Способ получения производных оксазола
гн- н зская бебпеете::е Л1&А
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ К ПАТЕНТУ Саюэ Советских Социалистических Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 28.01.77 (21) 2353464/ /2445100/23-04 (51) М Кя С 07 ID 263/48 //А 61 К 31/42 (23) Приоритет 30.04.76 (32) 02.05.75 (31) 18320/75 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.01.79. Бюллетень X- 4 (45) Дата опубликования описания 15.05.79 Государственный комитет (53) УДК 547.787.1.07 (088.8) по делам иэебретений и открытий (72) Авторы изобретения Иностранцы Уильям Джеймс Росс, Алек Тодд и Джон Помфрет Вердж (Великобритания) Иностранная фирма «Лилли Индастриз Лимитед» (Великобритания) (71) Зая воп ель (, =4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х ОКСАЗОЛА 1 2 Р т | И, 0 .ИС01ЧКК 15 т 2 (! Изобретение относится к сопсобу получения гетероциклических соединений, а именно новых производных оксазола, которые обладают фармакологической активностью и/или представляют интерес в качестве промежуточных соединений для получения фармакологпчески активных соединений. Известны производные оксазола формулы где R, — атом водорода, низший алкил, арил, замещенный арил или в случае, когда R. — атом водорода, может означать три- 20 фторметил или группу СОХ, где Х вЂ” низшая алкокси- или аминогруппа; R и R, — одинаковые или различные, низший алгсил, арил или замещенный арил, или R. может означать атом водорода, об- 25 ладающие фармакологической активностью (1). Эти соединения получают взаимодействием соответствующего 2-аминооксазола с изоцианатом, предпочтительно,в среде ор- зо ганического растворителя при температу ре кипения реакционной смеси. Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Это достигается предлагаемым способом получения производных оксазола общей формулы где R и R независимо друг от друга атом водорода или С1 — С4-алкил; R — атом водорода пли Ci — С -алкил; R представляет собой С| — Сб-алкпл илп бензил, заключающийся в том, что производное оксазола общей формулы 645572 1, 1 8 0 1 х. - 3Н Г М-СОоа асооа —, J(R 0 У ВЗ R ! В 0 М вЂ” СООТГ дД г С,11 Эле; еитии:и аиа".!tç, "-,|> Т, кии Н! о "С, е -ато,.".ое ! л".t:ëåø е. ! ,ла, о-,, ет. ! о о ч Фоо".л ла о о Я. о о С ( о ! .| о! 98 — 102/0.3 1 ! 10 — 13/1,0! 60 1, 48 1„ 6I 39 61„48! 61„39 j 61,!2 66„64 66,25 59,98 j 59,71 8,53 11,02 н-бутил — СН СН (СНа) Бенаил С зНа К О СдН„У О СыНж :Оа 8 72 11,17 о |,2 138 — 140/0,2 160 — 02/1,2 "о 6 л ет 972 9 -8 Этил Метил С Н:О! .Оа ! 8 39 8,50 11,66 11,86 I где R, R, Rа имеют указанные значения, подвергают взаимодействи1с с соединением общей формулы С1СООК4 111 Соединения формулы 117 являются термически нестабильными и легко перегруппировываются с образованием соответствующих целевых соединений формулы 1. Реакция может быть проведена в среде инертного растворителя типа сухого диэтилозого эфира, и в качестве основания можно использовать подходящий акцептор протонов, например триэтиламин. С, — С4-алкил и С вЂ” Са-алкил в значе! 0 ниях радикалов R — R . означают алкильну1о группу с нормальной илп разветвленной цепью. Пример 1. Этил N-бутил-М-(4-метил2-оксазолил) -карбамат. K раствору 2-бутил а мино-4-метилоксазола (15,4 г, 0,10 л!оль) и триэтиламина (15,3 мл; 0,11 лоль) в сухом диэтиловом эфир — (100 лл) прибавля1от при перемешивании и охлахкдении до 5 — 10 С этилхлорформиат (10,5 лл; 0,11 лоль). Прибавление осуществляют из капельной воронки по каплям в течение 20,л1ик. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 и при комнатной температуре, после чего отфиль- 25 тровывают выпавший твердый осадок белого цвета и фильтрат упаризают в вакууме. В итоге получают 22,4 г практически бесцветного масла, в спектре ПМР которого, cHHTQPo в четь|реххлорпстом углероде, 30 имеется характерный оксазольный пик: Пример 6. Этил N- (4-метил-2-оксазолил) -.карбамат. Этилхлорформиат (1,05 ил; 0,011 моль) прибавляют по каплям к перемешиваемому где R на холоде в присутствии основания. Реакция проходит по схеме: 6,3 б (оксазол 5-H). Это 3-ацплпров".:.:.:"."oå соединение растворяют в исилоле и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего охлажкдаю, промывают последовательно разбавленной соляной кислотой, насыщенным раствором поваренной соли, разбавленным раствором карбоната натрия и снова раствором NaC1. Затем раствор сушат и упариза!от в вакууме досуха. Остаток после упаривания подвергают фракционной перегонке в вакууме, собирая фракцию с т. кип. 85 — 90 С/0,6 |нл! рт. столба. Выход 75%. Спектр ПМР (в СС!4) 7,12 б (оксазол 5-Н). Найдено, %: С 58,58, H 7,90; N 12,12. СНН!в1 40з. Вычислено, %: С 58,39, Н 8,02; N 12,88, Пример ы 2 — 5. Соединения общей формулы полученные по примет 1, прнведень! в таблице. раствору 2-амино-4-метилоксазола (1,0 г, 0,010 моль) и триэтиламина (1,6 л1л, 0,01 лтоль) в сухом диэтиловом эфире (50 ял) при 5 — 10 С. Реакционну1о смесь 645572 г — к р2, 3 — кт Н 1 з Формула изобретения CICOOR4 Составитель 3. Латыпова Техред С. Антипенко Редактор T. Никольская 1;оррсктор С. Файн Заказ 1 134/28 11зд. Ъ 1 12 Тираж 520 Подписное 11ПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 1!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» перемешивают в течение 2 ч при температуре 0 — 5 С, после чего твердый белый осадок отфильтровывают и тщательно промывают на фильтре водой для удаления хлоргидрата триэтиламина. Остаток (0,5 г) перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролинейного эфира. Выход 22,/,; т. пл. 126 С. Найдено, %: С 49,35; Н 6,16; N 16,64. СтС1а%0з Вычислено, о.. С 49,40; Н 5,92; N 16,46. Способ получения производных оксазо- 15 ла общей формулы где R u R- — независимо друг от друга атом водорода или С, — С -алкнл; R3 — атом водорода или С1=Са-алкил; R4 — С,— Св-алкил или бензил, отличающийся тем, что производное оксазола общей формулы где R, R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где R4 имеет указанные значения, на холоде в присутствии основания. Источник информации, принятый во внимание при экспертизе: 1. Патент Великобритании, № 1327042, кл. С 2 С, опублик. 1973.
