Способ получения замещенных в положении 3 алифатически замещенной аминогруппой соединений рифамицина или их гидрохинонов , или их солей, или четвертичных аммониевых солей

 

{бе) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 З 498/08

//А 61 К 27/00 (22) Заявлено 26.09,74 (21) 2062680/23-04

28,09,73 (23) Приоритет - (32) 28.09.73

13964/73 26.07.74 (31) 13966/73 {33) Швейцария

10314/74

Опубликовано 25.01.79.Бюллетень ¹. 3 еещдеРетеейан ееентет

СССР

as деееи езееретееее н етерепей (53) УДК 547.02 (088.8) Дата опубликования описания 29.01,79

Иностранцы

ХВНс Биккель (Швейцария) и Вильгельм Кумп (AB (72) Авторы изобретения

«»

+) /„5 / Ц/

r/

Л / г/.. ..у, ц

1 i

t ÅК;х,:.,".,-:„g-,, -/ (/ i

"k ./ I" "/ ) .. д б »

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Щвейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 8 ПОЛО КЕНИИ 3

АЛИ МтИЧЕСКИ ЗАМЕШЕННОЙ АИИНОГРУППОЙ

СОЕДИНЕНИЙ РИФАМИЦИНА 5 ИЛИ ИХ ГИДРОХИНОНОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ 1ЕтВЕРтИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ

СОЛЕЙ

Предлагается способ получения новых вестные структурные аналоги подобного замешенных в положении З,алифатически действия - достигается путем синтеза а"ка замешенной аминогруппой соединений ри занн ых с оец инений ocHGBBHHopo HG из фамицина S или их гидро.инонов, или вестной реакции аьа нирования в положение их солей, или четвертичных аммониевых g 3 данной структуры I1) ° солей. Предлагается способ получения заме0ель данного изобретения получение шенных в положении 3 алифатически замановых производных рифамицина S,.об- щенной аминогруппой соединений рифами ладающих лучшими свойствами, чем из цпна 5 обшей формулы N Ы

СНа Юа где А - 4R - 1 -пиперазинилостаток, замещенный у атомов углерода в соответствующем случае низшими алкильными группами, где R означает углеводородный остаток следующей формульц

Км К5 Х1

I 2

Л

X% и которой О О или 1

Z -низшай алкильная или низшая алке4

I нильная группа, которая может также быть замешена незамешенной или замешенной низшими алкильными группами фенильной, циклоалкильной или циклоалкенильной груп- пой, или незамешенная или замешенная низшими алкильными группами фенил-,циклоалкил или циклоалкенилгруппа, причем фенильные группы могут также быть замещены атомами галогена;, 15

Х - атом водорода или низшая алкиль» ная, или низшая алкенильная группау низшая алкильная или низшая ал3 кенильная группа> или в .соответствующем случае вь есте с 2 означает двойную связь и Z u Z вместе означают низшую

2 3 алкилиденовую нли низшую алкенилиденовую группу и Z и Z вместе означают алкиленовую или алкейиленовую группу, но также Z< и Z могут означать такую

z алкиденовую или алкениленовую руппу, если Zg с .j означает двойную связь

Zq и Z каждый означает атом водорода или низшую алкильную группу, причем в . указанных или в образуемых алкиленовой или алкениленовой группой Z u Z или

Х и Z циклоалифатических группах одна или несколько не соседних кольцевых пар С-С могут быть связаны друг с дру гом в соответствуюшем случае непосредственно или через низшую алкилиденовую или алкиленовую группу или один углеводородный атом низшей алкиленовой группы может быть спироциклнчески замешен, и эти группы имеют не более 12 атомов углерода или их гидрохинонов, или их солей, или четвертичных аммониевых солей, отличающийся тем, что рифамицин S подверга ют взаимодействию с амином обшей формулы НА, где А имеет приведенные значеНИЯ, С ПОСЛЕДУЮШИМ ВЬ1ДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО продукта в виде производных рифамицина 5 .нли их гидрохянонов, нли их солей, или четвертичных вммонневых солей. 50

Предпочтительно применяют неразветвленные или разветвленные алкнленовые группы, которые образуют циклоалкильные осТаТЕН с 38 кольцевыми атомами угле рода и прежде всего с 5 6 кольцевыми атомами углерода, или циклоалкенильные остатки предпочтительно, с 58 кольцевы ми атомами углерода.

Неразветвленные алкиленовые группы или алкениленовые группы с указанным соседним атомом углерода указанной формулы дают незамешенные циклоалифатические кольца, в случае разветвленных алкиленовых групп образуемые кольца замешены алкильными группами,,в частности низшими алкильными группами с 1-5 ато-. мами углерода, в первую очередь метильными группами. Такими циклоалкильными группами с 3-8 атомами углерода в кольае ÿâëÿþòcÿ, например, ш1клопропил, ш клобутил-, циклопентил-, циклогексил-, цик логептил-, 4-метилциклогексил-, 2, 6-диметилциклогексил-, 3,5-диметилциклогек силгруппы или 1-метил-4-изопропилциклогексил (и -ментил)- или 1-метил 3-изо пропилциклогексил (м-ментил)-группы.

Из циклоалкеннльных групп следует указать, например, 1-циклопентен-1-ил, 2-цикло пентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2,4-циклопентадиен-1-.ил, 1-циклогексен .

-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 1,3-циклогексадиен-1-ил и 1,4-циклогексадиен-1-ил, 1- П-ментен-4-ил, 2-и -ментен-1-ил, 3-11-ментен-1 ил или

B соответствующем случае другие изомеры этой группы, или соответствующие соединения с двумя двойными связями, напр имер углеводородные остатки терпиненов, фелландренов, лимоненов или ментадиенов.

Биклоалькильная или циклоалкенильная группа, представляющая собой в соответствующем слу1ае остаток Z< или имеюшаBcg в этом остатке, или представляющая собой Е„+ Е, может бысть незамешенной или замешенной низшими алкильными группами и не имеет более 12 атомов углерода, она прежде всего представляет собой неэамешенный или замещенный низшими алкильными группами, в частности группами с 1 4 атомами углерода, в первую очередь, метильными группами, цик лоалкилостаток с 3-8 кольцевыми атома ми углерода, в частности с 5-8 кольцевыми атомами углерода, или циклоалкенилостаток с 5-8 кольцевыми атомами углерода, и может, например, представлять собой одну из указанных специфических групп этого рода.

Биклоалкнльные или циклоалкенильные группы могут также иметь мостик или быть спироциклически замешены непосредственно или через низшую алкилиденовую или алкиленовую группу предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил еновой, этиленовой илн изопропилиденовой

У 644388 б группой, т.е. они могут также образовать АЬ неразветвленная или разветвленная полициклические, в частности бицикличес- алкиленовая группа с 2 4 атомами углерокие системы, производные от полицикло да или алкйлиденовая группа "с 1»4 атомаили бициклоалканов или спироциклоалканов ми углерода и их производные, замешен и их ненасыщенных производных. Такими ные у одного из двух атомов углерода группами являются, например, углеводо группы (CH ) метильной группой. родные остатки бициклогексанов, бицикло- Указаннйе алкильные, алкенильные, алгептанов или бициклооктанов и их произ- килиденовые или алкенилиденовые группы водные, замешенные низшими алкильными с 1-7 атомами углерода, предпочтительно радикалами, например бициклических тер rО с 1-4 атомами углерода, представляют сопенов туйановой, цинановой или борнано бой, в частности, метильные, зтильные, вой кислот. пропильные группы или винильные, аллильУказанные фенильиые остатки могут ные, металлильные группы или метилено-" быть незамещенными или замещены га- . новые, зтилиденовые, пропилиденовые, иэологеном, например хлором, фтором или пропилиденовые группы, винилиденовые бромом, или низшими алкильными остатка- или 2-пропен 1-илиденовые группы. ми, т.е. остатками с 1 7 атомами угле Указанные алкиленовые группы с 2»4 рода, s частности метильными группами. атомами углерода, в частности, представГруппа R предпочтительно имеет не бо- ляют собой етиленовую или триметиленовую лее 35 атомов углерода, в частности она о группу. Биклоалкильная или циклоалкенильимеет 4-16 атомов углерода. ная группа Су, вчастности,,является груп-, .

Низшими алкильными группами 2, или пой с 5-8 кольцевыми атомами углерода, 7 являются низшие алкильные группы с r.e, циклопентильной или циклогексильной

1-7 атомами углерода, предпочтительно группой, или соответствующими мононеца-с 1 4 атомами углерода, например, одна 5 сыщенными и/или замешенными низшими из указанных групп предпочтительно озна- алкильными группами углеводородными осчает метильную группу. татками.

СРеди пРедлагаемых соединений СледУ Предпочтительно б редпочтительно, чтобы в соответствует особенно выделить те, в которых групозначает незамещенный у @To ов угу у у ы ф и ых руп пах или циклоалкильных кольцах имелось лерода 48-1-пиперазинолостаток, где К, означает одну из.следующих формул:

1 - 3 указанных заместителя. а

V группы могут также иметь мостик как э ,» T it описано раньше, и тогда они представля» «н в «» у «»Е } », ют собой, например, остатки указаннйх

З ь бициклических терпенов, ч Из. новых соединений следует назвать, (Щ } например

- Ф4) — Ъ 3-(4-изобутил 1-пиперазинил) рифамицин

Ч

З,р 2. Ь и Ч

40 г

3 3- 4-(2-атилбутил)-1-пиперазинил рифа где И - 1 или 2; мицин S и SV, Ч., и Ч означают каждый алкильную 3-(4-(2-метилбутил) «1- пиперазннил) ри-. нли алкенильную группу с 1-7 атомами фамицин Ь и БЧ, углерода;

Ч

3- j4-(2-метилбутил)-1 пиперазинил рифа - водород или вместе e V< - алкил- мицин 5 и SV

У иденовая или алкенилиденовая группа с 3- (4-(2-метилпентил)-1-пиперазинил) рифамицин 6 и 5V

РЯ вЂ” незамещенная или замешенная ато- З-(4-(2-фенилпропил}-1 -пиперазйнил) римами хлора или брома и/или метильными фамииин Ь и 8Ч, группами фенильная гр а руппа» . 3-(4-металлнл-1-пипера зинил) рнфамицин

C» - циклоалкильная или циклоалкениль иЬ, ная группа с 6-8 кольцевыми атомами 3-(.4-(2-метил-3- утенил)-l-пиле разинил) лерода, причем кольцо в соответствующем ф 5 рифамицин и 5Ч случае может быть замешено алкильными 5> 3-(4-цик погексилметил-1-пиперазинил ригруппами с 1-4 атомами углеродами фамицин б и SV, Р» - циклоалкильиаа или цикл иая ria u циклоалкениль- 3- (4-(4-метилциклогексилметил)-1груп ли определенная ранее фениль- разинил рифамицин 5 и SV цикл (— -nunerà гру па, 1

3- 4-(4-треэ-бутилциклогексилметил}-1«

644388. пиперазииил)рифамицин Ь и 5У, 3-(4(4 изобутилциклогексилметил)-1-пиперазинил(рифамицин S и 5 v, 3-(4-(4-изопроцилциклогексилметил)-1-пипераэинил)рифамицин » и SV, 3-(4(3, +-метилциклогексилметил)-1-пиперазинил)рифамицин 6 .и GV

3- (4 -(3, 4-диметилцикло гекс ил метил )-1 пиперазинил)рифамицин » и SV

3- (4-(3,8диметилцикло гексилметил)-1-пиперазинил)рифамицин 5 и 59, 3-(«-(3-циклогексенилметил-1-пиперази- . нил)рифамицин $ и 5 4, 3 (4 циклопропилметил-1-пиперазинил)риФамицин 8 и ЬМ, 15

3-14-циклогептилметил-1-пиперазинил)рифамицин » и бЧ„

3-f4-(2-циклогексилпропил)-1-rirrrrepa зинил)рифамицин » rr 6М, 3- 4-(2-циклогексилбутил)-1-пиперази- ггил рифамицин .» и

3 (4-циклооктилметил-1-пиперазинил)риФамищ:н с» и 5EI

3 j4-(2-метилциклогексилметил) -1-пиперазинил)рифамицин 5 и 5, З (бицикло (2,2, 13 гепт-2-ил-метил) -1

-пиперазинил)рифамицин 5 или

Взаимодействие рифамицина Я с ами- . ном обшей формулы НА целесообразно нроводить в свободном от оксигрупп орга ническом растворителе, предпочтительно с незначительной йолярностью, например в жлогенированных алифатических углево дородах (метиленхлориде, хлороформе), »5 сложных или простых эфирах, например в уксусном эфире, бутилацетате, амилацета те rrrrrr целлозольве, или в тетрагидрофуране и в первую очередь в диоксане. Ес ли подвергаемый взаимодействию амин жидкии, то не обязательно прибавлять

40 растворитель, ««елесообраэно применять избыток (5-10 моль) амина. Реакцию. обычно проводят при температуре от ком натной до 100 С, о предпочтительно при крмнатной температуре. За ходом реаипги

45 можно следить при помощи тонкослойной хроматографии.

Исходные вещества, применяемые для осуществленщг указанного способа, извесг ны и их можно получать общеизвестными . 50 методами, Продукт реакции находится в реакции часто отчасти в форме хинона и отчасти в форме гидрохинона, причем имеющийся

55 гидрохинон акисляют в хинон или имевшийся хинон восстанавливают в гидрохи ион и лотом выделяют 3-аминопроизвод ное в одной или в другой форме. Окисле ние проводят предпочтительно при помощи неорганических окислителей, а восстановление - ггреимушественно при помощи аскорбиновой кислоты или дитионита натрияе

Выделяют продукт реакции из получаемых таким образом реакционных смесей общеизвестными методами, например разбавлением водой и/или в соответствующем случае нейтрализацией водной кислотой, например минеральной, предпочтительно лимонной кислотой, и прибавлением не смешиваемого с водой растворителя, на пример хлорированного углеводорода (хлороформа или метиленхлорида), причем продукт реакции переходит в органическую фазу, из которой его можно получать в чистом виде при помощи обычных методов Ъ У т.е, сушки, упаривания:и кристаллизации и/или хроматографии или других обшепри пятых методов очищения.

-Полученные таким образом хиноны или гидрохиноны можно легко переводить друг в друга, например обработкой укаэанными восстановителями или окислителями.

Аиноггы в большинстве случаев представляют собой окрашенные в фиолетово красный цвет соединения.

Гидрохинонь1 в большинстве случаев окрашены в желтый цвет и хорошо кристаллизуются. Гидрохиноньг образуют соли с металлами, ггапрггмер со щелочными ме таллами. Хиноньг и гидрохиноны образуют кислотно-еддитивные соли, а в соответсч вующем случае и четвертичнь1е аммонггевые соли с кислотами, в частности,с эфирами низших алканолов, с галогеноводо родными кислотами, серными кислотами или сульфоновыми кислотами.

Для получения кислотно-аддитивных солей применяют прежде всего кислоты, которые пригодны для образования терапев тически совместиМьгх солей. Такими кис лотами являются, например галогенводо родные кислоты, серные кислоты1 фосфорные кислоты, азотная кислота, надхлорная кислота, алифатические, алициклические, ар оматические или гетероциклические кар» боновые или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочйая,, винная, лимонная, аскорбиновая, малеино вая, оксималеиновая или пировиноградная кислоты, фенилуксусная, бенэойная, гг -аминобензойная, антрайиловая, f1 оксибен« зойная, салициловая или и -аминосалици ловая кислоты, эмбоновая кислота, метан сульфоновая, этансульфоновая, оксиетансульфоновая, этиленсульфоноваа кислоты, галогенбензолсульфоновые, толуолсульфоновые, нафталинсульфоновые кислоты или сульфаниловая кислота; метионин, трип- 5 тофан1 лизин или аргиееинз

ЕТИ или другие соли новых соединений, например пикраты, можно также при менять для очистки получе8ньЕх ocHoBGHHN> переводя основания в соли, выделяя их и опять освобождая из солей основания, Б р и м е р 1. Растворяют 90 г ри- . фамицина Ь В смеси из 100 мл диоксана и 96 г 1-нзобутилпнперазина н дают раствору стоять в течение 28 ч при ком натной температуре, Потом прибавляют воду, подкислают лимонной кееслотой и про дукт реакции растворяют в хлороформе, Хлороформенньей раствор промывают раст. вором поваренной соли, сушат сульфатом магния н выпаривают. Остаток растворяют в метаноле, прибавляют rm каплям водный концентрированный раствор аскорбиновой кислоты до получения светло-желтого цвета m дают стоять. Спустя неко25 тор ое время выделяют 3-(4-е1зобутил-1-пиперазинил)рифамицин 5 4 в виде желтых кристаллов, которые после двукратной перекристаллнзапии нз хлороформа/метанола/воды плавятся при 1 70 С. Дальнейшие количества находятса в двух последних маточных растворах, П р и M e р 2, Аналогично примеру 1

90 г рифамицина 5 подвергают взаимодействию с 100 г 1-(2-этплбутил)пиперазина и получают таким образом 3-Е4-(2-етилбутил) 1-пиперазинил, рифамицин

5МПример 3. Аналогично прпмеру1

90 г рифамицина 5 подвергают взаимо-.

40 действию с 1ОО г 1-(2-метилбутил)пиперазином и получают таким образом 3- j4-(2-метИЛбутИЛ) -1-ПяперазщЕЕЕл) рнфамицин ЪЧ.

П р н м е р 4. К раствору 30 r рифа45 мицина 5 в 100 мл диоксана прибавляЕот 30 г 1-циклоЕ.ексилметилпиперазнна и дают стоять при комнатной температуре до тех пор, пока сине-фиолетовый вначале цвет реакционной смеси не пре5Î вратится в оранжево-бурый. После этого прибавляют воду и подкисляют лимонной кислотой. Желаемый продукт реакции расТворяют в хлороформе. После сушки и выпаривания хлороформенного раствора раст55 воряют остаток в небольшом количестве метанола и прибавляют по каплям концентрированный водный раствор аскорбиновой

88 10 кислоты до тех пор, пока темный вначале ЦВет не стаееет золотнстожелтьем Пос ле стоаниа в течение короткого времени кристаллизуется 3-(4-цнклогексилметил»

-1-пееперазЕенил) рифамицин 5Ч, который после двукратной перекристаллизацни нз хлороформа/метанола/воды получают в пол ностью чистом виде, т. пл. 176 178 С.

Пример 5. Аналогично примеру 4 из 25 г рифамицина 6 В 40 мл диоксана с ЗО г 1-циклопропилметнлпиперазина полу еают 3-(4-циклопропилметил-1-пи перазннил) рифамнцеЕН 57, после треккрат ной кристаллизации из хлороформа/метанола/воды желтые креесталлье, т.пл.217 С.

Пример 6, Растворяют 2О г.рифамицина 5 в смеси из 1ОО мл диокса-, на и 27 г М -металлнлпнперазина и раствору дают стоять В течение 35 ч при

KoMHQTной температуре После BTGPo HpH, авляют воду, подкислают лимонной кислотой и продукт реакции растворяют в хло рс4Орме. Хлороформенный раствор промыВЗЕОт растВОрОм. ПОВа рееЕной сОли, сушат сульфатом натрна и упаривают. Остаток растворяют в метаноле, прибавляют по каЕелям водный концентрированный раствор аскорбиновой кислоты до получения свет лого цвета и дают стоять„

Спустя короткое Время выделяется . 3-(4-металлил-1-пиперазинил) рифамицин

5V в виде желтых кристаллов, которые после двукратной перекристаллизации из хЛОРОфОР MB/МЕтанОЛ Ц/ ВОДЫ ПлаватСЯ РН

172-174 С.

Пример 7. Аналогично примеру 6

3 О г рифаме1цина 5 подвергают взаимо действию с 12 г 1-аллнлпиперазина и полу= ют таким образом 3-(4-аллил-1 пипера зеп1 л) рнфамицин "., T,1UI. 1 7 4

177 С.

П р н м е р 8. Аналогично примеру 6

10 г рифамицина S подвергают взаимо действию с 10 r М -(2-метал-2-пентенил)пилеразина и получают таким Образом

3- (4-(2-метил-2-пентенил } 1-пиперази нил ре1фаме1цие1 5V, т.пл. 164-166 С.

П р н м е р 9. Аналогично примеру 6

20 г рнфамицина 5 подвергают взаимо» действию с 20 г N -(2-зтил-2-бутенил) пиперазина и получают таким образом

3-(4-(2-зтил-2-бутенил) 4-пипера зинил)" рифамнцин S tj . т, пл. 174-175 С.

Пример 10. Аналогично примеру 6 подвергают ВзаимодейСтвию 15 Г рифамицина 8 с 16 г g -(2«этил-2-гексенил)пнперазипа и получают таким образом 3- j4-(2-зт ил-2-гексенпл)-1-пи

35 157158

Й -(2-Фенилпро пил) пипераэин и -(2-И етилпентил) пипера эин с

Й -(Биклогептилметил) пипера эин

70

163

25 N-(З-.Кетилпентил) пиперазин

30

20 Н - 1(3-Биклогексен1ил) ме тил)пиперазин

28 170-17 2

25 И-(2«(Норборнил) метил)лип разин

100

162

100

171

25 Я -(Циклооктилметил) пипера зин

Й - ((2Метилциклогексил) ме тип| пипера знн

l4-(2-Бенэнлпропил) пиперазин

30 169170

20 149-150

5,2 180

44 178

40 178-179

70

6 МНеопентиллипераэин

30 К-(3 ЗЙиметилбутил) пипера зин

30 N -(3 Метилбутил) пипераэин

100

100

150

20 К (3-Фенил-2-пропенил) пиле» разин

27 165 166

11 64438

-пераэинил)рифамицин SV т. пл. 153 ««

156ОС

Пример 11. Аналогично примеру

6 подвергают взаимодействию .20 г рифамицина S с 20 г и -f2(2IÝ-диметил 2-бутенил)пипераэина и получают та; ким образом 3- (4-(2,3-диметил-2 буте нил)-1-пилеразинил)рифамицин $V, т.пл.

171-174 С.

Пример 12, Аналогично прим. ру 6 подвергают взаимодействию 10 г рифамицина S 11 г N -(2-этилбу» тил) пиперазина и получают таки м обра» зом 3- (4-(2-этилбутил )-1-пиперазинил рифамипин:. 5Ч, т.лг;„168-170 C.

Пример 13. Аналогично примеру 6 подвергают взаимодействию 10 r. рифамицйна Ь с 10 r N +3.,2-диме тилнропил)пиперазина и получают таким образом 3-(4-(1,2-диметилнропил)- 1-пи

8 12 пераэинил1рифамицин SV, т.пл. 184186 С.

Строение полученных соединений подтверждено данными УФспектров.

В таблице представлены исходные ком» поненты реакции и физические константы полученных целевых продуктов, Приведенные s таблице в качестве исходных продуктов амины можно получить общеизвестным способом - вэаимодейст» вием соответствующих алкилбромидов с пипера энном.

В некоторых случаях рекомендуется применять вместо бромида соответству« ющий тозилат. Так, например; N (нер» пентил)пиперазин можно получать взаимо действием пипераэина с неопеитилтозила том.

644388 группой Z g u Z 5 или 2 и Z z цкклоалифатических группах одна или несколько не соседних кольцевых пар С-С могут быть связаны друг с другом в соответствующем случае непосредственно или с помощью низшей алкилиденовой или алкиленовой группы или один углеродный атом низшей алкиленовой группы может быть спироциклически замешен, и эти группы имеют не более 12 атомов углерода, или их гидрохинонов, или их солей, или четвертичных аммониевых солей, о тл и ч а ю шийся тем, что рифамицин 5 подвергают взаимодействию с амином формулы HA где А имеет приведенное значение, с носледуюшим выделением целевого продукта в виде производных рифамицина С, или их гидрохинонов, или их солей, или четвертичных аммониевых солей.

2.Способпоп,1, отличаюш и и с я тем, что рифамицин 6 под- вергают взаимодействию в свободном ог оксигруцп органическом растворителе.

3. Способ по п. 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что применяют галогенированный алифатический углеводород„

4. Способ по п. 2, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что применяют простой эфир °

5.Способпоп.2, отл и.чаюшийся тем, что применяют диоксан.

6. Способ по пп. 1-5, о т л и ч аю ш и и с я тем, что применяют избы.» ток амина (5-10 моль).

Приоритет по признакам:

28.09.73 (№ 13964/73) - соединения ло и. 1, в которых Z + Z оэнача

1 ют алкилен- или алкениленгруппу;

28.09.73 (№ 13966/73) - соединения по п, 1, в которых И =0; Z Н;

Z< -низшая алкильная группа или при не обходимости замешенная низшей алкиль ной группой или галоидом фенильная группа; с. - атом водорода или низшая ал-. кпл- илп алкенилгруппа; Z>+Z>- низшая алкилиден- или алкенилиденгруппа; Z

1 низшая алкил-. или алкенилгруппа.

26.07 ° 74 - все остальные значения радикалов Z< Z .. формула изобретения

1. Способ пс учения замешенных в положении 3 алифатически замешенной ами ногруппой соединений рифамицина 5 общей формулы 5

52 Ы

CH,- CH Ч . 1

1 — СН вЂ” (СН)„— С вЂ” 2

2ъ в которой и 0 или 1;

Z - низшая алкильная или низшая

1 алкенильная группа, которая также может Зл быть замешена незамещенной или замешенной низшими алкильными группами фенильной, циклоалкильной или циклоалкенильной группой, или незамещенная или замешен ная низшими алкильными группами фенил, 55 циклоалкил- или циклоалкенилгруппа, при- чем фенильные группы могут быть также замешены атомами галогена, Z2 - атом водорода или низшая алкильная, или низшая алкенильная группа, 40

- низшая алкильная или низшая з алкенильная группа,или в соответствующем случае вместе с Z 5 означает двойную связь и Z u Z вместе означают низшую алкилиденовую или низшую алкенил- 45 иденовуюгруппу,и Z u Z вместе озна1 чают алкиленовую или алкенйленовую груп пу, но также Z< и Z< могут означать

1 такую же алкиленовую или алкениленову с группу, если Х с Z означает двой- 50 ную связь;

Z4 и ZS каждый означает атом водорода или низшую алкильную группу, причем в указанйых или в обра- зуемых алкиленовой или алкениленовой SS сн о

15 где A - 4R-1-пипераэинилостаток, замешенный у атомов углерода в соответству ющем случае низшими алкильными группами, где R означает углеводородный остаток следующей формулы:

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Франции № 1490183, кл. С 07 d 28.07.67.

ЦНИИПИ Заказ 8052/55 Тира>к 5 12 Подписное

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4