Способ получения производных 2,4диаминопиримидин-3-оксида

 

-: .Г сс.:,.».

Р 4 .( (»>$45570

Союз Советских

Социалистических

Республик о П иск,н»и в

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25.0475 (21) 2129052/04 (23) Приоритет — (32) 26. 04. 74 (51) М. Кл.

С 07 З 239/50. Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытИй (33) св)А (31) 464476 (53) УЙК 547 ° 853 ° .7.07 (088.8) Опубликовано 300179. Бюллетень № 4

Дата опубликования описания 30,01,79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Майкл Маккол (CIQA) и Джозеф Джон Урспрунг (Канада) Иностранная фирма Тэ Апджон Кампэни (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2,4-ДИАМИНОПИРИМИДИН-Ç-ОКСИДА

1 з

10 е в, I

20

30

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных

2,4-диаминопиримидин-З-оксида, которые находят различное применение, в частности в медицине. 5

Известен способ получения производных 2,4-диаминопиримидин-3-оксида формулы 2 где Ц,,Я одинаковы или различны и выбира(тся из группы, включающей Н, алкил с 1-10 атомами углерода, алкенил с 2-10 атомами углерода, циклоалкил с 5-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный от 1 до 3 алкильными группами, причем алкил содержит 1-3 атома углерода, а при наличии 2 или 3 алкильных групп может быть одинаковым или различным, или фенилалкил, содержащий алкил с

1-6 атомами углерода, или R, и ля, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфоли2 новое, пипераэиновое или К -алкилпиперазиновое кольцо, где алкил содержит 1-3 атома углерода, причем каждое кольцо Содержит в качестве заместителей при атомах углерода от 0 до 3 алкильных групп, причем при наличии 2 или больше алкильных групп этот алкил может быть одинаковым или различным и содержит от 1 до 3 атомов углерода;

Ка выбирается из группы, вклю- чающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 5-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный от 1 до

3 алкильными группами, причем каждая алкильная группа содержит 1-3 атомов углерода, а при наличии 2 или 3 алкильных групп алкил является одинаковым или различным, или фенил4лкил, содержащий алкил с 1-6 атомами углерода (11 .

Способ заключается в том, что алкиловый эфир цианоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с гуанидином в присутствии сильного основания, полученный при этом 2,4-диамино-6-оксипиримидин затем подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора, получают при этом 2,4-диамино-5-хлор645570 пиримидин. Затем хлор в б-положении пиримидинового кольца замещают на соответствующую феноксигруппу взаимодействием с солями замещенного или незамещенного фенола. Полученный таким образом б-феноксизамещенный пиримидин окисляют надкарбоновыми кислотами, в частности надбензойной кислотой, и полученный 2,4-диамино-б-феноксизамещенный пиримидин-3-оксид превращают в соответствующие б-аминозамещенные взаимодействием с соответ ствующими аминами.

Недостатком известного способа явЛяется многостадийность процесса, "а также использование взрывоопасных надкарбоновых кислот, Целью изобретения является упрощение процесса за счет сокращения стадий, а также использование дешевых, доступных исходных соединений.

Поставленная цель достйгается описываемым способом получения производных 2,4-диаминопиримидин-3-оксида общей формулы 1 заключающегося"в том, что цианаминопропионитрил общей формулы 11

R г

8O — CK- O R

"жа 11

Eg где g,,я и Я имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его солью в спирте с 1-4 атомами углерода при температуре от 0 С до температуры кипения реакционной массы в присутствии основания.

Полученные соединения формулы L вйделяют известнымй приемами, Исходные цианаминопропионитрилы формулы П можно получать следдМЫ йм образом.

2-Цианацетамид формулы1П где К;,З и R@ имеют указанные выше значения,, подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом при 20-50 С в присутствии инертного органического растворителя, полученный при этом эфир формулыГ/" гдето„Й и Р имеют указанные выше значения, Ч вЂ” низший алкильный радикал, подвергают взаимодействию c"öèàíамидом в инертном органическом раст10

Э5

65 ф ворителе при 20-60 С и получают при этом цианаминопропионитрил формулыQ.=:""

В качестве алкилирующих агентов можно использовать, например, фторборат триалкилоксония или алкилфторсульфонат, алкилсульфат, например, диметилсульфат.

Алкилирование диалкилсульфатом предпочтительно проводить в сочетании с каталитическим количеством низшего алкилфторсульфоната.

В качестве инертных органических растворителей используют такие в которых по меньшей мере один из реагентов, предпочтительно оба, растворяются. Инертный обозначает органический растворитель, не оказывающий отрицательного действия на ход реакции, хотя можно использовать полярные растворители, предпочтительно неполярные, такие как хлористый метилен, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, бензол, толуол, ксилолы и тому подобные продукты. Процесс предпочтительно проводят при 25 С.

Полученный на стадии алкилирования эфир формулы lY может быть подвергнут прямому взаимодействию с циайамидом"с образованием 2- Д -3д †(цианимино) -З-ЯЯ,Я -пропионитрила

7 -в инертном органическом растворителе предпочтительно добавляют низший спирт, например спирт с 14 атомами С в качестве дополнительного растворителя. Спирт можно добавлять в: реакционную смесь, содержащую эфир 1V ð или в частично очиценную реакционную смесь, т.е. когда большая часть растворителя, применяемого на ступени получения эфира, удалена. Реакцию проводят обычно при

25 С, Полученный на этой стадии пропионитрил Ч затем подвергают взаимодействию c гидроксиламином или его солью, например с гидроксиламингидрохлоридом и с основанием, получая б-амино-5-оптически замещенный 2,4-диаминопиридимин-3-оксид. Пропионитрил можно не выделять из общей смеси, в частности отделять от спиртового растворителя. Если нет достаточного количества спирта, вместе с гидроксиламиновой солью или основанием необходимо добавить дополнительное количество спирта. может быть использовано любое основание, слабое или сильное, при соблюдении соответствующей концентрации и в стехиометрических количествах. К основаниям, которые, могут найти применение, относятся гидроокись натрия или калия, карбонат калия, ацетат натрия, триэтиламин и . пиридин, предпочтительными являются относительно слабые, например соли слабых кислот или карбонат калия.

Полученные по предлагаемому способу пиримидин-3-оксиды выделяют

645570 из раствора обычным методом — хроматографией, экстрагированием или кристаллизацией.

Соединения формулы 1 могут быть выделены в виде оснований или солей.

Соли легко образуются путем вза- имодействия пиримидин-3-оксида с эквивалентным количеством кислоты в стандартных условиях. К пригодным фармацевтически совместимый KHGJI0THo аддитивным солям относятся., напри- мер, соли серной, азотной, соляной, 10 бромистоводородной, фосфорной, уксусной, бензойной, салициловой, гликолевой, янтарной, никотиновой, щавелевой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, циклогексансульфаминовой, пикриновой, молочной и других кислот.

Пример 1, 6-Пиперидино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид.

Раствор 11,44 г (0,0753 моль) Й вЂ (2-цианоацетил) -пиперидина и 10,95 г 20 (0,0739 моль) фторбората триметилок.сония в 120 мл сухого хлористого метилена размешивают 24 ч при 25 С в атмосфере азота, Фторборат триметилоксония поступает непосредственно от взаимодействия метилового эфира, эпихлоргидрина и ВР -эфирата. По завершении реакции медленно добавляют

Раствор 11<0 г К2СО в 11 мл Н О, реакционную смесь размешивают 30 мин, органическую фазу сливают с белого коагулята и вливают в 50 мл 10%-ного

К СО в Н О, Остаток несколько Раз промывают хлористым метиленом, органические фазы соединяют. Органическую фазу и 10%-ный водный К СО разделяют, высушивая органическую фазу пропусканием над безводным К СО и концентрируют в вакууме. Концентрат растворяют в 60 мл абсолютного этанола, затем удаляют аликвоту 19 мл 40 (0,0234 моль), добавляют 1,0 г(0,0238 моль) цианамида. Реакционную смесь размешивают при 25 С в течение б ч в атмосфере азота, после этого добавляют 6,79 г (0,0492 моль) К СО . 45

2,57 r (О, 0369 моль) гидроксиламингидрохлорида и 30 мл абсолютного этанола, после чего смесь размешивают

l6 ч при 25 С. Путем удаления упариванием растворйтеля реакцйонную смесь наносят на силикагель. Хроматографируют на силикагеле, пблучая 2,10 г (43%) кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метанола — CH>CN растворяя продукт в минимальном количестве метанола, и концентрируя с добавлением ацетонитрила до начала помутнения. Выход

1,70 г (353 перекристаллизованного продукта, разложение приблизительно

260 С) . 60

Вычислено, Ъ: С 51,66; Н 7,22;

М 33,47. с,й, к,о

Найдено, Ъ: С 51,37; Н 7,17;

И 33,69.

Пример 2. 6-Этиламино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид.

Это соединение получают аналогично способу примера 1. 6,80 г (0,0667 моль) М -этил-2-цианоацет-. амида и 9,87 r (0,0667 моль) фторбората триметилоксония 16 ч размешивают при 25 С в 100 мл хлористого ме6 тилена. Затем медленно добавляют раствор 10 г К СО в 10 мл воды.

После обычной обработки аналогично примеру 1 в енольный эфир добавляют

2,80 r (0,0667 моль) цианамида и 30 мл сухого этанола. 1ерез б ч добавляют

6,95 r (0,1005 моль, 1,5 экв) гидроксиламийгидрохлорида и 13,81 г (0,1005 моль) карбоната калия и 50 мл сухого этанола. Смесь 16 ч размешивают при 25 С, после концентрировао ния этбй смеси ее хроматографируют на силикагеле, получая 5,53 r кристаллического продукта (49,0%), который перекристаллизовывают из ЙеОН/

/СЫСК с образованием 3,60 г вещества (разложение при 271 С) . Повторной перекристаллизацией из той же смеси получают 3,20 г (c разложением при 275 С).

Вычислено, Ъ: С 42,59; Н 6,50;

hl 41,40.

СВН„),О

Найдено, Ъ: С 42,91; H 6,49;

К . 41,36.

Пример 3. б-н-Дециламино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид.

Это соединение получают аналогично способу примера 1. 12,95 г (0,0578 моль) И вЂ (н-децил) -2-цианоацетамида подвергают взаимодействию с 8,56 г (0,0578 моль) фторбората триметилоксония при 25©С. Через 28 ч добавляют раствор 9 г карбоната калия и 9 мл воды, затем полчаса размешивают. Энольный эфир выделяют обычным приемом. В полученное масло добавляют 2,43 г (0,057 моль) цианамида и 40 мл этанола. Затем через

9 ч еще добавляют 6,02 г (0,0867 моль, 1,5 экв.) гидроксиламингидрохлорида, 9,47 r (0,116 моль, 2,0 экв.) карбоната калия и 50 мл сухого этанола, все размешивают 16 ч, концентрируют и хроматографируют на силикагеле, получая 7,51 r пиримидина, который перекристаллизовывают из горячей смеси СН С Я /МеОН, получая 5, 60 г (34% ) продукта; т.пл. 118ОС

Вычислено, В: С 59,75; Н 9,67;

К 24,73.

С„.Н„ 60

Найдено, Ъ,: С 60,15; H 9,56;

Й 24,73, Пример 4. б-н-Бутиламино-2,4-диаминопиримидин-3-оксида.

Это соединение получают аналогично способу примера 1. Смесь 8,65 г (0,0617 моль) М вЂ (н-бутил) -2-цианоацетамида и 8,35 r (0,0564 моль) фторбората триметилоксония в 80 мл

645570

k сухого хлористого метилена 4 ч размешивают при 25 С в атмосфере" азота, затем медленно добавляют раствор 9 г

К СО . в 9 мл воды, размешивая 0,5 ч.

Енол-эфйрный продукт выделяют аналогично примеру 1.В образовавщееся масло добавляют 2,13 г (0,050 г,0,9 экв) б цианамида и 20 мл сухоГо этанола.

Все размешивают 1,6 ч в атмосфере азота,, затем, добавляют 6,95 г (0,10 моль) гидроксиламйнгйдрохлорида, 12,30 r (0,15 моль) ацетата 10 натрия и 20 мл сухого этанола. Эту смесь размешивают 17 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (300 мл) и без перерыва экстрагируют хлористым метиленом, Экстракт хроматографируют на флоразиле (Нога б В) . Продукт кристаллизуют из горячего СН СК вЂ” меЭ танола, получая 5,0 г (45% выхода) крйсталлического продукта", который дважды перекристаллизовывают H""получают продукт; т. пл. 221-222, 5 С.

Вычислено, %: С 48,71; Н 7,66;

35,51.

С8Н„К,ОЯайдено, %: С 49,00; Н 7,73у

М 36,16.

Пример 5. б-Циклогексиламино-2,4-диаминопйримидин-З-оксид.

Это соединение получают аналогично способу примера 1. Смесь 9,90 г (0,0596 моль) К -циклогексил-2-циано-® ацетамида и 8,83 г (0,0596 моль) фторбората триметилоксония в 80 мл сухого хлористого метилена размешивают 3,25 ч в атмосфере азота. 3атем медленно добавляют раствор 10 г 85

К СО в 10 мл Йоды, потом смесь размешивают 30 мин. Продукт выделяют аналогично примеру 1. В полученное масло добавляют 2, 25 г (0,0536 моль)

0,9 экв. цианамида и 30 мл абсолют- 40 ного этанола. После размешивания в атмосфере азота в течение 2,5 ч добавляют 4,2 г (0,060 моль) гидроксиламингидрохлорида, 8, 2 r (0,100 моль) ацетата натрия и 30 мл 45 сухого этанола. Эту смесь размешивают 15 ч, разбавляя ее затем 150 мл воды при непрерывиом экстрагировании хлористым метиленом. Экстракт концентрируют и хроматографйруйГт на @> силикагеле, получая 8,29 г (62% выхода) кристаллического продукта. Его кристаллизуют из кипящей смеси СН СМу

/Me0H, получая первую порцию 5,75 г;

r.пл. 218 220ОC, выхоц 43

Вычислено, %: С 53,79; H 7,68;

М 31, 37. С © Н К 5 О

Найдено, %: С 53,50; Н 8,07; .К 31,08.

Пример б. б- (К,К -Дицикло- б0 гексиламино)-2,4-диаминопиримидин-3-оксид.

Смесь 4,55 г (0,0183 моль) Й вЂ (2-цианоацетил) — К,Й =дициклогексиламина и 3,25 г (0,0219 моль) фторбората триметилоксония в 50 мп хлористого метилена размешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Через

24,5 ч добавляют раствор 4,0 r кар1 боната калия в 4,0 мл воды. Смесь размешивают. полчаса. Органическую фазу слййают, соединенные органические фазй йромывают 20%-ным раствором

К СО (водным). После сушки карбонатом калия органическую фазу концентрируют в вакууме. В полученное масло добавляют раствор 1,20 r цианамида в 15 мп сухого этанола, Затем

40 ч размешивают и добавляют 3,82 г (0,054 моль) гидроксиламингидрохлорида и 6,00 г (0,073 моль) карбоната калия и 68 ч размешивают. Потом реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, получая 6,84 г кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метанола — ацетонитрила, получая 2,75 r (57%) продукта.

Вычислено, %: С 58, 1 2; Н 8, 85;

М 21,18, С(ьНпК О ° )„4 Н20

Найдено, %: С 58,08; H 8,52;

К 21,53.

1I р и м е р 7. б- (К,К -Ди-н-бутил) -2, 4-диаминопиримидин-3-оксид.

Смесь 7,14 г (0,0364 моль) К -(2-цианоацетил)-N,N -ди-н-бутиламина и 6,47 г (0,0437 моль) фторбората триметилоксония в 80 мл хлористого метилена размешивают 7,5 ч. Затем добавляют раствор 7 г карбоната калия в 7 мл воды. После получасового размешивания органическую фазу сливают, бстаток промывают хлористым метиленом, соединенные органические фазы промывают 10%-ным водным раствором

КАСОА и высушивают над карбонатом калия, Раствор концентрируют в вакууме, добавляя затем смесь 1,53 г (0,0364 моль) цианамида в 20 мл этанола. Через 16 ч добавляют 3,79 г (0,0546 моль) гидроксиламингидрохлорида и 5,97 г (0,0728 моль) карбоната калия. Смесь размешивают

48 ч. С помощью хроматографии на силикагеле получают 2,15 r (23%) кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метанола — ацетонитрила; т.пл. 186,5-188 С.

Вычислено, %: С 56,89; H 9,l5y

Х 27,05.

СаНяЭК50

Найдено, %: С 56, 89; H 9, 24;

Я 27,65 °

Пример 8. б-(Я -Метиламино)-2, 4-диаминопиримидин- З-оксид.

Это соединение получают аналогично примеру 1. Смесь 12,00 г (0,122 моль) К -метил-2-цианоацетами" да и 23,53 r (0,159 моль) фторбората триметилоксония в 60 мл хлористого метилена размешивают 16 ч. Затем медленно добавляют 20 г карбоната калия в 20 мл воды. После обработ645570

10 ки аналогично примеру 1 в енольный эфир добавляют 6,13 r (0,146 моль) цианамида и 40 мл сухого метанола.

После размешивания в течение 10 ч цобавляют 12,72 r (0,183 моль) гидроксиламингидрохлорида, 20,0 г (0,244 моль) карбоната калия и 40 мл этанола. Эту смесь размяаивают в атмосфере азота 4 дня. Смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле, получая 14,7 (78%) кристаллического б-(Ц -метиламино)-2, 4-диаминопиримидин-3-оксида (разложение при 188ОC).

П р и м е p 9. 6-Пиперидино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид. .:Раствор 50,0 r .(0,329 моль) М - 15

-(2-цианоацетил) -пипериднна и 37,5 г метилфторсульфоната в 200 мп хлористого метилена 72 ч размешивают в атмосфере азота при 25ОC. Реакционную смесь медленно выливают в размеши+ . щ ваемый раствбр 50 г КдСОЭ в 150 мл воды. Через 0,5 ч органическую фазу сливают, остаток промывают хлорйстым метиленом, соединенные органические фазы промывают быстро 10%-ным водным К2СОЗ и высушивают над карбонатом калия. Хлористый метилен удаляют в вакууме. Раствор 13,82 г (0,329 моль) цианамида в 200 мл сухого этанола добавляют в масло.

Через б ч добавляют 22,86 г (0,329 моль) гидроксиламингндрохлО» рида и. 45,4 г (0,329 моль) К СО .

Смесь механически размешивают в атмосфере азота в течение 63 ч. Реакционную смесь концентрируют до 100 мл,з затем добавляют 60 г. силикагеля, смесь еще концентрируют. Посредством хроматографии на силикагеле этой сме- — си получают 21,9 г (32Ъ) кристаллического б-пиперидино-2,4-диамннопири- 40 мидии-3-оксида, Порцию в 17 г лере.кристаллизовывают из метайола — ацетонитрила, поЛучая 14,0 г продукта.

Согласно иной обработке продуктов взаимодействия метилфторсульфона- 45 та с М -(2-циайоацетил)-пиперидином в реакционную смесь добавляют,эквивалент метилата натрия в метаноле.

Енольный эфир сливают с.осажденного натрийфторсульфоната. Органическую 50 фазу концентрируют и подвергают непосредственному взаимодействии с циаиамидом в сциртовом растворителе.

Получают продукт по примеру 9 с тем же выходом.

Пример 10. 5-Иетилйиперидино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид.

Смесь 13,16 г (0,079.3 моль) М

-(2-циано-2-метилацетил}-пиперидина и 11,74 г (0,0793 моль) фторбората триметилоксония в 100 мл хлористого 60 метилена размешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Через

48 ч добавляют 17 г 25%-ного метила та натрия в метаноле. Смесь размеши-. вают 0,5 ч органическую Фазу фильтру- 65 ют и концентрируют ° В полученное мас- ло добавляют раствор 3,33 г цианами", да и 10,94 г К СОз в 50 мл сухого этанола. После размешивания в течение 72 ч добавляют 5,51 r (0,0793 моль) гидроксиламингидрохло рида. После размешивания в течение

72 ч реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, получая 2,27 r желтого масла, дающего хороший показатель при:испытании хлористым железом, ЯИР-спектр соответСтвует структу- ре продукта, Пример 11. б-Пирролидино-2,4-диаминопиримидин-3 -оксид.

Смесь 5,00 г (0,0362 моль) X "(2-циано-2-ацетил)-пирролидина и 5,35 г (0,0362 моль) фторбората триметилоксоиия в 120 мл хлористого метилена размешивают в атмосфере азота при комнатной температуре, Через 24 ч добавляют раствор 5,4 г К СОЭ в

5,4 мп воды, Эатийя смесь размешивают

30 мин. Органйческую Фазу слйвают, соединенные "органические фазы промывают 103-ным ВодныМ" раствОРом

К СО . После сушки карбонатом калия органическую фазу концентрируют в вакууме. В полученное масло добавля- . ют раствор 1,25 г циаиамида в 100 йл сухого этаиола. Затем 19 ч размешивают, пооле чего добавляют 2,07

{0,0298 мсщЬ) гидроксиламингидрохло» рида и 4„12 r (0,0298 моль) К,соз. после размешиваиия в течение 30 ч

peàêöèîÿíóâ,: бйесь хроматограФируют, получая 3,28 г кристаллического про-. дукта, которйй перекристаллизовывают из метанола ацетонитвила, по- " лучая 1,90 г (ЗЗВ.) продукта.

Вычислено, Ъ: C 49,22; Н 6,71>

Я 35,88. с й„ц

Найдено, Ъ: С 49,65; Н 6,68;

М 36,37

Пример 12. 3-Цианимино-3-пиперидинопропионитрил.

Смесь 5,00 r (0,0329 Моль)11 -(2-цианоацетил)-пиперидина и 5,00 г (0,0338 моль) фторбората триметилоксония в 50 ип хлористого метилена 23 ч раэмеШивают при 25ОС в атмосфере азота. Добавляют раствор

5,0 r карбоната калия в 5,00 мл воды,. смесь размешивают 30 мин, органическую фазу сливают с осажденных солей. После, промывания 10%-ным раствором водным К СОз органическую Фазу высушивают карбонатом калия и концентрируют в вакууМе. В полученное желтое масло добавляют раствор 1,38 r (0,0329 моль) .цианамида. Через 5 ч этот раствор концентрируют в вакууме..

Смесь хройатографируют на силикагеле получая 2,12 г чистого 3-цианамино-3-пиперидинопропионитрила; т.пл. 7374,5 С °

645570

12 Вычислено, Ъ: С 61,341 H 6,87

Й 31,69. с9Й,2М4.

Найдено, В: С 61,ббпр Н 7,04

К 31,27.

ЯМР-спектр (СЭСОв} б 6,07 (2Н, четкий синглет, -СН -); 6,09-6,52;

t.4H К (СН2)2Д 8,25 (широкий синглет

3Н, (СН -) g..

Пример 13. Аналогично примерам. 1-11 исходя из следуынаих ами- Щ доз 2-цианоуксусной кислоты, а имен. ИО»

М -мЕтилэтила, М -пропилбутила, И -гексилоктила, М -изобутилметила, Й -гептила, Я -метилэтилена, Ю -бутилпропилена, И -3-гептилен-3-бутилена, М -пентил-2-изогексилена, N -4,4-диметилциклогексила, M

-циклопентила, И -метилциклойентила, И -циклогекснлэтила, N -3,5-диэтялциклогептнла, Н -циклооктила, Й -циклогептил-2-бутилена, N

- 2-фенилбутила, N -З-фенилпентила,. . )) -2-фанмлэтилциклогексила, Й -3-:

-фенилбутилметила, N -дибейзЙла», М -2-фенилпентила, М -1-фенилпропил-2-изобутенила, ацетндинила;- пир-.ролидино», гексагидроазепинила, гептаметиленимино-, морфолино--,- пйпери. зино-, Й -метилпиперазино-, 2- ме- . тилацетидинила, З-.этилпйрролидино-, 80

2,4-диметилпиперидино, 3-этил-5-npo"" пилгексагидроазепинила, 2-метил-3-этим 5-изопрспилгептамети» ле»ними-" нЬ", 3-метнлморфолино-, 3,5-дипропилпиперазино-, М -3-диэтилпипера" 35 зина -::: — - ." - " к получают соответствующие 6-амйно

-2,4-диамннопиримидин-3-оксиды

6-(М -метил- М -этнл)-амино-2,4-диаминопиримндин-3-оксид; 40 б-(М -пропил- Я -бутил)-амино-2,4- .

«диамниопиримндин-3-оксида б-(М -гексил- М .-октил}-амина-2,4-диаминойиримидин-3-оксид;

6-(Ц -изобутил- Й -метил}-амино-2,4-диамннопиримндин-3-оксид45 б- (К -гептил) -амино-2, 4-диаминопирнмиднн-3-оксида

6-(Й -метил- К -этнлен) -амино-2,4 -диаминопиримидин-3-окснд; б"(Ì -бутнл- М -пропилеи)-амино-2,4-диамннопиркмндин-3-оксид;

6-(К -гептнлен- М -2-бутилен)-амино-2,4-диаминопиримидин-3-оксйд;

"б-(и -4,4-днметилциклогексил)-амино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;

6-(N -циклопентил)-амино-2,4-диаминопиримидин-3-оксида

6-(К -3-метилциклопентил)«амино"2,4"диаминопиримидин-3-оксид; . б-(N -3-метилциклонентил)"амино- фр

"2,4-диаминопиримидин-3-оксид1

6-(М -циклогексил) — Й -этиламино-2,4-диаминопиримиднн-З-оксид;

6-(Я -3,5-диэтилцнклогептил)-амино-2,4-диаминопиримидин-З-окскд; 65 б-(N -циклооктил)-амнно-2,4-днаминопиримнднн-3-оксид;

6-(Й -циклогентил- М "2-бутнлен)-амино-2,4-диаминопиримидин- 3-окснд; б-(К -,фенилбутил)-амино-2,4-диаминопнримидин»3-оксид; б-(Я -З-фенилпентнл}-амино-2,4-диамннопирнмиднн-3-оксид;

6-(g -3-фенилбутнл- М »метил)-амнно-2,4-днаминопиримиднн-З-оксид; б-(Ц -дибензил)-амино-2,4-днамннопиримидин-3-оксид;

6-(N -фенилпентил)-амино-2,4-днаминопиримидин-3-оксид; б-(М -циклогексил- М -2-фенилэтил)-амино-2,4-диаминопиримндин-З-оксид; б-(М -2-иэобутенил- М -1-фенилпролил)-амино-2,4-диамннопиримидин-3 оксид; б-ацетндино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид б-пнрролндино-2,4-диамннопиримидин 3 оксид; б-гексагйдроазепино-2,4-диаминопирнмидин-3-оксида б-гептаметиленимино-2,4-диамннопиримидин-3-оксид; б-морфолино-2,4-диамннопиримидин«3 оксидi

6-пиперазино"2,3-диамииопиримидин-3-оксид1 6« M -метилпиперазино-2,4-диаминопиримидин-3- оксид;

" б-(2-ме".гйлацетиднно}-2,4-диамино» пиримидин-3-оксид; б-(3-этилпирропиднно)-2,4-диаминопнримидино-3-оксид1 б-(2,4-диметилйиперидино}-2,4-диаминопиримидино-3 Оксид). б-(3-этил-5-пропилгексагидроазепино)-2,4«диаминопиримидино-3-оксид;

6-(2-метил-3-этил-5-изопропилгеп-. таметиленимино)-2,4-диаминопиримкдино-3-оксид;-6-(З-метилморфолино)-2.,4-диаминопиримндино-3-окскд1

6-(3,5-дкпропилпиперазино)-2,4-диаминопиримидино-3-оксида б-(Ц -З-диэтилпиперазино}-2,4-.диаминопиримидин-З-оксид.

Пример 14. Аналогично примерам 1-11, но исходя из М -1(2- Я

-2-циано)-ацетил) -пиперндина, где Й обозначает метил, этнл, этенил, пропил, изопропил, бутнл, 1-изобутенил, трет-бутил, пентил, изоамил, гекснл, 3-гексенил, циклопентил, 3,4-диэтилциклопеитил, цнклогексил, 2-метнлцикло(гексил, 4,4-диметилциклогекснл, циклогептил, циклооктил, бензнл, фенилэтил, 2-феннлпропил, 3-фенилизобутил, 1-фенилпеятнл, 3-фенилгек ил, получают соответствующие 6-пинеридино-5- Р -замешенный 2,4-диамннопиримидии-3-окснды: б-ниперндино-5-метил-2,4"днаминопиримидин-3-оксид1

13

14 фолино-5- (3 — фенилпентил) -2, 4-диаминопиримидин-3-оксида.

6-Пиперидино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид. Раствор 50,0 r (0,329 моль)

N †(2-цианоацетил) -пиперидина и

41,25 г (0,362 моль) метилфторсульфоната в 250 мл СНгС Bz перемешивают в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждают до ООС и добавляют 78 r (0,362 моль) 25% М аОМе. Охладительную ванну удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит для удаления фторсульфоната. Остатки промывают СНгСР и объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Остаток перемешивают с 13,82 r (0,329 моль) цианамида в 200 мл МеОН в течение 6 ч. Добавляют смесь

27,44 г (0,395 моль) оксиамингидрохлорида, 54,48 г (0,395 моль) К СО и 500 мл МеОН. После перемешивания в течение 15 ч при 50 С реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит.

Остатки промывают МеОН. Объединенные органические фазы концентрируют, разбавляют 500 мл воды и непрерывно экстрагируют СН СЕ< для получения продукта, который растирают с CH CN и затем кристаллизуют из МеОН вЂ” HZO для получения 27,9 г продукта, Силикагельная хроматография остатков после растирания и перекристаллизации дает дополнительно 6,1 г перекристаллизованного продукта. Общий выход равен 34,0 г (49Ъ)г т.пл. 265 С (разложения) .

6-пиперидино-5-этил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид; 1:

6-пиперидино- 5-этинил-2,4-диаминопирими „HH-3-оксид; б-пиперидино-5-пропил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид; б-пиперидино-5-изопропил-2,4- 5

-диаминопиримидин-3-оксид; б-пиперидино-5-бутил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид; б-пиперидино-5-изобутен-2,4-диаминопиримидин-3-оксид; 10 б-пиперидино-5-трет-бутил--2,4-диаминопйримидин-3-оксид; б-пиперидино-5-пентил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид; б-пиперидино-5 -изоамил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид; б-пиперидино-5-гексил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид; б-пиперидино-5-гексан-3-ил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид. 20

6-пиперидино- 5-циклопентил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;

6-пиперидино-5,3,4-диэтилциклопентил-2,4-диаминопйримидин-3-оксид; б-пиперидино-5-циклогексил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;

6-пиперидино-5-(2-метилциклогексил) -2,4-диаминопиримидин-3-оксида б-пиперидино-5-(4,4-диметилциклогексил)-2,4-диаминопиримидин-3-оксид; б-пиперидино-5-циклогептил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;

6- пиперидино-5-циклооктил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид; б-пиперидино-5-бензил-2,4-диаминопиримидин-.3-оксид; 35 б-пиперидин-5-фенилэтил-2,4-диаминопиримйдин-3-оксид;

6-пиперидино-5-(2-фенилпропил)—

-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;

6-пиперидино-5-(3-фенилизобутил) — 40

-2,4-р(иаминопиримидин-3-оксид;

6-пиперидино-5-(1-фенилпентил)—

-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;

6-пиперидино-5-(3-фенилгексил)—

-2,4-диаминопиримидин-3-оксид 45

Пример 15. 2-2д-замещенный

2-цианоацетамидо, где аминогруппа аминосвязи обозначает любую группу примера 13, и где заместитель R

3 любая группа примера 14, подвергают взаимодействию аналогично способам

3 примеров 1-11, получая 6-амино- и †.замещенный 2,4-диаминопиримидин-3-оксиды.

Характерными примерами для таких составов являются:

М -метил- И -этил-2-циано-2-метилацетамид для получения 6-(М -метил- И -этил)-амино-5-метил-2,4-диаминопиримидин-3-оксида;

Й -циклопентил-2-циано-2-буте-. нилацетамид для йолучения 6-(К -цик лопентил) -амино-5-(2-бутенил) -2,4диаминопиримидин-3-оксида и

Н вЂ )2-(3-фенилпентил) †(2-циано-ацетил) -морфолин для получения 6-мор- 65

Формула изобретения

Способ получения производных

2,4-диаминопиримидин-3-оксида общей формулы 0

X г (1 Нг Н

R3

М

Г, г где ) и Я одинаковы или различны и выбираются из Группы, включающей Н, алкил с 1-10 атомами углерода, алкенил с 2-10 атомами углерода, циклоалкил с 5-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный от 1 до

3 алкильными группами, причем алкил содержит 1-3 атома углерода, а при наличии 2 или 3 алкильных групп может быть одинаковым или различным, или фенилалкил, содержащий алкил с

1-6 атомами углерода, или к и Ч.гвзятые вместе с атомом азота,,с которым они связаны, образуют морфолиновое, пинеразиновое или Я -алкилпиперазиновое кольцо, где алкил содержит

1-3 атома углерода, причем каждое

16

645570

15

Составитель В. Назина

Редактор Л. Герасимова Техред И.йсталош Корректор Л, Веселовская

Заказ 385/60 . Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб.с. д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 кольцо содержит в качестве заместителей при атомах углерода от 0 до 3 алкильных групп, причем при наличии

2 или больше алкильных групп этот алкил может быть одинаковым или различным и содержит от 1 до 3 атомов углерода;

R> выбирается из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомов углерода, алКенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 5-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный от 1 до

5 алкильными группами, причем каждая алкильная группа содержит 1-3 атома С, а при наличии 2 или 3 ал-. кильных групп алкил является одинаковым или различным, или фенилалкил, содержащий алкил с 1-6 атомами С, на Основе производных цианоуксусной кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, цианаминопропионитрил Формулы 111 К, мс-ez — с в, з МСЫ где Я, К и имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его солью в спирте от 0 С до температуры кипения реакционной массы в прис тствии основания.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3461461, кл. 260256, 4, 1969.