Способ получения производных нафтиридинов или их солей

 

648102

Союз Соеетскнк

Социапистыческнк

Рвспублик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06047б (2!) 2339152/23-04 (51) M. Кл.

С 07 D 471/04

//А 61 К 31/395 (32) 07.0475 ° 11.02.76

1 1.0 2.7 6 (З1) 7510756;7603773; (ЗЗ) Франция

7603774

Опубликовано 1502.79. Бюллетень % 6 (23) Приоритет—

Государственный номитет

СССР ио делам иэобретеиий и открытий (53) УЛК 547.834 ° .2.07(088 В) Дата опубликования описания 150279

Иностранцы

Клод Котрель, Корнель Криэан, Клод Жанмар и Андре Леже (Франция): (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Рон-Пуленк Зндюстри (Франция) (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

НАФТИРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

H-Ì -В ()

10 (т), (1V) (",).

l 1

0-СЕ-7 1 1 -В

Изобретение относится к области получения новых производных нафтиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В патентной литературе известен способ получения производных изоиндолина (1) общей Формулы

О где Х и У - атомы или радикалы, иден« тичные или различные, а именно атомы водорода и галогены, алкильные ради- калы С -С4, алкилоксилы, алкиловая часть которых содержит 1-4 атомов углерода, циано- н нитрогруппы. 25

Я,т - алкил С -С4., алкилен С -С, или гндроксиалкил С "С4

2 - атом кислорода или серы, - 0 или 1, заключающийся в том, что в случае 80

2 когда 2 †атом кислорода, пипераэин общей формулы где R имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Л)4 ..! Х (Y)4 (")

П, 0- СΠ— (Иг где Х, У и и имеют указанные значения, в среде органического растворителя при температуре около 20 С. Укаэанные соединения обладают биологической активностью и находят приме" кение в фармацевтической промышленности.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных изоиндолинового ряда, обладающих биологической активностью. Сведения о получении таких соединений в литературе отсутствуют.

648102 (v), 2 (g) 1й торой символы R и R< означают алкильный. радикал, замещенный аминорадикалом, моноалкиламинорадикалом или ди алкиламинорадикалом, алкильные радикалы которых образуют.с атомом азота, с которйм онй связаны, гетероцикл, могут быть превращены в соли присоединения кислот путем воздействия новых соединений на кислоты в соответствующих растворителях .

Новые соединения и их соли облада @ ют интересйыми фармакологическими свойствами»

Пример " 1. К суспензия 8,62 г

2-(7-хлор-1,8- нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонйлоксииэоиндолинона-1. s

30 200 см ацетонйтрила добавляют. при температуре, близкой к 20 С, 4,4 см

40%-ного водного раствора метиламина (вес.объем). По истечении 2 час абра зовавшийся осадок отфильтровывают, 35 промывают 60 см ацетонитрила, затем 60 см диэтилового эфира. Получают 7,65 1 продукта, который перекристаллизовывают из 140 смэ диметилформамида. Таким .образом получают 6,15 г

40 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-ме.». тиламинокарбонилоксиизоиндолинона-l, плавящегося при 260 С, Исходный 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбоиилоксиизоин,"; долинон- 1 йолучают следующим образом.

K суспензия 86,5 г 2-(7- хлор-1,8-нафтиридин- 2-ил)-3-оксиизоиндолинона-l, в 980.см пиридина добавляют 126 г фенилхлорформиата, поддерживая температуру около 25 С. Затем реакционную

6© смесь перемешивают З.час при температуре, близкой к 20 С, затем выливают эту смеСь в 900 см ледяной воды, Продукт, который" выкристаллизовывается, отделяют путем фильтрования, промыва55 ют шесть раз 500 смЗ воды, затем три раза 200 смЭацетонитрила. После высушивания получают 86,7 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-l, плавящегося при 2 (ш) 0- СО -0-Ar

I которой Х Х и У имеют указанные

Предлагается способ получения

" производных нафтиридинов общей формулы 0

Х

Х

0- СО-Я К

2 где Х„ и Х образуют с пирролиновым кольцом изоиндолиновое кольцо (воз-. можно замещенное однйм или двумя атомами или радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми среди ато" мов галогенов и алкильных радикалов

C -С4, алкилоксильнйх радикалов, ал кильная часть которых содержит 1-4 ато (а углерода, нитро- и трифторметильных радикалов), 6, 7- дигидро-5Н-пирроло-(3, 4-в).«пираэиновое кольцо,6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-в)-пири-« диновое кольцо или 2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиинб-(1,4)-(2,3-с) -пиррольное кольцо, у - атомы;или радикалы, одинаковые или разные, выбираемые среди атомов водорода и галогена и алкильных радикалов С -С, алкилоксильныХ радикалов алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, и цйайогрупп, ::

R u R - одинаковые или разные, означают атом вбдорода или алкильный радйкал" С -"C" < возможно замещенный оксирадикалом, алкилоксильньй4 радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода", фенильным радйкалом, амино, йоиоалкиламииорадика лом", алкильная часть которого -содержит 1-4 атома углерода, диалкиламинорадикалом, алкильная часть" которого содержит 1-4 атома. углерода, причем а)ткиЛьйые радикалы Могут обраэовы, iать" с атомом азота с* -которым ойй связаны, насыщенный гетероцикл с 5 или. б членамй,или алкилоксикарбонилом, аЛкильная часть которого содержйт 1-4 атома углерода, алкенильный, радикал С„ или С,, алкйнильный радикал Сз илй С .или циклоалкильный радикал С -С, или В и R> вместе" с.атомом азота, с которйм ойи вязаны, образуют насыщенный гетероцикл с 5 или

6 членами,. возможно содержащий второй гетероатом, выбираемый среди кислоро да и "с е рй, заключакицийся в том, что амин общей Форму и НКК Ь (И)

1 2 в которой R и R< имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию со смешанным карбонатом общей формулы

0 значения и At означает фенильный радикал, незамещенный или замещенный алкильвым радикалом С -C4èëè нитрора4 дик алом.

Обычно реакция осуществляется в безводном органическом растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, при 20-100 С, Новые соединения Формулы (I) могут быть очищены физическими методами, такими как кристаллизация или хромаl0 тография, или химическими методами, такими как.образование солей, кристал" лизация их, затем разложение в щелочной среде

Соединения общей Формулы (!), в ко235 С с разложением. о

2- (7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-, -оксиизоиндолинон-1 может быть получен путем добавления 1,72 г боргидрида. калия к суспенэии 17,7 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида и

648102

87 см дионсана и 26,4 см водного насыщенно1o раствора динатрийфосфата при охлаждении снаружи с помощью ледяной бани. После премешивания в течение 14 час позволяют температуре подняться до 20 С, перемешивают 2 ч, о затем добавляют 400 см водного насыщенного раствора динатрийфосфата.

Образовавшийся осадок отфильтровывают, затем промывают 225 cM холодной воды. После высушивания на воздухе получают 17,5 г 2(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-оксиизоиндолина-1, плавящегося при 248 C.

2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-фталимид может быть получен путем кипячения с обратным холодильником смеси 26 3 г 2-(7-окси-1,8-нафтириз дин-2-ил)-фталимида с 79 см хлорокиси фосфора и 3,5 см диметилформамида

3 вплоть до окончания выделения газов.

После охлаждения реакционную смесь выливают в 650 см Эледяной воды, при этом температура не должна прео вышать 25 С. Полученный продукт отфильтровывают, промывают 150 см во3 ды и высушивают до постоянного веса.

Таким образом получают 24,1 г 2-(7-хлор-1 8-нафтиридин-2-ил)-фталимида, Р о плавящегося при 268 С.

2-(7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-фталимид может быть получен путем кипячения с обратным холодильником в течение 3 час смеси 25 г 2-амино-7-оксинафтиридина-1,8 с 70 r фталевого ангидрида в 1400 см уксусной кислоты, После охлаждения нерастворимую часть отфильтровываИт, Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают последовательно 60 см эфира, 90 см воды, 120 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и наконец 60 см воды. Высушивают до постоянного веса и получают таким образом 17 г 2-(7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида с т.пл. 370 С.

20

35

Пример 2. Следуя методике примера 1, но исходя из 12,93 г 2- 45 †(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-3 и

8,7 см3 н-.бутиламина в 300 см З ацетонитрила, получают 8,7 г 3-н-бутилкарбамоилокси-2-(7-хлор-1,8-нафтири- 50 дин-2-ил)-изоиндолинона-1 с т.пл.152С.

Пример 3. Следуя методике примера 1, но из 8,62 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 и б см7 пипе55 ридина в 200 см З ацетонитрила получают 6 5 r 2-(7-хлор-1 8-нафтиридин-2-ил)-3-пиперидинокарбонилоксиизоиндолинона-1 с т.пл. 223 С. о

Пример 4. Следуя методике примера 1, но из 17,24 г 2-(7-хлор- 9)

-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 и 6,24 смЗ

2-диэтиламиноэтиламина в 400 см ацетонитрила получают после двух перекристаллизаций из изопропанола 8 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-диэтиламиноэтиламино-3-оксикарбонилизоиндолинона-1 с т.йл. 16fC.

Пример 5. Следуя методике примера 1, но из 8,6 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбояилоксиизоиндолинона-1 и 9 см водного

33%-ного раствора этиламина (вес, объем) (d = 0,92) в 200 смз ацетонит. рила получают 4,1 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-этиламинокарбонилоксиизоиндолинона-1 с т.пл. 212215 С.

Пример 6. Следуют методике примера 1, но из 8, 6 г 2- (7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона — 1 и 8,75 см водного 40о-ного (вес.объем) раствора пропиламина в 200 см ацетонитрила получают 4,7 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-пропиламинокарбонилоксио изоиндолинона-1 с т.пл, 208-209 С.

Пример 7. Нагревают при о

65 С вплоть до растворения смесь

8,6 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 и 40 см втор-бутиламина. Затем реакционную смесь разбавляют 240 см диизопропилового эфира, Отфильтровывают образовавшийся осадок и перекристаллизовывают его из 60 см ацетонитрила, Таким образом получают 3 r 2†(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- втор-бутиламинокарбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 220-222 С, Пример 8. Следуя методике примера 1, но из 8,6 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 и 5,2 r пентиламина в 200 см ацетонитрила получают 4 r

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-пентиламинокарбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 150-151 С.

Пример 9. К суспензии 4,3 г

-2-(7-хлор-1,8 — нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 в

43 см ацетонитрила добавляют 2,85 г циклопро;иламина и полученную суспензию перемешивают 20 час при темо пературе, близкой к 20 С. Затем добавляют 85 см диизопропилового эфира, затем нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают два раза

10 см диизопропилового эфира. Путем перекристаллизации из 130 см ацетонитрила получают 3,2 r 2-(7-хлор-l,8-нафтиридин-2-ил)-3-циклопропиламинокарбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 220 С °

Пример 10. Следуя методике примера 9, но из 4,3 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 и 4,95 г

7 циклогексиламлна в 43 см ацетонитрила получают после перекристаллизации из ацетонитрила 2,5 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-циклогексиламинокарбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 216 С.

648102

Пример 11. Следуя методике примера 9, но из 4,3 г 2-(7-хлор-1,8-нафтьфидин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 и 4,25 r циклопентиламина в 43 см ацетонитрила получают после перекристаллизации из ацетонитрила 2,5 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-циклопентиламинокарбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 238 С.

Пример 12. Следуя методике примера 1, но из 4,3 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 и 2,85 г аллиламина в 43 см ацетонитрила получают после перекристаллизации из ацетонитрила 2,5 г 3-аллиламинокарбонилокси-2-(7-хлор- 1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, плавящегося при 202 С, Пример 13.. Следуя методике примера 1, но из 4,3 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 и 3,75 г 2-метоксиэтиламина в 43 см ацетонитрила з получают после перекристаллизации из ацетонитрила 2,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-2-метоксиэтиламинокарбонилоксиизоиндолинона-1 с т.пл. 172 С.

Пример 14. Следуя методике примера 1, но из 8,6 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 и 6,06 г н-гексиламина в 200 см ацетонитрила по3 лучают после перекристаллизации из

50 см ацетонитрила 3,2 r 2-(7-хлор3

-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-й-гексилами-, нокарбонилоксиизоиндолинона-1 с т.пл. 145-156 С.

Пример 15. Перемешивают

4 час при температуре, близкой к 20С, суспензию 8,62 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 в 6,8 см З 40%-ного (вес.объем) водного раствора диметиламина и 200 см ацетонитрила,. Оса3 док отфильтровывают.

Фильтрат разбавляют 900 см воды.

Образующийся осадок отфильтровывают, затем высушивают. Оба объединенных осадка растворяют в 500 см хлористого метилена, затем раствор фильтруют на колонне со 110 r двуокиси кремния, диаметр колонны составляет. 3 см. Элюйр Ют тем же растворителем, затем соответствующие элюаты концентрируют досуха. Остаток затем перекристаллизовывают из 250 смз изопропанола.

Получают таким образом 2,86 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-диметиламинокарбонилоксиизоиндолинона-I о

1 плавящегося при 217-218 С.

Пример 16. К суспензии 4,31r

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1. в

100 см ацетонитрила добавляют 2,26 r

3-диметиламино-н-пропиламина. В течение 2 час перемешивают при темперао туре., близкой к 20 С, затем добавля5

И

30 ют 0,4 г животного угля. После фильтрбвания к фильтрату добавляют 300 См

3 воды. Твердое вещество, которое образуется, отфильтровывают. Таким образом получают 3,4 r сырого продукта, который очищают хроматографией на 30г двуокиси кремния, содержащейся в колонне диаметром 3 см. Элюируют сначала 13 раз по 50 см> хлористого метилена, затем 12 раз 50 см смеси хлористый метилен-этилацетат (1:1 по объему). Все .эти элюаты отбрасывают, Элюируют наконец 24 раза по 50 см смеси этилацетатметанол (1:1 по объему), Эти последние фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,). Остаток перекристаллизовывают из 25 смЗ изопропанола. Таким образом получают

2,1 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-3-(3-диметиламинопропиламино) -карбонилоксиизоиндолинона-1 с т,пл. 162 С, Пример 17. Нагревают при

60 С 8,6 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 и 40 см изобутиламина вплоть до получения раствора. После охлаждения добавляют 120 см диизопрбпилового эфира. Осадок отфильтровывают, затем промывают 15 смз диизопропилового эфира. После перекристаллизации из 60 см этилацетата, полуs чают 1,8 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-изобутиламинокарбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при

200-202 С.

Пример 18. Суспензию 4,3 r

2.†(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 с

3,1 г N, N, N -триметилэтилендиамина в 100 смЗ ацетонитрила перемешивают

18 час.

Затем 30 мин кипятят с обратным холодильником и потом оставляют на

24 час. Осаждающийся твердый продукт отфильтровывают и высушивают.

Фильтрат концентрируют досуха и остаток (5 г) очищают хроматографией на 100 r двуокиси кремния, которая находится в колонне диаметром 3 см, в этилацетате.

Элюируют затем последовательно пять раз по 100 см этилацетата, приз чем эти элюаты отбрасывают, затем восемь раз по 100 см смеси этилацетатметанол (1:1 по объему). Эти восемь последних фракций выпаривают при пониженном давлении и остаток присоединяют к первому продукту, выделенному фильтрованием, затем растворяют все в 100 см хлористого метилена. Орга3 ническую фазу промывают 75 смЗ воды, высушивают над карбонатом калия, обесцвечивают углем и фильтруют.

Из фильтрата путем выйаривания досуха получают твердый остаток, который растворяют в 25 смз диизопропилового эфира, затем в 50 смЗ воды. Продукт отфильтровывают, затем высушивают.

9 64810

Получают таким образом 1,2 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- ((N-ди- метиламино-2-этил)-N-метиламино)-карбонилокс+изоиндолинона-l, плавящегося при 174-176 C.

Пример 19.. Следуя методике примера 1, но.из 4,3 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-феноксикарбонилоксиизоиндолинона-1 и 4,28 г бензиламина в 45 см З ацетонитрила, получают после перекристаллизации из

40 смЗ ацетонитрила, 2,95 г 3-бензиламинокарбонилокси-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1 с т.пл. 180 С.

П р и.м е р 20. К суспензии 5,2 r 15

6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -7-оксо-5-феноксикарбонилокси-б,7-дигидро-5H-пирроло-(3,4-в)-пиразина в 21 см3 безводного диметилформамида добавляют раствор 3,06 г пиперидина в 5 см безводного диметилформамида. Реакционную смесь затем перемешивают

15 мин при температуре, близкой к 25С, затем добавляют к ней 75 см диизопропилового эфира. Нерастворимый продукт 5 отфильтровывают, промывают четыре раза порциями 10 см диизопропилового эфира, затем обрабатывают 100 см хлористого метилена. Легкую нерастворимую часть (муть) отфильтровывают, затем полученный органический раствор промывают декантацией последовательно два раза 25 см lн. раствора едкого натра и 25 см воды, высушиЭ вают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном ®5 давлении. После перекристаллизации полученного остатка из 130 см ацетонитрила получают 2,25 г 6- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо." — б-пиперидинкарбонилокси-б,7-дигидро- 40

-5Н-пирроло-(3,4-в)-пиразина с т.пл.

249 С, б-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-7-оксо-5-феноксикарбонилокси-б,7-дигидро-5Í-пирроло-(3,4-в)-пиразин 45 может быть получен путем добавления при перемешивании и при поддержании температуры, близкой к 5 С, 9,4 г фенилхлорформиата к суспензии 6,3 г

6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -5- 0

-окси-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло— (3,4-в)-пиразина в 63 см безводного пиридина. По окончании добавления реакционную смесь постепенно нагрео вают до 60 С и при этой температуре выдерживают 1 час. Охлажденную реак3 ционную смесь затем выливают в 350 см дистиллированной воды, поддерживая температуру околб 10 С. Нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, промывают последовательно 120 см9 во- ® ды, 40 см ацетонитрила и 40 см Э диизопропилового эфира. После высушивания получают 7,2 г б-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-феноксикарбонилокси-б,7-дигидро-5Н- 65

2 10

-пирроло-(3,4-в)-пиразина с т.пл.

270 С.

6-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-5-окси-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-в)-пиразин может быть получен путем добавления при перемешивании и при поддержании температуры около

З С 0,97 г боргидрида калия к суспензии 7,45 r 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5,7-диоксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-в)-пиразина в 288 см смеси диоксан-метанол (50:50 по объему).

После перемешивания в течение 2 час о при температуре, близкой к 3 С, нерастворимый продукт отфильтровывают, промывают последовательно 24 смЗ смеси диоксан-метанол (50:50)по объему), 24 см воды, 24 см диоксан-мез танол (50: 50 по объему) и 12 см диизопропилового эфира. После высушивания получают 5,3 г б"(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-окси-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-в)-пиразина с т.пл. 270 С с разложением.

6-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5,7-диоксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-в)-пиразин может быть получен путем добавления постепенно и при температуре, близкой к 15 С, 32 г б- (7-окси-l, 8-нафтиридин-2-ил) -5, 7-диоксо-б,7-дигидро-б,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-в)-пиразина к раствору

3,8 см диметилформамида в 128 см 3 хлорокиси фосфора. По окончании добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение получаса, затем охлаждают и выливают маленькими порциями на 1,3 кг раз дробленного льда. Нерастворимый продукт отфильтровывают, затем промывают водой до тех пор, пока маточные воды не будут иметь рй 5, После высушивания получают 21,3 г б-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-в)-пиразина с т.пл. 340 С с разложением.

6-(7-0кси-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-5,7-диоксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло— (3,4-в)-пиразин может быть получен путем кипячения с обратным холодильником суспензии 22,4 г 2-амино-7-оксинафтиридина-l,8 и 23 г ангидрида пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты в 280 см уксусной кислоты. После ки3 пячения с обратным холодильником в течение 1 час реакционную смесь охлаждают до температуры, близкой к

30 С, затем в нее добавляют 280 см о 9 уксусного ангидрида. Реакционную смесь снова кипятят с обратным холодильником 10 мин, затем охлаждают до температуры, близкой к 20ОС. Нерастворимый продукт отфильтровывают, затем промывают 40 смзуксусной кислоты и 200 смЗ диизопропилового эфира. После высушивания получают 32,1 г

6-(7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-в)-пиразина с т.пл. 373 С.

648102

Таким же способом из соответствующих исходных материалов можно получить соединения примеров 21-38.

П р и м e p 21. 2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-морфолино-3-карбонилоксиизоиндолин-1-он, плавящийся при 290 С. 5

Пример 22. 2-. (7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-диэтиламинокарбонилоксиизоиндолин-1-он, плавящийся при 142-144оС

Пример 23 ° 2- (7-Хлор-1,8- 1р

-нафтиридин-2-ил)-3-N-метил-N-этиламинокарбонилоксиизоиндолин-1-он, плавящийся при 184 С.

Пример 24. 2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-N-метил-N-EIpo 35 пиламинокарбонилоксиизоиндолин-1-он о

f плавящийся при 180 С.

Пример 25. 2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-N-н-бутил-N-метиламинокарбонилоксиизоиндолин-1-он о

Р плавящийся при 148 С.

Пример 26. 2-(7-Хлор-1,8-"нафтиридин-2-ил)-3-N,N-дибутиламинокарбонилоксиизоиндолин-1-он, плавящийся при 136-138 С, Пример 27 ° 2-(7-Хлор-1,825

-нафтиридин-2-ил)-3-.N-метил-N-пентиламинокарбонилоксиизоиндолин-1-он, плавящийся при 135-136 С.

II р и м е р 28. 6-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-диметиламинокар- 80 бонилокси-7-оксо-б,7-дигидро-5Н--пирроло-(3,4-в)-пиразин, плавящийся пр1, 270оС

Пример 29. 5-N-Бутил -М-метиламинокарбонилокси-б-(7-хлор-1,8-нафти- 35 ридин-?-ил)-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-в) -пиразин, плавящийся при . 234ОС„

II р и м е р 30. 2- (7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-метоксикарбонилметиламинокарбонилоксиизоиндолин-1-он, плавящийся при 208-210 С.

Пример 31. 3-н-Бутиламинокарбонилокси-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-трифторметилизоиндолин- 45

-1-он, плавящийся при 120 С, затем при 176ОС.

Формула изобретения

О-СО MR В

1 2

-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-в) -пиразиноео

Пример 32. 3-н-Бутиламинокарбонилокси-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-6-трифторметилизоиндолин-1-он, плавящийся при 245 С.

Пример 33„ 3-н-Бутиламинокарбонилокси-5-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин)-1-изоиндолин-1-он, плавящийся при 228-230ОC.

Пример 34. 5-н-Бутиламинокарбонилокси-б-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-в) -пиразин, плавящийся при 264 С.

Пример 35. 5-н-Бутиламинокарбонилокси-б-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло-(3,4-в)-пиридин, плавящийся при 215 С.

Пример 36. 7-н-Бутиламинокарбонилокси-б-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло-f3,4-в) -пиридин, плавящийся при 215ОС.

Пример 37. 6-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-циклогексиламинокарбонилокси-7-оксо-б,7-дигидро-5H-пирроло-(3,4-в)-пиразин, плавящийся при 264 С, Пример 38. 5-н-Бутиламинокарбонилокси-б-(7-хлор-l,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5H-(1,4)-оксатиино-(2,3-c) -пиррол,,плавящийся при 262 С.

Способ получения производных нафтиридинов общей формулы

О где Х„ и Х образуют с пирролиновым кольцом изоиндолиновое кольцо (незамещенное или замещенное одним или двумя атомами или радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми среди атомов галогена или алкильных радикалов C„ -С« алкилоксильных радикалов, алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, нитрои трифторметильных радикалов,, 6,7вое кольцо, 6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-в)-пиридиновое кольцо или 2,3, 6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино-(1,4)—

-(2,3-с) -пиррольное кольцо, у- атомы или радикалы, одинаковые или разные, выбираемые среди атомов водорода и галогена и алкильных радикалов С -С, алкилоксильных радикалов, алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, и цианорадикалов, R„ 11 R > — одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильный радикал С„-С, возможно замещенный оксирадикалом, алкилоксильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, фенильным радикалом, амино, моноалкиламинорадикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, диалкиламинорадикалом, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, причем алкильные радикалы вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать насыщенный гетероцикл с 5 или б членами, или алкилоксикарбонильным радикалом, алкильная часть которого содержит 14 атома углерода, алкенильный радикал

С, или С4, алкинильный радикал С

Составитель И".Бочарова

Редактор Е.Хорина Техред И. Асталош Корректор ".

Заказ 358/57 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, г.Ужгород, ул.Проектная,4

13

64 или С4или циклоалкильний радикал С -.

С@, или й„и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный гетероцнкл с 5 или 6 чла нами, возможно содержащий второй гетероатом, выбираемый среди кислорода и серы; или их солей, о т л и ч а ю щ и й" с я тем, что амин общей Формулы

1г @ в которой В н R2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию со сме- шанным карбонатом общей Формулы в которой Х, М и У имеют указанные значения, а Ar означает фенильный радикал, незамещенный или замещенный алкильным радикалом С>-С4или нитрорадикалом, в среде безводного органического растворителя при 20-100 С и це..левой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, Приоритет по признакам.

07.04.75 (Р 7510756) при Х и Х> образуют с йирролиновым кольцом изо индолиновое кольцо (незамещенное или имеющее 1 или 2 одинаковых или разных заместителя, выбираемых среди атомов галогена и алкильных радикалов С„-С, алкилоксильных радикалов, алкильная Часть которых содержит 1-4 атома углерода, нитро- и трифторметильных радикалов); у« атомы или ра:дикалы, одинаковые или разные, эыбираемые среди атомов водорода и галогена и алкильных радикалон С -С4 алкилоксильных радикалов, алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, и цианогрупп; R и R2одинаковые или разные, озйачают атом водорода или алкильный радикал С -С

12 незамещенный HflH замещенный оксирадикалом, алкилоксильным радикалом, алкильная часть которого содержит

1-4 атома углерода, Фенильным радикаЯ лом, аминогруппой, моноалкиламиногруппой, алкильная часть которой со", держит 1-4 атома углерода, диалкиламиногруппой, каждая алкильная часть которой содержит 1-4 атома углерода, 4я причем алкильиые радикалы могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, насыщенный гетероцикл с 5-или 6 членами, алкенильный радикал

С или С4, алкинильный радикал С9 или ,@ С4 или И и 9< вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный гетероцикл с 5 или б членами, содержащий возможно второй героатом, выбираемый среди кислорода и серы.

11.02.76 (М 7603773) при В„ и В2одинаковые или разные и означают алкилоксикарбонйльный радикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода или циклоалкильный рМ(иЭО кал С -(;

11.02,76 (9 7603774) при Х к Х, 3 образуют с пирролиновьв4 кольцом

6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-s3-пиразиновое кольцо, 6,7-дигидро-5Í-пир35 роло-(3,4-в -пйридиновое кольцо или

2,3,6,7-тетрагидро-58-оксатиино-tl,4J-(2,3-с)-пиррольное кольцо.

Источйики информации, принятые во внимайие при экспертизе

1. Патент СССР 9 455535 кл. С 07 0 209/48, 19 .08.71 °