Способ получения хинолоновых производных или их солей
.н и ча.р .
6 О1!и таам МС,А
Союз Соеетскых
<оцнал ст с»
Республик (ili 648090 (я) Дополнительный к патенту (57) М. Кл, (22) Заявлено19,03.76 (21) 2337250/04 (23) Приоритет - (32)
14. 10.75
11644/75;, (31) (33т Великобритании
Опублнковано15,02 79. БюллетенЬ № 6
Дата опубликовании опнсани 19.02.79
С 07 D 215/22
А 61 К 31/47
Гкудеретеенньй »катет
СССР ае денем нзе6ретеинй н еткритий (53) УДК 547.837..7.07 (088.8) Иностранцы дэвид Роберт Брнттэйн,"Эдвард Дуглас Браун, Уолтер Хенворт . и 0жилберт джозеф Стасей (Великобритания)
: Йностранная фирма
"Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Великобритания) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ.ХИНОЛОНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
g — 6н- Со,н н
Изобретение относится к способу иолучения хинолоновых производных формулыХ где А — прямая связь, С -С -алкилено- О т вый илн С -С -алкениленовый радикал, а 4
R" - водород или атом галогена или
С -С„-алкильный радикал; т
Я» — водород или С -С -алкильный радикал; бензольное кольцо Х может тн иметь 1 нли 2 заместителя, выбранных нз атомов галогенов, С„-С -алкильных, С -С -алкоксильных, С -С-алкилтио-, трифторметильного, С -С -алкилендиок-. сильного, ннтро-, амико-, С, -С -алкнламино- ди-(С -С, -впкил)-амино- и
С -С -алканоиламинорадикалов и нзС -С2 4 то
-аралкоксильных радикалов, которые могут быть замещены атомами гал огена;
У, фенильный - радикал, который может иметь 1,2 или 3 заыестителя, выбранных из атомов гаиогена, С -С алкильных, С -С,-алкоксильиых, С, -С .т алкилтио-, С, -С, -алкилсульфиннльных, С -С, -алкилсульфонильных, С. -С -алкнл т амино, ди-(С -С4«алкин)-амийо-, нитро-, циано-, трифторметильного и С -Свалкоксиалкильных радикалов и из С -.С арильных радикалов, которые могут быть замещены 1 илн 2 атомами галотенов;
:или кольцо У - нафтильный или моноцик радикале торый может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных as атомов галогена, С-Смалкнльных и С -С -алкокснльных радика т лов илн к их солим, которые могут найти применение в медицине.
Необходимо отметить, что те соеди» нения формулы, где R - С -С -апкильный радикал, содержат асимметрический атоь: углерода, и что поэтому такие соединения могут быть выделены в рацемической форме или в двух оптически
648090
Ф
® активных формах. Данное описание отно сится к рацемической форме соединений формулы I, где R является С -Сг2
-алкильным радикалом, и к любому опти ческому изомеру. и
Широко известны в органической химии реакции гидролиэа и декарбоксилирования (1) .
Цель изобретения — синтез соедийений, обладаюших ценными фармацевтичес- 16 кими свойствами.
Эта цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы
I е заключающимся в гидролизе и декарбоксилировании малоната формулы11 г3
С033 г, з
Я вЂ” С - 603
gi где R R, А, Х, У имеют приведен2 ные выше значения, R является С -С,„3 алкоксильным радикалом, или его соли.
Вышеуказанные стадии реакций гидролиза и декарбоксилирования могут быть проведены одновременно, преимущественно в присутствии кислоты, или же отделЬно, например, путем щелочного гидролиза с поСледующим декарбоксилированием в присутствии кислоты.
Таким образом, гидролиз и декарбокси- З лированяе могут проводиться вместе путем дзаймодействия малоната формулы П с неорганической кислотой, например сер ной, и присутствии воды при повышенной, бо 40 лее предпочтительно при 80-120 С, например при кипячейии с обратйым 3t0J10» дильником. Напротив, гидролиз и декарб- оксилирование могут осушествляться раздельно путем взаимодействия малоиата с неорганическим основанием, например с гидроокисыо шелочного металла (гидроокисью натрия), s присутствии воды прй повышенной температуре, например, как указано выше, и с последуюшим подкислением образующейся соли замешенной малоновой кислоты с тем, чтобы получить саму замешенную малоновую кислоту, и с последующим декарбоксилироваИ нием последнего соединения, Подкисление может осушествляться путем использования неорганической кислоты, например серной, а декарбоксилирование может осушествляться путем нагревания реакционной смеси, содержашей замешен ную малоновую кислоту, при повышенной температуре, например, как указано выIBe.
Указанные стадии гидролиэа и декарбоксилирования могут произвольно осушест вляться в присутствии органического растворителя, например С„-С -алканола (этанола). В тех случаях, когда гидролиз и декарбоксилирование осушествляют rioсредством неорганической кислоты, органическим растворителем может быть, например, уксусная кислота.
Малонаты формулы П, которые используются в качестве. исходных веществ в указанном выше способе, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы Ш с карбонатом формулы R COR, rae R имеет значение, указанное выше, и гидрицом натрия или гидридом калия. Реакция может проводиться в присутствии избытка карбоната и/или в диметилформамиде.
Реакцию удобно проводить при кипячении с обратйым холодильником, Семи соединения формулы Ш могут быть по« лучены известным способом.
Пример 1. Раствор 1-(4-хлорбензил)-1,2-дигидро»4-метил-2-оксохинолина (18,0 г) в диэтилкарбонате (80 мл) добавляют к перемешиваемой суспенэии гидрида натрия (15,4 мл), взвешенного в виде дисперсии в масле . (60 вес.%), однако впоследствии отмытого путем дЕкантации петролейным эфиром (т.кип. 40-60 C) для удаления масо ла в диэтилкарбонате (20 мл). Смесь перемешивают при кипячении с. обратным холодильником в течение 1,5 ч и получают густую суспенэию. Ее охлаждают и обрабатываЫт небольшим количеством метанола для разрушения любого остающегося количества гидрида натрия. Разбавление эфиром (400 мл) дает суспенэию, из которой, отфильтровывают твердое вещество. Оно суспендируется в этаноле (180 мл) и рН доводят до 3 путем добавления соляной кислоты. Добавляют
90 6 ! до 3 путем добавления концентрированной соляной кислоты, Полученный осадок собирают путем фильтрации, промывают водой, сушат и кристаллизуют из этанол а с получением 1-(4-хлор 6ензил ) -1,2-дигидро-2-оксохинол-4-илуксусной кислоты с т.пл. 208-209 С с общим выхоо дом 51%.
Аналогичным способом, однако используя в качестве исходных веществ соответственно замешенные 1,2-дигидро-4-метил-2-оксохинолины, получают следующие соединения с выходом 15-65% формулы IV, приведенные в табл. 1.
611 CO,Н
О (Сн,, г
Таблица 1
F 194-195 182-183 4-ONe 4-ОСН Л1еОН СН ОН 4 6-С8 5 6-СВ ЕВОН С2Н50Н 4-ONe 4-OCH Pr GH С Н70Н ЕВОН С Н OH 2 5 8 6-ОМе 6-OCH 4-ОМе 4-ОСН ЕВОН С Н OH МеОН СН ОН ЕВОН С Н ОН 2 5 2,4-СЕг 3 cr. 203 186-187 MeOH CH OH 4-из -СэН7 5имети пформ ам ид ("дмф") 213 0МФ вЂ” Н О (об/об) 208 llMC (3/1 об/об) 20 1-СЕ 14 6-Рг 203 се зсмк <) 1.5 5 6480 воду (600 мл), и суспензию перемешивают в течение 30 мин перед тем, как твердое вещество собирают путем фильтрования, промывают водой и хорошо высушивают. Это твердое вещество (которое содержит диэтил-l-(4-хлорбенэил-1,2-дигидро-2-оксохинол-4-илмалонат) растворяют в этаноле (180 MlI) к которому добавляют водную (40 вес 7) гидроокись натрия (20 мл), и смесь нагревают при 10 кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлажденная смесь добавляется к воде (600 мл), чтобы получить раствор, величину рН которого доводят 6 6-ОМе 6-ОС1-1 7 6-ONe 6-ОСН 4-СЕ, 12 6 7 О(НгО 3 4 C8ã 13 6,7-ОСН О 4-СЯ 221-222 188-189 196-197 205-206 19 1-192 202-203 648090 2-Ме СН, 4-СЕ4а) 3 4СЕ . NeOH CH OH 207 199 18 6-Р 4-СГ 205 20 1-203 2-С8 192 193 22 8-ОМе 8-OCH 4-СЕ 23 7-ОМе 7-ОСН 4-СЕ 203 330 182-185 193 185 4-СЕ 28 6-F 4-н-Ррс-С Н СН OH-Н О 3 7 (4/1 об/об) 176«177 4-н-Р ОСН2 МеОН СН OH 4-СЭ Н70СНЯ 178-179 3,4-СЕ, 4-Вt 31 6-Р 32 6-Р 4-Ме 4-СН 210 34 6-МеСО М Н 4-СЕ 6-СНСОКН 4-Ме 4-СН® Е ОН С2Н5ОН 35 193 0МФ-Н2o (3/1 об/об) З,4-Се 37 6Р МеОН СН ОН ) 89-190 17 6-н-Бутил 20 6-ОМе. 6-ОСН 21 24 6-Ne 6-Снз 27 6-и-Хлорбензилохси 29 7-ОСЯН5 30 6,7-ОЕ4 6, 7-ОС2 Н5 36 6 Ne5 4-Ме ("З)2" Продолжение таблицы 1 МеОН СН OH NeOH .СН ОН ИМФ (1/1 об/об) 219 МеОН СН ОН EtOH С Н ОН БМФ-Н О (3/1 об/об) МеС Н СН СМ 188 изо-СЭ Н ОН-Н20 194-196 (4/1 об/об) ю) 195 EtOH C H OH 197 648090 Продолжение таблицы 1 Заместитель (и) Заместитель (и) в кольце Х в кольце У Точка плавления (с разложением ), С Растворитепь дпя перекристаллизации Пример, М 195-196 МеСО Н СН С02Н 38 7-ОЕ1 7-0(С Н ) 3,4-С6< 193-194. МеОН СН. ОН 39 6-Р- 4- 3 40 7-h4e 7-СН 3,4-СЕ 209 СН Сй 189-191 э МеОН-СН OH-Н О 188 (4/1 об/об) 3-Се . 4-В1 41 6-F 3,4 -Вг МеОН СН OH 199 2-F 4-СЕ 2-CP. 4-F 196-197 и) С HâOH 227 45 6,7-0СМеяО, 3,4-СЕ 6,7-0С(СЙ ) О 192 4. се 46 . 6-С0 47 7-С6 Et0H С Н OH 222-223 3,4-СЕ, 48 6-F ЕВОН С Н ОН вЂ” 188 С H OCOCH-цик- 182 2 5 погексан (1/1 об/об) м) . 4-F 4-трет-бутий 3,4-М З(СН з) 9 187- 188 196 51 . 6-F ъ) 3-Ме,4-Bt, ЕВОН С Н ОН -" 197 3-CH 4-С й 53 6-Р 54 6,7-0(СН ) 0 ЕЗДОК С H ОН 189-190 3,4-F 199 ОМе CHÇOH (1/1 об/об) 3,4 СЕ, 217-218 55 к МеОН СН ОН a) Очищенный путем растворения в -2 н. водном аммиаке и переосаж- денный 2 М соляной кислотой. 1) Это соединение йопучАется из соотве.естьующего 6,7-дифторсоединения, то есть в условиях, — описанных дая реакции," когда 7-фторзаместитель заменяется 7-этоксипьным заместителем. Йепевые продукты, содержащие 7-фторзаместитепь, могут быть получены путем альтернативныхспособов (примеры 86 и 87). 2) По существу, как и в случае соединения, указанногб в прймечании 1, это соединение получается из соответствующего 7-фторсоединения. иВ ,,3то соединение также содержит метильный заместитель в положении 3 хинолонового кольца. 648090 1г Пример 56. Диэтил-1,2-дигид- персия в масле, отмытая, как в примеро-2-охсо-1-фенилхинол-4-ил-малонат ре 1) в диэтилкарбонате (100 мл). (2,7 г) растворяют в этаяоле (50 мл) Смесь затем перемешивают и нагревают и добавляют раствор гидроокиси натрия при кипении с обратным холодильником {2,85 г) в воде (3 мл). Смесь нагрева- 5 в течение 3 ч. К охлажденной суспен юг при кипении с обратным холодильни- зии добавляют небольшое количество меком в течение 1 ч, и затем охлаждают танола для.разрушения любого остаюшеи выливают в воду (200 мл) для полу- . гося количества гидрида натрия, и смесь чения раствора, который обрабатывают затем выливают в эфир (1 л) для нолучеосветляюшим углем, отфильтровывают, и ния твердого вещества, которое собирают, величину рН доводят до 3 путем добав- хорошо промывают эфиром. Это твердое ления соляной кислоты. Осадок собирают вешесгво {16 г) суспендируюг в димегил» путем фильтрации, промывают водой,су- формамиде {40 мл), и добавляют йодисшат и кристаллизуют из метанола с по- тый метил (30,0 г). Смесь нагревают лучением 1,2-дигидро-2-оксо-1-фенил- прй кипении с обратным холодильником хинол-4-илуксусной кислоты, т.пл.185,5- на паровой бане в течение 1 ч. Смесь 186 С (с разложением) с вйходом 51%. охлаждают и выливают в воду (200 мл) Малонат,использованный в качестве, для получения масла, которое экстраги исходного вещества, получйлся следуюшим руют этилацетатом, промывают три раобразом . за водой, и, после сушки над сульфатом Смесь 1,2-дигидро-4-метил-2-оксо- магния, выделяют путем выпаривания под -1-фенилхинолина (4,7 г), гидрида натрия у меньшенньцл давлением, Оставшееся (4,8 г, 60 вес.%, дисперсйя 5 масле,, масло (4,8 г), которое содержит диэтил. отмывая, как в примере 1) и диэтилкар-...-с -(6-хлор-1-(4-хлорбензил)-1,2-дигидбоната (50 мл) перемешивают при кипе-. ро-:2-оксохинол-4-ил)-а -метилмалонат, нии с обратным холодильником в течение растворяют в смеси этанола (50 мл) .и 2 ч. Любое избыточйое количество гид- водной 40 вес.%-ной гидроокиси натрия рида натрия затеМ разрушаот путем до-,, (4 мл) и нагревают при кипении с оббавлеййя метанола к охлажденной суспен ратным холодильником в течение 2 ч. зии, и смесь. затем выливают в эфир .. Полученйую суспензию выливают в воду 30 (1 л). Желтый осадок собирают путем .(200 мл) для получения раствора, велифильтрации и промывают эфиром (200мл). чину рН которого доводят g0 3 путем Осадок суспендируют в этаноле (50 мл), добавления концентрированной соляной добавляют концентрированную соляную кислоты. Осадок собирают путем фильт35 кислогу для получения рН 3, и получен- рации, промывают водой, хорошо сушат ный раствор выливают в воду (200 мл), и перекристаллизовывают из водного этаОсадок эксграгируюг эфиром, и объеди- нола с получением < - (б-хлор-1-(4-... йенные экстракты промывают водой, су - . -хлорбензил)-1,2-дигидро-2-оксохинолшат над сульфатом магния и выпаривают -4-ил3-пропионовой кислоты, т.пл. 192,5в вакууме, Образец оставшегося твердого 193,5 С (с раэло}кением), с выходом 43%, BeulecTBa пеуекристаллизовывают из сме- Аналогичным образом, однако при исси бензола и циклогексана с получением пользовании в качестве исходных веществ диэтил-1,2-дигидро-2-оксо-1-фенилхинол- "соответствующих замешенных 1-бензил- 4-илмалоната, т.пл. 101-103 С. „-1,2-дигидро-4-метил-2-оксохинолинов Пример 57. 6-Хлор-1-(4-хлор- и, используя необходимые йодистые апбензил)-1,2-дигидро-4-метил-2--оксохи- килы, получают с выходом 30-62% сленолин (7,9 г) добавляют к суспензии дующие соединения формулы Y привегидрида натрия (6,0 г, 60 вес.%, дис- денные в табл. 2, 648090 Таблица 2 Заместитель (и) и кольце У Точка плавления (с разложением), С Растворитель для перекристаллизации За меститель в кольце Х Пример, N. 179-180 186-186,5 166,7 Ме СНЭ 4-СС Ме СНЭ 4-ОМе 4-ОСНОВ Ме СН 4-ОМе 4-ОСН Ме СН 58 .S9 61 6-С6 снэсй С6Н СН COOH/Н О (4/1 об/об) МеСМ СН CH ЕВОН С Неон МеСМ СН СМ МеОН СН ОН тол уол-пиклогексан (1/1 об/об) Ме СН Ме СНЗ ЕЕС Нэ Ме СН Ме СН 185-186 201-202 194-194,5 187-188 62 6-ОМе 6-ОСН 4-Cf 63 2-CE 6-ОМе 6-ОСН 66 6-СЮ 172-173 179-180 18,2-183 1 87-1 89 67 6-ОМе 6-OCH Э Ме СНэ 68 6-ОМе 6-ОСН 4-ОМе 4-ОСН Ме СН 69 2,4-СЯ Ме СН 70 4-Г Ме СНЭ 71 6 7-ОС1 72 6-Г 3,4-СЯ Ме СН Е ОН С Н ОН ь) МеОН СН ОН МеОН 193 19 9-200 ДМф СнэОН (1/1 об/об) 195-196 «7 Очищенный путем растворения в 2 н. водном аммиаке и перекристаллизации с 2 Н соляной кислотой. Необходимые соответствующие замешенные 1-бензил-1,2-дигидро-4-метил-2-оксохинолины описаны в примерах 1; 55. Следующие дополнительные исходные вещества получаются подобным образом, как описано для исходных веществ в примерах 1-55. 1-(2,4-дихлорбензил )-1,2-дигидро-4-метил-2-оксохинолин, т.пл. 138-137 С; и 1-(3,4-дихлорбензип)-1,2-дигидро-6-фтора-4-метил-2-оксохинолин, т.пл, 182183 С. Пример 73. Этиловый эфир 1— (4-хлорбензил ) -1, 2-дигидро-2-оксохинол-4-илпировиноградной кислоты (25 г) растворяют в концентрированной серной кислоте (100 мл) и нагревают о при 80 С до тех пор, пока испытуемый образец не будет больше давать положительную окрашенную реакцию с водным раствором хлорного железа (от 2 до 3 ч). Смесь затем охлаждают, выливают в ледяную воду 1 л) ебразующуюся смесь 45 отфильтровывают, и твердый остаток промывают водой, сушат и кристаллизуют из этанола с получением 1-(4-хлорбензил )-1,2-дигидро-2-оксохинол-4-илуксусо ной кислоты, т.пл. 208-209 С, выход о 43go. Исходное вещество .получают следующим образом. Гидрид натрия (18 r;,60 вес.% дисперсия в масле, отмытая, как описано в примерке 1) перемешивают в сухом диметилформамиде (300 мл) и добавляют 1 (4-хлорбензил)-1,2-дигидро-4-метил-2-оксохинолин (64,7 г), а затем диэтилоксалат (55 г); Смесь перемешивают при 48090 15 6, комнатной температуре в течение 2,5 ч с периодическим внешним охлаждением для поддержания температуры ниже 25 С. Добавляют эфир (2 л) и смесь отфильтровывают. Твердый остаток промывают эфиром (500 мл) и затем суспендируют в диметилформамиде (200 мл) и подкисляетса до рН 2 путем"добавления концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь добавляют к воде (3 л), и смесь отфильтровывают, и твердый остаток промывают водой (2 л), хорошо сушат и кристаллиэуют иэ этанола с получением этилового эфира 1-(4-хлорбензил)-1,2-дигидро-2-оксохинол-4-илпировиноградной кислоты, т.пл. 180-182 С. Пример 74. Смесь Х-о-хлорбенэил-4-метил-б-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолина (2,5 r), освобожденного от масла гидрида натрия (полученного из 2,5 г 50 вес.% суспенэии, как описано в примере 1) и диэтилкарбоната (50 мл) нагревают в течение 1 ч до кипения и кипяченйе с обратным холодильником поддержива1от в течение 3 ч. Смесь охлаждают и обрабатывают метанолом (2 мл) для разрушения избыточного количества гидрида натрия. Добавляют эфир (200 мл) и желтый осадок отфильтровывают, промывают эфиром (50 мл) и сушат, и затем суспендируют в диметилформамиде (100 мл), содержащим йодистый метил (4 мл). Через 24 ч после выдерживания при комнатной температуре смесь разбавляют водой (200 мл) и водную смесь экстрагируют эфиром (Зх100 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают водой (2х100 мл) и сушат над сульфатом магния, а эфир выпаривают. Остаток l который содержит диэтил-о -(1,0-хлорбензил-б-метокси-2-оксо-1, 2-дигидрохинол-4:-ил)-аС-метилЪалонат, растворяют в растворе гидроокиси калия (3,6 г) в воде (4 мл) и этаноле (100 мл).Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и разбавляют Н-соляной кислотой (100 мл). Полученную смесь отфильтровывают, твердый остаток промывают водой и кристаллизуют иэ метанола (100 мл) с получением oL- (1-0-хлорбензил-6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинол-4-ил)-пропионовой кислоты, т.пл. 187-188 С, выход 48%. 0-Хлорбензильное производное, использованное в качестве исходного вещества, получается следующим образом. Раствор 2-хлорбензальдегида (70 г) и 4-метоксианилина (61,5 r) в толуоле (750 мл) кипятят с обратным холодиль- . ником при разделении по методу Дина и Старка до тех пор, пока не перестанет отбираться вода (при прочих равных ус5 ловиях 1 ч). Толуол отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в метаноле (1,5 л). Метанольный раствор обрабатывают при 1 . комнатной температуре боргидридом натрия (60 г), добавляемым порциями та1э ким образом, чтобы при слабом охлаждении температура поддерживалась при о 40-50 С. Раствор затем кипятят в течение 15 мин, разбавляют водой (1,5 л) и водную смесь экстрагируют эфиром (Зх200 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают водой (2х100 мл), сушат (K C03), и выпаривают с получением К -(4-метоксифенил)-2-хлорбензиламина в"виде коричневого масла, инфракрасная )„„д„с 3400, 1618 см"", который непосредственно используют в следующей стадии. Указанное бензиламинное производное 25 (42,6 г) растворяют в ледяной уксусной кислоте (400 мл), содержащий ацетат ртути (5,5 г), и к раствору добавляют дикетен (17,4 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивают и нагревао 30 ют до 40 С, и. когда экзотермическая реакция уменьшается, смесь нагревают о. при 70 С в течение 15 мин.Затем смесь охлаждают и разбавляют водой (7OO мл), и водную смесь экстрагируют эфиром (1x300 мл, 2х200 мл). Объеди: ненные эфирные экстракты последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбойата натрия и водой и затем сушат (К СО ) и выпаривают с получением коричневого масла,Мд„ц,о 1710, 1650 см . Масло добавляют по каплям к перемешиваемой концентрированной.серной кислоте (100 мл) при 70 С. Перемешиваемую смесь выдерживают при о 20 С в течение 10 мин после завершения добавления и затем выливают в ледяную воду (500 мл). Водную смесь экстрагируют хлороформом (1xSOO мл, 2х200 мл) и объединенные хлороформные экстракты промывают водой, сушат (Mg SO<) и выпаривают. Остаток кристаллизуют из метанола (120 мл) с получением 1-о-хлорбензил-4-метип-6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолина, т.пл. 177-179 С. Пример 75. Подобным образом, как описано в примере 74, 1-и-хлорфенил-6-метокси-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин дает оС-(1-п-хлорфенил648090 17 При- Заместитель Заместите меР,№ в кольце Х в кольце У 196-197 182-183 197-198 197 207 208-210 МеОН к) МеОН ЕВОН к) a) МеОН 3,4-СЕ, 4-Е " 4-EE 3,4-С6 2- Ме 4- МО 4-Н Ви 4- -СЕГЬ 76 77 78 79 81 82 6-Е 6-Bt 1 74-1 75 182-184 3E) Очистка путем растворения в 2 н. водном аммиаке и переосаждение под действием 2 N соляной кислоты, -6-метокси-2-оксо-1, 2-дигидрохинол4-ил)-пропионовую кислоту, т.пл. 177178 С, выход 60%. П-хлорфенипьное производное, использованное в качестве исходного вещества, получают следующим образом. Раствор 4-метоксиацетанилида (30 r) и 1-хлор-4-йодбензола (69 r) в нитробензоле (250 мл), содержащий карбонат калия (14 r) и медную бронзу (0,8 г), кипятят с обратным холодильником в течение 32 ч. Нитробензол удаляют путем перегонки с водяным паром и остаток экстрагируют эфиромс водяным паром (эфиром Зх200 мл). Эфирный раствор промывают водой, сушат (М %04) и выпаривают. Раствор остатка (36,2 r) в 2 К-этанольном растворе гидроокиси калия (250 мл)кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают и разбавляют водой (1200 мл). Водный раствор экстрагируют хлороформом (2х250 мл) и объединенные экстракты промывают водой (2х250 мл), сушат (Мц <04) и выпаривают с получением темно-красного твердого продукта (26,6 r), который при кристаллизации о из петролейного эфира (т.кип, 40-60 С) дает 4-хлор-4 -метоксидифениламин о (10 г), т.пл. 52-53 С. Раствор остатка (из выпаренного маточного раствора) в смеси эфира (25 об.%) и петролейного эфира (т.кип. 40-60 С) пропускают через колонку, заполненную силикагелем (250 г), и из элюата получают дополнительное количество продукта. Сульфат ртути (43,2 r) добавляют к раствору 4 хлор-4 -метоксифениламина (17 г ) в ледяной уксусной кислоте (250 мл) при температуре окружающей среды. К перемешиваемой смеси добавляют дикетен (2 мл) и смесь нагревают до 40 С, чтобы инициировать реакцию. Дикетен (10 мл) добавляют по каплям таким образом, чтобы поддерживать температуру 40-50 С. Смесь заЗ тем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выливают в воду (1,2 л). Водную смесь экстрагируют эфиром (3х200 мл) и объединенные экстракты промывают насыщен10 ным водным раствором бикарбоната натрия. Освобожденный от кислоты эфирный экстракт промывают водой (2х200 мл), сушат М 604 и выпаривают с получениI ем К-ацетоацетил-4-хлор-4-метоксидифениламина в виде красного масла, 9 „1665, 1720 см, которое используется. непосредственно в следующей стадии. Указанное ацетоацетильное производное (12 г) добавляют порциями к перемешиваемой концентрированной серной кислоте (12 мп) при комнатной температуре. Смесь медленно нагревают и за о тем выдерживают при 60 С в течение 3 ч. Смесь охлаждают и выпаривают в воду (500 мл), и водную смесь экстрагируют хлороформом (Зх100 мл). Объединенные экстракты промывают водой (100 мл), сушат Мс БО, и выпаривают с получением оранжевого масла, которое кристаллизуют при обработке этанолом с получением при фильтрации 1-п-хлорфенил-4 метил-6-метокси- 2-оксо-1,2-дигидрохинолнна, т.пл. 234-235 С. Пример ы 76-83. Повторяют способ, описанный в примере 1, однако в качестве исходного вещества использу ют соответствующее 1-бензил-1,2-дигидро-4 метил -2-оксохинолиновое про40 изводное, и таким образом получают сле.— дующие соединения с выходом 25-60%, приведенные в табл. 3, Таблица 3 ль (и) Растворитель дпя Точка плавперекристаллизации л ения, С 648090 20 ют следующие точки плавления, приведенные в табл. 4. Исходные вещества, использованные при получении указанных выше соединений, получают, как описано выше, и имеТаблица 4 Метанол 6-Фтор Метанол 6-Фтор 6-Бром Отмытый эта- 183-185 попом Отмытый этанолом 172-174 2 -Метил Этанол a) 4-Нитро 4-и-Бутик о Этанол 4-п-Хлорфенил W) Очищенный путем хроматографии на колонке, заполненной . сипикагепем; элюирование диэтиловым эфиром. 1,f1 р и м е р ы 84-88. Сйедующие ответствующих исходных веществ с высоединения формулы I, где R являет-: ходом 30-607o и температурой rinaane« ся водородом, получают.подобным обра- ния, приведенной в табл. 5. зом, «ак описано в примере 57 из соТа бп ица 5 Растворитель для перекристаллизации Точка Заместитель в кольце Х Заместитель в кольце У При мер, % плавления, С 84 6Ме 6-СН 4-С8 Me CH> СН Е ОН С Н50Н „, Ме СН СН2 . Е1 ОН Ме СНэ СН2 Е4 ОН 206 85 6-Ме 6-CHз 4-Р 86 6-Ме 6-СНэ 192 186-187 176-178 Ме СН СН СН вода 88 6-Ме 6-СН> 4-Ме-СНЭ Ме СН СН этанол Продолжение таблицы 6. Необходимые исходные вещества формулы III, me R и R являются водородами, получают аналогичным образом, как описано в примере 1, и имеют следующие точки плавления, приведенные в табл. 6. Табл ица 6 СН 6-Метил 141-142 122-124 СН СН у 2 СН 6-Метил 4-Метил 134„136 СН> 6-Метил 4-Хлор CH 6-Метил 4-Фтор 156-158 165-166 Пример ы 89-98. Следующие соединения формулы I × лолучают подоб3,4 Qaxaop 4 Этип 4- Э тип 3,4-Дихпор 182-183 76-77 114-116 149-150 58-60 156-158 21 648О90 ным образом, как описано в примере 1, выходом 11-57% и температурой плавиз соответствующих исходных веществ с пения, приведенной в табл. 7. СН2СО2Н gl о (?) СН2, / Табл ица 7 Растворитель для пере кристаллизации Заместитель в кольце Х Заместитель в кольце У Пример, ¹ Н EtOH C Н ОН 89 6-Ме 90 6-Р З,4-СЕ, Ме СН9 МеОН СН ОН Е1С2Н МеОН СН ОН з,4-СЕ, З,4-СЕ, 4 СРЗ МеОН СН ОН Е ОН С Н ОН се 92. 93 6-F 197 диметилформамид/ /МеОН, 1:1 об/об 94 6,7-Ме 95 6,7-Г 182-185 280-282 3,4,5-СЕ Н МеОН СН ОН получаются аналогичным способом, как описано в приМере 1, и имеют следующие точки плавления, приведенные в : табл. 8. О Сн Табл ица 8 Н 6-Метил Метил 6-Фтор Этил 141-142 148-150 1 16-1 18 3,4-Дйхлор 3,4- ихлор Соответствующие 1-бензин-1, 2- -дигидро-4-метил-2-оксохинолиновые исходные вещества фо рм улы V IT СН3 я С Н5 ОСН СООН/ /циклогексан 1:1 об/об Точка плавления (с разложением ), OC 201 219-222 23 1-232 197-233 648090 1 28-1 29 154-155 182-183 3,4-Дихлор Хлор Н 6-Фтор 4-Трифторметил t H 6,7-йиметип: 3,4 Qmaiop 206-208 Н 6,7-Дйфтор 3;4-Дttxitop Н 6-Фтор 3,4,5-Трихлор 208-209 Табл ица 9 Этанол 2-Метил;... 248 Этанол 207-208 Этанол 4-Хлор Зтанол Этанол Пример ы 97-98. Следующие соединения получают подобным образом, как описано в примере 1, -из соответствукййих исходных веществ: б-фтор-1-. -(нафт-2-илметил } 1,2-дигидро-2-оксо хинол-З-илуксусная кислота, т.пл. 1 9EC (19%) (выход), кристаллизаванная из толуола (пример 106); и хлоргидрат 1-(пирид-2-илметкп)-1,2-дигидро-2 -оксохинол- 4-илуксусной кислоты, т.пл. 210-212 С (15%-ный выход), после промывания этанолом (пример 107}. Исходные вещества получают аналоги4йым образом, как описано в примере 1, и":: 1 Р СН, Метй . 1 100 СН Метил 7 -Метил : Ъ .„ . . 101 СН Метил 7 -Метил 102 СН СН Meiittt " 6-"йет ип 103 СН Метил " 6,7-йиметил а Пример ы 104-1бй. Следующие соединения формулы 1, где Р"водород получают с выходами 27-65% Продолжение таблипы Б °, г имеют cttettyreaHe 1 очки- плавления: 6фтор-1-(нафт-2-илметил)-4-метил-1,2дигидро-2-оксохинолин, т.пл. 146147 С; 1-(пирид-2-илметил)-4-метил-1,2-дигидро-2-оксохинолин, т.пл. 129130 С. П р и мсе р ы 99-103; Следующие : соединения формулы I где .— водород, случают подобйым образом, как описано в примере 57, однако из йодистого метипа и соответствующих замешенных 1-бензйл-1,2-дигидро-4-метил-2-ок» сохинолинов с выходом 20-62% tt температурой плавления, приведенной в табл.9.. 175-177 185 3,4-Дихлор 201 подобным образом, как описайо в примере 1, однако из соответствующих исходных веществ, приведенных в табл.. 10. 648090 2 Г ! Табл ица 10 Фенил 196-197 Метанол 118 СН СН Н Н 7-Мет- Фенил 205-207 Зтанол окси 119 120 СН Метил Н 6-Метил 3,4-Ди- 261-262 Метанол/ хлор- . /ДМФ (2:1 фенил об/об. ) 121 СН Метил Н Зтанол 6«Хлор 3,4-Ди- 229-231 хлорфенил 122 СН Метил -H Этанол 1-Бензин«1,2-дигидро-4 метил-2 -оксохинолины формулы .ХП, где К является водородом, необходимые и качестве исходных веществ для указанных выше примеров, получают, как описано выше, и имеют слецующие точки плавления, приве денные в табл. 11. Та блица 11 1 27-128 СН СН Непосредственная связь Н 7-Метокси 122 Метил 6-Метил СН Метил Метил 6 Хлор СН Соответствующие новые замешенные 1-бензин-1, 2-дигидро-4-метил-2-оксохинолины формулы III, rae К" и К водород, используемые в качестве исходных веществ в указанных выше примерах, получают, как описано выше, и имеют следующие точки плавления, приведенные в табл. 12. (непо Н средст,венная связь) 3,4-Ди- 204-205 метилфенил 3,4-1Дихлор 3,4-Диметил 3,4-йихлор . 138-139 107-108 154-156 648090 27 Та бл кца 12 СН 2-Метил Этанол 1 72-174 СН 7-Метил Циклогексан 152 Цнклогексан 154 Циклогексан 110-1 12 CH 7-М етил . 4- Хлор СН СН 6-Метил Пример ы 109-130. Способом, подобным описанному в примере 1 или 57, из соответствующих 1-замешенных 4-метил- или этил-2-оксохинолинов формулы Ш получают с выходами 10-45% следующие хинолин-4-парафиновые кислоты формулы I где в обеих формулах I и III кольцо Y представляет 20 фенильный радикал и А - метиленовый радикал, представленные в табл. 13. Та бл ица 13 Растворитель для перекристалли Темперазации тура плавпения, С 3ам ес титель в кольце У Заместительь и кольце Х Пример л г 4 6 Н Н 2MF C ) 109 6 ЙОг СЯ Н ОН (3:1 в/в Н Н Н Ме С НОН ЕВОН Н Н С Н OH Е.},ОН 110 6- ЙН 4-С6 112 194-195 172 113 Н Ме (CгНт) О Е4>0 Н Н Сг Н ОСОСН Е10Ас 114 6-Р 207 Ме Н. С Н ОСОСН Е10Ас 219-221 116 3,5-СО 4-В). Ме Н 2-С Н О-С Н ОН 2-EKO-EtOH 250-252 5-С г 4 Иг Н Н 198-.199 С Н ОСОСН Е10Ас Н Ме 4-ЕЬ 4-С Н Н Ме Н Ме Н Ме 4-СР 3 121 6- МН 122 4- КОг Н H СН ОН EtOH 208-2 1 0 Н Ме С Н ÎCOCH ЕКОАс 1 23 6-М е . 4-СГ 6-СН 2C 1-203 1 17 6-F 118 6- HOг 119 120 4-Ме 4-СН 3,4,5-BI 3-СЕ-4-Вг С Н OH ЕВОН С Н ОСОСН EtOAc ., С Н ОСОСН FtOAc С Н OCOCH EtOAc 217-219 196-199 178-180 204-205 20 1-203 190-192 140-142 648090 4 5 3 изо Э 7 СН Ме Н Си н5ОН 209 213 191-192 4-1- 3-С6 СНМе Н С К ОН 127 6,7(СН ) Н Сн; Ме С Н50н 169-1 70 128 Н СН Ме С Н ОСОСН .Н СНМе С НОН 185-186 Н СНМе 191-192 C HsOH Пример ы 131-139. Способом, подобным описанному в примере 1 или 57, из соответствующих 1- амещенных4-метил- или этил-2-оксохинолинов формулы П1 получают .с выходами 15-57% следующие хинолин 4-парафиновые «ис- лоты формулы Х, приведенные в табл. 13а. Га бл ица 13а Растворитель дли перекристаллизаиии Т.пп., % ПриМер, N. Заместитель в кольце Х 131 Н Ме -СН -СН=СНС H ОН Е ОН 1,70 С Н OH ЕВОН 132 СН э Н -Сн— 186 205-207 133 Н . Н -СНГ.6- СН ОН МеОН 134 СН Н -СН— 135 СН Н -СН вЂ” . 3 2 с - С Н ОН Е ОН 198-200 СН ОН МеОН 190 Сн, 136 СН, Н -СН,— 137 Н Н СН, 124 126 129 7-Ие 7-СНэ 130 7-Ме -Нэ 4-CHэ 4 СНЗ 4"СНэ Продолжение таблипы 3 С Н ОСОСН -бензин 165-167 2, о э СН ОН МеОН 190-192 э 640090 2 3 иразложение 138 Н СП -СН СН3 2 Л 139 Н СН -СН СН - = Ме У 2 2 Ф о р м у л а и з о б,р е т е н и я Способ получения хинолоновых производных формулы I Где А является прямой связью, С. -Салкиленовым или С -С -алкениленовым радищиюм; R - атом водорода или галоген или С -С4-алкильный радикал; R> водород иаи С -С алкипьный радикал ф бензольное кольцо Х. может сойержать 1или 2 заместителя, выбранных из атомов галогенов, С -С -алкильного С -С -алкоксильного, С -С,.алкиптио-, трифторметильного, С -С -алкилендиок сипьного, йитро-, амино-, С -С. -алкип,аминного, ди-(С„- С, -алкин)-аминного и С -С4-алканойламинного радикалов или из С С аралкоксильных радикалов ю произвольно замешенных атомом галогена кольцо У является фенипьным радика лом, который может содержать 1„2 ини 3 заместителя, выбранных из атомов гйогенов, С,-С6 sj»aiüíîrî С - С4лъ коксильного, С -С4-алкилтио-, С -С -алкипсульфинильного, С -С, -алкипсульфонипьного, С -С4-алжшаминного, ди-(С-С -алкил)-аминного, нитро-, пиано-, трйфторметильного и С -Ся-алкоксиал2 кильного радикалов или иэ С5-.С о-арильных радикалов, которые могут быть замешены 1 илн 2. атомами галогенов; нлн кольцо У является нафтильным нли моноциклическнм гетеропиклическим радикалом, который может содержать 1 или Продолжение таблииц .1 Зн б Ме 6-СН 6-Ме С Н ОН EtOH 177-179 2 Б С Н 0Н EIOH 1Е1-1Я3 »$2 заместителя, выбранных из атомов галогенов, С -С,-ал ильного и С -С,.алкоксильного радикалов; или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что ма лонат формулы И Ю где R Й, Х, А и У имеют указанные С Ф " выше значения и 95 является С -С -ал" кокскиьным радикалом, или его соль : йодиергают гидролизу и декарбоксилированию одновременно или последовательN но, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Ь»особ по п. 1, о т л и ч а юig и и с s тем, что, в том случае, когда процесс гидролиза и декарбоксилиро4О ванин проводят одновременно, малонат формулы II подвергают взаимодействию с неорганической кйслотой в присутствии воды при 50-150 С. 3. Способ по и. 1, о т д: и ч а ю45 шийся тем, что в том, случае, когда нроцесс гидролиза и декарбоксилирования осушествляют последовательно, малонат формулы П подвергают взаимодействию с нерррганическим основанием O в присутствии воды при 50-150 С, с последующим подкислением полученной соли замешенной малоновой кислоты неорганической киСлотой и декарбоксилнрованием замешенной малоновой кисло55 ты при 50-150 С. Приоритет по признакам: 20.03.75. A - прямая связь, метилен или эткпен; Р - атом водорода или 648 33 атом галогена ипи С„С, -алкнльный Радикал; я - водородом или С -С -алкипь н N радикал; Х может содержать 1 или 2 заместителя,. выбранных из атомов Ф ГалОГеиов1 С -С алкильнОГО, С «С, ал $ коксильного, С -С, -алкилтно-, трифторметильного, С -С -алкилендиоксильного нитро-, амино-, С-С4-алкиламинного, 1 ди-(С -С, -алкип)-аминного и С -С-алканоапаминного радикалов и Йз С, - te ð psasosesabs радикалов произ вольно замещенных атомом галогнна, . У. является фенипьным радикалом, который может содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из атомов галогенов, И С(С алкильного, С «С -алкоксильного1 С -С -алкилтио-, С„-С4-алкилсульфинильного, С. -С -алкилсульфонильного, С -С.-алкиламинного, ди«(С -С, -алкил)-аминного, нитро-, циано-, трифторметильного 090 34 и САКСО алкоксиалкильнОГО радикалов илийз С С„,-арильных радикалов, кото6 рые могут быть замещены 1 или 2 атомами галогенов ; Конвенционный приоритет от 14 октября 1975 г. согласно заявке ¹ 42043/75, поданной в Патентное Ведомство Великобритании, устанавливает-. ся по признакам: 14.10.75 где У - нафтильный или моноциклический гетероциклический радикал, который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных нз атомов галогенов С - С4алкильного н С -С -алкокснльного радикалов. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюпер K., Пирсон Q. Органические синтезы, М., Мнр, 1973, ч. l, е.6566, ч. П, с. 223. Составитель Г. Жукова Редактор Л. Новожилова Техред 3. Фанта Корректор И. Муска Заказ 357/56 тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35,, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП " Патент», .г. Ужгород, ул. Проектная, 4
