 29 Бромгидрат-3 аллиламино-4-фенокси-5-сульфамилбен зилбром цда Бром гидрат 4-фено кс и-Э-пропаргиламино-Бсульфам илбен зилбром ида Бромгидрат 3-н-бутиламино-4-фенокси-5-сульфамилбен зилбро мида Бромгидрат З-н-пентиламино4--фенокси-. -5-сульфамилбензилбро мида БромгHgpBT, 3-изопентиламино:4феноксии -5-сульфам илбензилбро мида, Бромгидрат, 3-бензипамипо 4фенокси 5-сульфам илбензилбро мида "1 Дибромгидрат 4-фенокси-3-(2 -пиридил метиламино) 6-сульфамилбензилбромида Дибромгидрат 4-фенокси-3-(3 -пиридил / метиламино)-5-сульфамилбензилбромида Бромгидрат 3-н-бутпламино 4-(4 -метоксифе нокси).-,5-сульфамилбен зилбромида Бромгидрат 3-бензиламино 4«(4 меток-. сифенокси)-5-сульфамилбензилбромцда Бромгидрат 3-бен зиламино-4-(Згр ифтор метилфенокси)-бсульфамилбен зилбромида Бромгидрат 3-и-бутиламино-4фенилтио -5-сульфамилбепзилбромида Бромгидрат-3-н-бензиламино- =фенилтио5-сульфамилбензилбромида Бромгидрат Зн-бутилам п о-4(2 -метил фенилти о )-5сульфам илб ензилбром ща Бромгцдрат 3-бензиламино-4-(2 метилфе нилтио)-5-сульфамилбен зилбро мида Бромгидра т 4-аиилино-3-н-бутиламино-5-сульфамилбен зилбромида Бромгидрат 4-анилино-3-бензиламино-5сульфамилбензилбромида Бромгидрат Зн-бутилам ино4(4 -хлорани». лино) 5 -сульфамилбензилбромида 108 111 215-218 644374 Продолжение таблицы 3 33 Бромгидрат 3 бензиламино-4-(4-хлоранилино)-5-сульфамилбенэилбромида Бромгидрат 4-бензил-3-этиламино- 5» -сульфамилбензилбромида 84 Бромгидрат 4-бензил-3-н-бутиламино 5 -сульфамилбензилбромида Бромгидрат 4-бензил-3-бензиламино-5-сульфамилбензилбромида 86 г Дибромгидрат 4-фенокси-3-(4 -пиридилатил)-2-амино- 5- сульфамилбен зилбромида 203-205 87 г Бромгидрат 3-бензиламино-4-фенилтионил-5-сульфамилбензилбромида 88 П р и м е ч а н и е. Полученные в. примерах 69, 71, 72, 75, 78, 83, 84 и 88 бромгидраты бензилбромидов представляют собой гигроскопичные твердые или полутвердые вещества, которые в последующих стадиях используются как таковые, без очистки; ного раствора этилового спирта получают продукт с точкой плавления 141«143 С. Гидрат Замино-4-фенокси»5-сульфамилбензилаллиламина А ллила мин 95-98 63 Гидрат 3-метиламино-4-фенокси-5сульфамилбен зили зопент илами Изопентиламин 86-88 И зопроп илам 3-Аллилаино-4-фенокс и-5-суль фамилбен зилизопр опиламин 97-100! Пример 89. Синтез (3 вмино-4-бензил-5-сульфамил) -н-бутиламина, При 22-25 С в течение 24 ч переме шивают смесь 1,1 г бромгидрата 3-амино-4-бен зил-5-сульфамилбен зилбр омида, приготовленного в соответствии с методикой примера 61, 5,0 мл н-бутиламина и 10 мл метилового спирта. Для осажде ния сырого 3-амино-4-бензил-5 -сульфа-. илбензил.-н-бутиламина полученный рас вор затем разбавляют 20 мл воды. После фильтрования и перекристаллизапии из вод4 Пример ы 90-169. Следуя ме тодике, описанной в примере 89, и ио пользуя в качестве исходных реагентов соответствующие 4-Р, -3-Рд-5-сульфамилбензилбромиды (или его бромгидраты). и афины, определенные в табл. 5 получают соответствующие 4-К, -3-R<-5-еульфамил - М-замещенные бензиламины, указанные в табл. 4 Г а б л и ц а 4 2О Продолжение таблипьi 4 ри мер Точка Использу емый амин Продукт реакции плавлении, оС Изопро пилам ин 155 157 Метиламин 15 6-158 Этиламин 15 2-153 н-Пропиламин Изопро пиламин 131133 н-Бутил амин Изобутил амин Втор-бутиламин 162 163 Трет.бу тила мин 101 109-1 1 1 н-ГексилBMNB 102 74-76 Аллиламин.. 67. 104 2-Метил аллиламин 105 йиетиламин 106 107 н-Бутил метиламин 10Ç 105 Пример, в котором описан используемый бензилбромид. Диметиламин (40% в воде) 4 Фенокси 3-пропаргиламино 5сульфамилбензилизопропилам ин 3-н-Бутиламино-4-фенокси-5-сульфамил бензилметиламин Зн-Бутила мино«4фенокси-5-сульфамилбейэилатиламин 3-н-Бутиламино-4-фен окси-5-сульфамилбен зон-пропилам ин 3-н-Бутилам ино-4 фенокси-5-сульфамилбензилнзопропиламин 3-н Бутиламино4--фен окси-5» сульфамилбенэил н бутиламин Зн-Бутиламино 4фенокси-5-сульфамилбензилизобутиламин 3 н-Бутиламино-4-фенокс и-5-сульфамилбензил-втор-бутил3-н Бутиламино-4-фенокси 5 -сульфамилбензилтрет.-бутиламингидрат 3-ч Бут иламино-4-ффенокси-8 -сульфам илбензил-н-гексила мин 3 н-Бутиламинр-4фенокси-5 -сульфамилбен зилаллиламин . Зн-Бутиламино Ффенокси-5 сульфамилбензил -2-метилал лиламин 3-н Бутиламино-4-феноксн-5 -сульфамилбензилдим етил. амин Зн-Бутиламино 4-фенокси 5 сульфам илбензилдизтиламин Зн Бутиламино4-фенокси 5сульфамилбензил-нбутилметил амин 9798 116 117 644374 Пример Испольэу емый амин Точка Продукт реакции плязленин, С Этаноламин 182»»183 Метилэта ноламин 109 3-Аминопроп&нол 110 Диэтил амин 2-Метокси 3 н-Бутиламино-4фенокси-5метилами сульфамилбензил-2-метоксиэтиламии 100-10 1 Бензил амин 1 34-136 117 7 6-78 2-Фен118 67 етиламин Гомовера- Гидрат 3-н-бутиламино-4-фентриламин, окси-5-сульфамилбензил-3,4-диметокс и«2-фенетиламина 7 6-80 97-99 2-Фурфуриламин 104 105 Пример, в котором описан используемый бен зилбро мид 1 Амина 2- пропа нол 2 Амино-2-метил-1-пропанол Аминодифенилметан 4--Меток сибензил амина 2-Фен ил тиоэтил амин Продолжение таблипи 4 3-н-Бут иламино-4-фенокси-5-сульфамилбензилэтаноламин И-3-н-Бутиламино-4-ленокс и-5-сульфамилбензил-М -метил-2-оксиэтил амин 3-н-Бутиламино-4-фенокси-5-сульфамилбензил-. 3-оксипроциламин 3-а-Бут.иламино-4-фен окси-5-с ульфамил бек зил-2-оксипропиламин 3-н-Бутиламино 4фенокси-5«сульфамилбенэил«1» 1 диме тил 2 оксиэтиламин 3-н- Вут иламино«4фенокси-5« -сульфамилбензилдиэтаноламин 6О-62 3-н-Бутиламино 4-фенокс и-5«сульфам илбензилбензидамин 3-н Вутиламино 4-фенокси-5сульфамилбензилальфа-фенилбензиламин Гидрат 3-н-бутиламино 4-фенокси-5«с ульфамилбен зилметокс ибензилам 3-н-Бутиламино-4-фенокси-5-сульфамилбензил-2«фенетиламин 128-129 3-и-Бут ила мин о-4-фенокси-5-сульфамилбензил-2-фенилтиоэтила мин Зн-Бутиламино 4фенокс и-5с ульфамилбен зил-2фурфурил644374 2-тетрагидрофур. фуриламин 114«116 123 79-81 М -Метил-2- Я-3-н-Бутиламино-4фенокси-5 тетрагидрл- -сульфамилбензил- N-метил-2- гетфурфурил- рагндрофурфурипамин амин 124 127-128 125 . 2 Пиколипамин 112 114 Иэопропиламин 127 н-Пентиламин 100-103 Диметиламин 128 Аллиламин 139 141 130 70 н-Бутиламин Бензил амин 131 129-131 Изопропил амин 132 133 Аллиламин 166 167 134 Бензиламин 74 йиметиламин 7.5 М -Метил-2-фурфурила мин Продолжение таблицы 4 3-н Бутиламино-4 фенокси-5-сульфамилбен зил-2-гетрагидрофурфурила мин Я-Зн-Бутила мино-4-фенокси-5-сульфамил бен зил- М - метил-2 фурфуриламин 3-н-Бутиламино-4-фенокси 5-сульфамипбензил-2-пиколиламин -3-н-Пентипамино-4-фенокси-5-сульфамилбенэилизопропиламин 116-117 Полугидрат 3 изопентиламино4-фенокси-5-сульфамилбензил-н-пентиламин 3-Бензипамицо-4-фенокси-5-сульфамилбензилдиметиламин 156-158 З-Бек эиламино-4-фенокси-5-. -сульфамилбен зилаплиламин 3-Бенэипамино-4-фенокси-5-сульфамилбенэил н-бутиламин 108-110 3--Бензиламино-4-фенокси-5 -сульфамилбензиламинбензиламин Гидрат 3-н-бутиламино-4 4метоксифенокси-5 сульфамип бензилиэопропиламина З»Бензиламино 4-(4 «меток сифенокси 5-сульфамилбензил) аллиламин 3-Бензипамино-4»(4-метоксифенокси-5-супьфамипбензип) бен- 181 183 зипамин 3-Бенэиламино-4(3 -трифтор» I метилфенокси 5-©ульфамилбекзип) диметипаминогидрат 97-100 Аллиламин 80 153-155 Бензиламин 6 1-63 150 Изо про пила мин Изопропил ВМР.Н Бензил амин И зопроп илам Аллиламин Аллил амин Бензиламин Изопропиламин Бензиламин Метиламин Пролсшжение таблины 4 3-н-Бут иламино-4-фен илтио-5сульфамилбензилизопропиламин 130-131 3-н Бут ила мин о-4-фенилтио-5-сульфам илбензилаллиламин Герат 3-бензиламино-4-фенилтио-5-сульфамилбен зили зопропиламин 3-Бензиламино-4-фен илтио-5-сульфамилбен зилаллиламин 3-Бензиламино-4-фенилтио 5сульфамцлбензил(рензиламин 100-102 Дигидйат 3-бензнламина-4 I (2 -метилфенилтио)-5-суль«а фамилбен зил-,3пихолиламнн 4-Лнилино 3 н бутиламино 5-сульфамилбензилизопропиламин 123-125 4;-Анилино-3-н-бутнламино-5сульфа милбензилаллиламин 4Аннлино-3-4зензиламино 5-сульфамилбензила,ллиламин 4-Ан клин о-3-беязиламино-5-сульфамилбензилбензиламин 153-156 3-Бенз ила мино-4-4хлоранилино-5-ссульфамилбензилизопро пила мин 3-Бензиламино-4-(4 -хлоранилино) -5-сульфамилбензилаллил- амин ЗБейзиламино-4 (4 -хлорани лино)-5*-сульфамилбензилбен зиламин Полутора гидрат-3-амино-4-бензин-5-сульфамилбензилбензиламина Полугидрат 4-бензил 3-эти лямине-5-сульфамилбензилметиламина 101-103 28 Продолжение таблицы 4 644374 4-Бензил-3-н-бутиламино 5 сульфамилбензилдиметиламин 112-113 Диметиламин.S5 Аллиламин 4 Бензин-3-н-бутиламино-5-сульфамилбензилаллиламин.154 155 4-Бензил 3-нбутилймино 5-сульфамилбензил-н-б-ъжламин н-Бутиламин 1 39-141 Полугидрат 4-бензил-3-н бу тиламино 5-сульфамилбензилбен зила Мин 1 Бенэил" амин Диметил амин Гидрат 4-бензил-3-бенэиламино-5-сульфамилбен зил-диме- тиламина Аллиламин 4-Бензил-3-бенэиламино-5-суль фамилбенэилаллиламин . 141-143 4-Бе нзил-3-бен зила мино-5-юульфамилбензил-н-бутиламин н-Бутил139-140,Бензил амин 4-БензилЗ-бене иламино 5сульфамилбейзилбензиламин . 140-141 4 Бензил-3-н-бутокси-5-. сульфамилбенэнлдиметиламйн . 110-111 4-Бензил-Зн-4утокси -5-с:ульфамилбензилаллиламин: 117 118 Диметил амин Аллиламин Иэопропиламин 138 140 4-Бензил-3 н-бутокси-5-сульфамилбенэилизопропиламин н-Бутйл.-. 4 Бензнл-3-н бутокси-5-юуль амин . фамилбенэжн-б-тила мин 120-123 163 4-Бензил-3-н бутокси-5-суль фамилбензилбензиламин 86-87 4 Пикол.4-Бензил-3-зтилтио 5-сульфа милбенэил-4-пиколлиламин 110-112 S5 лила мин Гидрат 4-бензил-3-метилтио -5-сульфамилбен эилдиметиламин 88-91 Ф Гидрат 3-аллилтио-Ф беизил5- «сульфамилбен зим-н-гексиламина 9093 Диметиламин 166 н-Гексиламин 644374 Продолжение табл. 4 Пример, в кот ром описан используемый бензилбром ид Пример Используемый амин Точка Продукт реакции плавления, С Изопро пиламин 4-Бен зил-3-н-бутилти о5-а уль-, фамилбензилизопропиламин 157-159 4-Бензил-3-н-бутилтио-5-сульфамилбен зилаллиламин 140-142 Аллин»амин Дигидрат 4-бензил-3-(2 -фенилтио-5-сульфамилбензил) -нбутила мино 169 н-Бутиламин 96-100 Таблица 5 Изонентил- ДихлоргидрачЗ-нбутиламино-4амин -фенокси5-сульфамилизопентиламин 211-213 Хлоргидрат Зн-бугиламино-4фенокси»5-сульфамилбензилциклогексиламин 238»»239 Цикл огек силамин Ди-н-про- Хлоргидрат-3-н-бутиламина-4пиламин фенокси5сульфамилбензилди-н-пропиламин 218-220 и -этилцик Хлоргидрат М -Зн бутиламинологэксил . -4-фенокси 5-сульфамилбензиламин - N -етилциклогексиламин 1 64-1 66 174 Пример 170. Синтез хлоргидра та 3-атиламино-4-фенокси-5-сульфамилбен зил /бен зиламина. Смесь 2,5 г бромгидрата 3-этиламино-4-фенокси-5-сульфамилбен зилбро мида, приготовленного в соответствии с примером 64, 10 мл бензиламина и 20 мл метилового спирта перемешивают при 22о 25 С в течение 24 ч. Полученный раст вор затем разбавляют 60 мл воды,в результате1 чего осаждают 3-этиламин-4-фе окси-5-сульфамилбензил / бензиламин в виде маслянистого вещества. Маслянистый продукт отделяют и растворяют в 20 мл этилового спирта, а затем для осаждения хлоргидрата добавляют пасы шенный раствор сухого хлористого водорода в этиловом спирте (2 мл). После филь рования и перекристаллизации из этилового спирта получают хлоргидрат-3-этиламино-4-фенокси-5-сульфамилбензил/бензиламин с точкой плавления 220-223 С. Пример ы 171-194. Следуя ме тодике примера 170 и используя в качестве исходных соединений соответствующие 4-g<-3P<-5-сульфамилбен зилбромиды 30 или бромгидраты и амины, определенные в табл. 6, ниже получают соответствующие хлоргидраты 4-К„-3-9 -5-сульфамил- Я-замешенные бензиламины, указанные в табл. 5 32 644374 Продолжение табл. с Приею Msp 175 156-157 2-Изопро67 Гидрат хлоргидрата- М-3-нпиламино- . -бутиламино-4-фенокси-5-суль-этанол фамипбензил- М-изонропил-2150-152 оксиэти лена 2-Диэтила мино-,177 205 206 -2-диэтиламиноэтиламина -етиламин Ьензил- Хлоргидрат N. 3-н-бутиламино метил- 4-феноксп-5сульфамилбензил», амин -. И -беызилметиламина 218-220 1 06-l 08 Дибензиламин 3-Пиперидинопропипамин ДиэтилДиХлоргидрат 4-фенокси 3 (2 пир ид илметиламнно)-5-с ульфамилбензилдиэтиламина выше 260 амин Изопропйл амин 183 выше 260 Метипамин Хлоргидрат 3-н бутиламино 4-(240% в во- -метилфенилти о)-5-сульфамилбен де. зилметиламина 210-212 Хлоргидрат 3- -6yranaenno-4-(4- -хлоран илии о) -5-супьфамилбензил -н пропиламина н Пропил &МИН 222-224 Кротил 186 Дихлоргидрат 4-фенокси-3,4 -пиридиэтип-2 амино 5-сульфамилбен. зилкротиламина выше 260 Пример, в к тором описан примененныэ бензилбромид Используемый в реакпии амин 2-Эт ил аминоэтанол 3Хлорбензил амин Гидрат хлоргидрата N--(3-н-бутиламино-4-фенокси-5-суль фамилбензил)-И -этил-2-окси- . этиламина Дихлоргидрат 3-н-бутиламино- 4-фенокси-5-сульфамилбензил» Гицрат хлоргидрата-3-н-бутилампнс-:4-.фенокси-5-супьфамилбен зил-3-хлорбензиламина Хлоргндрат 3-н-бутиламино-4-фенокси-5 супьфамилбензилди бензила мин Тригидрат дихлоргидрата 3-н -бутиламипо4-фенокси-5 сульфамилбен зип-3 пиперидинопропила мина Дихлоргj pBT 4фенокси -3 3 -пиридилметиламино-5 сульфа милбензилизопропила Мина Точка плавления, С 644374 Продолж ние табл > Точка плавления, С Хлоргидрат 3-бензиламино-4- енилтиони 5-сульфанилбензилиэобутиламина 187 Изобутил амин 210-213 188 Полугидрат дихлоргидрата-3-амино-4- 5ензилдиметиламина Диметиламин 216-218 Гидрат хлоргидрата 4-бензил-3-нбутокси-5-с ульфа мил бен эил-3, 4-диметоксибензиламина Вератриламин 189 161-163 Хлоргидрат 4-бензил-3-н бутилтио-5-сульфамилбензилбензиламина 190 Бензиламин 116-117 Хлоргидрат 4-бензил-3-бензилтио-5-еульфамилбензилиэопропиламина 183-185 Изопропиламин 191 Хлоргидрат 4-бензил-3-бензилтио-5-сульфамилбензилаллиламина Аллиламин 180-191 Хлоргидрат 4-бензил-3-бензилтил 5-сульфамилбензилбензиламина 178-180 Бензиламин Дихлоргидрат (4-бензил-3-(2/ -пиридилметилтио )-5-сульфамилбензил)етиламина Этилами н выше 260 Пример 195, Синтез 3-н-бутиламино-4-фенокси-5-сульфа мил бензил анылина, Раствор 25 r бромгидрата 3-н-бутил 40 амино-4-фенокси-5-сульфамилбенэилбромида, приготовленного в соответствии с при мером 6, и 10 мл анилина в 20 мл метилового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаж- 45 дения смесь разбавляют примерно 80 мл воды,полученный полутвердый осадок дважды промывают водой, которую декантируют и затем выкристаллизовывают из этилового спирта. После фильтрования и перекристал-5î лиэации из этилового спирта получают 3-н-бутиламин о-4-фенокси-5-сульфамилбензиланилин с точкой плавления 1 421 43оС. Пример ы 196-209. Следуя описайной в примере 195 методике и используя в качестве исходных продуктов соответствующие бромиды 4-R< -3-R>-5-сульфамилбензила или бромгидраты и амины, укаэанные в табл. 7, получают соответствующие 4-R -3-R -5-сульфамила - М -замешенные бензиламины, указанные в табл. 6. 644374 36 Таблица 6 А нилин 3-Аллиламино-4-фенокси-5-сульфамилбензиланилин 118- 119 4Фенокси-3-пропарг ила мино-5 -сульфамилбензиланилин 1 25-1 26 о-Толуидин 3-н-Бутиламино-4-фенокси5-сульфамилбензил-2-метиланилин 142-144 198 67 2,6-Диме- 3-н-Бутиламино-4-фенокси»5-сультиланилин фамилбензил-2, б диметиланилин 125-127 3-н-Бутиламино -4-фенокси-5-сулЬфамилбензил-З-фторанипин, 156-158 м-Фторанилин 201 А нилин 3 н-Пентиламино-4фенокси 5 супьфамилбензил анилин 142-143 А нилин 202 3-Бейзила мин о-4-фенокси- 5-суль фамилбензиланипин 1 34-1 36 l (3-Бензиламино-4-(4 -метокси. фенокси)-5-сульфамилбензил)-: а нилин 170-17 2 Анилин Полугидрат 3-бензиламино-4-фе ниптиоБ .сульфамилбензиланилина 68 70. 204 77 . 4-Анипино-3-бензиламино-5-сульфамилбензилбензил амин 173-175 Анилий 206 3-Бензиламино-4 (4 *клоранили но-8 сульфамилбензиланилин 207 Анилин Полугидрат 4-бензил 3-н-бутилами но 5сульфамилбензипанилин 98-99 (4-Бензил 3-бензилами но 5-сульфамилбензил) -@нилин А нилин 99-101 209 Анилин е 4Бензил-3-н бутокси 5-сульфамилбензиланипин . 77-80,В СН2К Вф Формула изобретения Способ получения производных супьфа милбеизиламина обшей формулы I: RR где R -незамешенная или замешенная фенокси-, фенилтио-, бензил-, фенилтионилили анилиногруппа, ( я - группа Уй, где У» кислород,,2 ( сера или аминогруппа и Й < незамешен 8ai ипи замешенная алкилгруппа с 1-6 атомами углерода, алкенипгруппа с 2-6 644374 Bg г 4 Составитель Т. Власова Редактор B. Дибобес Техред 3. Фанта. Корректор Заказ 8052/55 Тираж 512 Подписное UHHHHH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 атомами углерода или алкинилгруппа с 26 атомами углерода, или Б -метил- или этилгрупп-,замешенная фенйл-, фурил-, тиенил- или пиридилгруппой, R> и Р -одинаковые или различные,незамешенные или замешенные, водород, неразветвленные или разветвленные алкилгруппа о 1 8 атомами углерода, алкеиилгруппа с 2-8 атомами углерода, алкинилгруппа с 2-8 атомами углерода,цикло- - 1О алкилгруппа с 5-7 атомами углерода, фе нилгруппа или 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее не более 2 гетероатомов, таких как кислород, сера или азот, или алкилгруппа с 1-3 ато-t5 мами углерода, замешенная фенилгруппой или. 5-, 6 или 7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим не более двух гетероатомов, таких как кислород, сера или азот, и кроме того, R - низшая >О карбалкоксигруппа, алканоилгруйпа с 1 6 атомами углерода или бензоилгруппа, или нхсолей,отличающийся тем, что соединение обшей формулыП: gLg ) И где R u R - имеют вышеуказанные зна2 чения, Х - этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, или его гидробромид, подвергают взаимодействию с амином общей формулы П|: где 5" и R - имеют вышеуказанные значения, в среде низшего алифатического спир о та при температуре от 10 С до температуры кипения реакционной среды с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Бюллер К. Пирсон Д. Органические синтезы, М., "Мир", 1873, ч. g, с. 504 507.
