Способ получения производных пиперазина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (ц659503

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02.02.77 (21) 2447050/23-04 (51) М. Кл. С 07D 241/04

А 61К 31, 495 (23) Приоритет — (32) 07.02.76 (31) Р2604838.4 (33) ФРГ

Р2604845.3

Государственный комитет

СССР (43) Опубликовано 28.02.79. Бюллетень № 8 (45) Дата опубликования описания 28.02.79 (53) УДК 547.861.3..07 (088.8) по делам изобретений открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рихард Цирус и Манфред Рашак (ФРГ) Иностранная фирма

«Кноль АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕИ к -0 н — г.

К4-О

15 к+-о нз

Изобретение относится к синтезу новых производных пиперазина, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения азотсодержащих гетероциклов восстановлением соответ- 5 ствующих оксопроизводных гидридами металлов (1).

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производных пиперазина. 10

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных пиперазина общей формулы I

20 где R> — атом водорода или дифенилметиловый радикал, в фенильных группах которого атом водорода может быть замещен атомом галогена;

К2 — атом водорода или С1 — Сз-алкил; 25

Яз и R4 вместе означают метиленовую или этиленовую группы, или R3 и R4 — атом водорода или алкильные радикалы с С вЂ” С4. если Р означает дифенилметиловый радикал, в фенильных группах которого атом водорода может быть заменен атомом фтора, причем по крайней мере один из радикалов

R3 и R4 означает водород, если R< означает дифенилметиловый радикал.

Предлагаемый способ заключается в.том, что соединение общей формулы II где Ri, R3 и R4 имеют указанные выше значения, или R3 и R4 означают ацильные группы и К2 имеет указанные для R. значения, или бензил, или С вЂ” Сз-ацил, подвергают восстановлению комплексным гндридом при 40 — 100 С в среде простого спирта с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Если Кз означает бензил, то перед выделением целевого продукта проводят каталитическое гидрирование.

Для солеобразования можно применять следующие кислоты: соляную, серную, фосфорную, уксусную, малоновую, янтарную, лимонную, винную, молочную и диамидосуль фоновую.

Примеры 1 — 12 описывают получение исходных соединений, 13 — 21 иллюстрируют получение целевых продуктов.

Пример 1, Путем реакции 3,4-диоксифенил-а-аланинметилового эфира с бензилбромидом в метилэтилкетоне с обратным холодильником получают N-бензил-3,4- (дибензилоксифенил) - а - аланинметиловый эфир т. пл, (НС1) 170 С, который после охлаждения с водным раствором формальдегпда и цианида калия образует bl-бензил-N-цианометил-3,4-дибензилоксифенил-а-аланпнметиловый эфир; т. пл. 107 С.

Из последнего получают путем гидрирования Нг и никелем Ренея при давлении

3-метил -3-(3,4 - дибензилоксифенил)-4-бензилпиперазинон-(2); т. пл. 155 С, из которого получают концентрированной бромистоводородной кислотой при комнатной температуре 3-метил - 3- (3,4- диоксибензил)-4бензилпиперазинон- (2) -гидробромид; т. пл.

161 †1 С.

Если это соединение подвергают взаимодействию с 1,2-дихлорэтаном и карбонатом калия в присутствии порошкообразной меди в диметилсульфоксиде, получают:

3-метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -4-бензилпиперазинон-(2); т, пл. 196 С; (0) -3 - метил-3- (3,4-этилендиоксибснзил)4-бензилпиперазинон-2-, после экстракции с хлороформом; т. пл. 114 С (изопропанол); (а) о = — 33,6 (с= 1, метанол); (1.) -3-метил - (3,4 - этилендиоксибензил) -4бензилпиперазинон- (2) после экстракции с хлороформом; т. пл. 115 С (изопропанол); (n) о =+34 (с= l, метанол);

3-метил-3- (3,4 - метилендиоксибензил)-4бензилпиперазинон- (2); т. пл. 167 — 169 С (изопропанол); (D)-3-метил-3-(3,4-метилендиоксибензил)4-бензилпиперазинон-(2) после экстракции с хлороформом; т. пл. 133 — 135 С (изопропанол); (а)в = — 44 (c=1, метанол); (L)-3-метил-3-(3,4-метилендиоксибензил)4-бензилпиперазинон-(2) после экстракции с хлороформом; т. пл. =133 — 135 С (изопропанол); (а)о = +44,1 (с= 1, метанол).

Пример 2. Из полученных согласно примеру 1 соединений путем гидрирования в присутствии палладия в качестве катализатора в ледяной уксусной кислоте можно получать следующие соединения:

3-метил-3- (3,4 - метилендиоксибензил) -пиперазинон- (2); т. пл. 139 — 141 С (изопропанол); (D) -3-метил-3- (3,4-метилендиоксибензил)пиперазинон-(2); т. пл. 8.1 — 83 С (метанол); (а) о =+27,8 (с=l; метанол);

650503

4 (L) -3-метил-3- (3,4-метилендиоксибензил)пиперазинон-(2); т. пл. 81 — 83 С (метанол); (nlo = — 28 (с= 1, метанол);

3- метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -пиперазинон-(2); т. пл, 125 С (диизопропиловый эфир); (D)-3 - метил-3-(3,4-этилендиоксибензил)пиперазинон-(2); т. пл. 112 †1 С (диэтиловый эфир); (а) р =+41,2 (с= l, метанол); (L)-3-метил-3-(3,4 - этилендиоксибензил)пиперазинон-(2); т. пл. 112 †1 С (диэтиловый эфир); (я)й = — 41,4 С (с= l, метанол).

Пример 3. Из полученных согласно примеру 2 соединений путем алкилирования алкилйодидом в ацетоне и в присутствии

20 карбоната калия получают соответствующие 4-ал килпроизводные;

3- метил - 3- (3,4-метилендиоксибензил) -4метил пи пер ази ион- (2); т. пл. 134 — 136 С (изопропанол);

25 (D)-3-метил-3-(3,4-метилендиоксибензил)4-метилпиперазинон-(2); т. пл. (НС!) 224 С (изопропанол); (я)р +15,5 (с= 1, метанол); (1.)-3-метил-3-(3,4-метилендиоксибензил)4-метилпиперазинон-(2); т. пл. (HCj) 222 С (изопропанол); (а)pю — 15,8 (с= l, метанол);

З-метил-3-(3,4-этилендиоксибензил)-4-меЗ5 тилпиперазинон-(2); т. пл. 144 С (диизопропиловый эфир); (D)-3-метил-3-(3,4 — этилендиоксибензил)4-метилпиперазинон-(2); т. пл. 101 С (дигю о

40 изопропиловый эфир); (а)о =+48,5 (с= l, метанол); (1.) -3- метил-3- (3,4 - этилендиоксибензил)—

4-метилпиперазинон- (2); т. пл. 100 С (диизопропиловый эфир); (n) p = — 48,0 (с= l, 45 метанол) .

Пример 4. Из производных 3,4-алкилендиоксибензила 3-метилпиперазинона- (2) получают путем реакции сацилгалогенидами соответствующие 4-ацильные соединения, 50 которые путем обработки с гидридом натрия в диметилформамиде и затем с незамещенным или замещенным атомами галогена дифенилметилбромидом превращают в соответствующие соединения 1-дифенилметил-355 метил-3- (3,4-алкилен) -диоксибензил-4-ацилпиперазинона-(2). Эти соединения можно использовать без очистки.

Пример 5. Из З-метил-3-(3,4-этилендиоксибензил) -4-метилпиперазинона- (2) по60 лучают путем реакции с гидридом натрия в диметилформамиде и добавки и-фторфенилфенилметилхлорида 1- (n-фторфенилфенилметил) -3-метил-3- (3,4-этилендиоксибензил)—

4-метилпиперазинон- (2); т. пл. 130 С (ди65 изопропиловый эфир).

650503

Пример 6. Из З-метил-3-(3,4-этилендиоксибензил) -пиперазинона- (2) получают путем взаимодействия с гидридом натрия в диметилформамиде и реакции с дифенилметилбромидом 1 - дифенилметил - 3 - метил-3- (3,4-этилендноксибензил) -пипер азинон- (2) .

Пример 7. Из (D) -3-метил-3- (3,4-диоксибензил) — 4 - бензилпиперазинона - (2) (пример 1) получают путем взаимодействия с бензилбромидом в ацетоне и в присутствии карбоната калия (D)-3-метил-3-(3,4-дибензилоксибензил) - 4-бснзилпипсразинон-(2). Если это соединение реагирует с гидридом натрия и затем дифенилметилбромидом в диметилформамиде, то получают (D)-1-дифенилмстпл - З-мстил-3-(3,4-дпбензилоксибензил) -3 - бензилпиперазинон- (2), из которого путем гидрирования с палладием и водородом можно отщеплять бензильные группы. Из полученного таким образом дигидроксибензильного соединения получают путем взаимодействия с хлористым ацетилом в ледяной уксусной кислоте (НС1) (D) -1-дифенилметил - 3 - метил-3- (3,4-диацетоксибензил) - пиперазинон - (2) . Если это соединение обрабатывают метилйодидом и затем алюмогидридом лития, то получают (D) -1-дифенилметил -3- метил-3- (3,4-диоксибензил) -4-метилпиперазин; т. пл. (НС1)

176 — 178 С (этанол); (сс)ззз ... =+11,2 .

Аналогично получают соответствующее (L) -соединение; т. пл. (НС1) 175 — 177 С

20 о (этанол); (а)ы„„= — 11,2 .

Пример 8. Путем взаимодействия 3,4диоксифсннл-а-аланинметилового эфира с бензилбромидом в метилэтилкетоне с обратным холодильником получают N-бензил-3,4дибензилокснфенил - я - аланинметиловый эфир; т. пл. (HC1) 170 С, который после охлаждения образует с водным раствором формальдегида и цианидом калия N-бензилN-цианометил - 3,4 - дибензоилоксифенил-ааланинметнловый эфир (т. пл. 107 С). Из этого получают путем гидрирования с Н2 и кобальта Ренея при давлении 3-метил-3(3,4-дибензилоксифенил) -4-бензил пипер азинон-(2); т. пл. 155 С, из которого с концентрированной бромистоводородной кислотой при комнатной температуре получают гидробромид 3-метил-3- (3,4-диоксибензил) -4бензилпиперазинон-(2); т. пл. 161 — 163 С.

Аналогично получают: гидробромид (D) -З-метил-3-(3,4-диоксибензил) - 4 — бензилпиперазинон- (2); т. пл.

155 †1 С (изопропанол); (а)о = +14,2 (с=1, метанол); гидробромид (L)-3-метил - 3-(3,4-диоксибензил) - 4 — бензилпиперазинон-(2); т. пл.

156 †1 С (изопропспол); (а)в = — 14,3 (с=1, метанол).

Прим е р 9. Полученные согласно примеру 8 соединения можно превращать йодидом алкила в ацетоне и в присутствии кар6 боната калия в соответствующие 3,4-диалкоксибензилсоедннения.

Таким образом получают:

3-метил - 3 -(3,4-диметоксибензил)-4-бензилпиперазинон-(2); т. пл. 149 С (метанол); (D)-3-метил - 3 - (3,4-диметоксибензил)-4бензилпиперазинон-(2); т. пл. 183 С (метанол); (сс)о = — 24,1 (с= 1, метанол);

10 (L)-3-метил-3- (3,4 - диметоксибензил)-4бензилпиперазинон-(2); т. пл. 183=С (метанол); (а)о =+24,1 (с=1, метанол);

3-метил-3 - (3,4-диэтоксибензил) -4-бснзилпиперазинон-(2); т. пл. 134 — 135 С (нзопропанол); (D)-3-метил-3-(3,4-диэтокснбензнл)-4-бензилпиперазинон-(2); т. пл. =93 С (диизопропиловый эфир); (а)о = — 31,1 (с= 1, :0 метанол); (1.)-3-метил-3-(3,4-диэтоксибензил)-4-бензилпиперазинон-(2); т. пл. 93 С (динзопро20 пиловый эфир); (а)о =+31 (с=1, метанол) .

Пример 10. Путем каталитического гидрирования в присутствии палладия в качестве катализатора пз соединений примера 9 получают:

3-метил - 3- (3,4-днметоксибензил) -пиперазинон-(2); т. пл. 147 — 148 С (изопропанол); (D) -3-метил-3- (3,4 - диметокснбензнл) -ппперазинон-(2); т. пл. 68 — 70 С (дпэтнловый эфир); (а)о =+41,9 (с=1, метанол); (L)-3-метил-3-(3,4 - диметоксибензнл)-ппперазинон-(2); т. пл. 68 — 70 С (диэтиловый эфир); (a)p = — 41,8 (с= 1, метанол).

З-метил-3-(3,4-диэтоксибензил).-пиперазп4р нон-(2); т. пл. 115 †1 С (изопропанол); (.0)-3-метил-3-(3,4-диэтоксибензил)-пнперазинон-(2) в виде масла; (к)о =+32,6 (с=1, метанол); (1.) -3-метил-3- (3,4-диэтоксибензнл) -пнпе45 разинон- (2) в виде масла; (а)о = — 32,5 (с=1, метанол).

Пример 11. Путем взаимодействия с метилйодидом в присутствии карбоната калия и диметилформамида в ацетоне из соединений примера 10 получают:

3-метил - 3 - (3,4-диэтоксибензнл) -4-метилпиперазинон- (2); т. пл. 81 — 83 С (диизопропиловый эфир);

55 (D) -3-метил-3- (3,4-диэтокснбензил) -4-метилпиперазинон-(2); т. пл. 54 — 56 С (дипзопропиловый эфир); ((v)p =+40,6 (с=1, метанол); (1.) -3-метил-3- (3,4-диэтоксибензил) -4-метилпиперазинон- (2); т. пл. 55 — 57=C (дипзо6

20 пропиловый эфир); (n) о = — 40,3 (с= 1, метанол);

З-метил-3-(3,4-днметоксибензпл)-4-метилпиперазинон-(2); т. пл. 95 С (диизопоопи65 ловый эйир);

650503

20

r (О) -3 — метил-3- (3,4 - диметоксибензил) -4метплпиперазинон- (2); т. пл. 124 — 126 С (пзопропанол); (а) р =+49,1 (с= l, метанол); (1.)-3-метил - 3 - (3,4-диметоксибензил)-4метилпиперазинон-(2); т. пл. 126 С (изопропанол); (а) р ю = — 49,3 (с= 1, метанол).

Пример 12. Из З-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-пиперазинона-(2) получают посредством реакции с ацилгалогенидами соответствующие 4-ацильные соединения, например 3-метил-3- (3,4-дпметоксибензил) -4карбэтоксипиперазинон- (2); т. пл. 162—

164 С (изопропанол) .

П р и м ер 13. Получение целевых продуктов.

К суспензии 5 г алюмогидрида лития в

300 мл тетрагидрофурана вкапывают в течение 1 ч при температуре кипения и размешивании раствор 13,1 г 3-метил-3- (3,4-диэтоксибензил) - 4 - метилпиперазинона - (2) в

100 мл тетрагидрофурана. В течение дальнейших 2 ч суспензию размешивают и поддерживают ее при температуре кипения.

После добавки воды фильтруют, фильтрат выпаривают под вакуумом досуха и перегоняют.

Получают 11,2 г (90 ) З-метил-3-(3,4-диэтоксибензил) -4-метилпиперазина; т. кип.

160 — 163 С (0,01 торр).

Лналогично получают следующие соединения: (D) -3-метил-3- (3,4-диэтоксибензил) -4-метилпиперазин; т. кип. 160 — 162 С (0,01 торр); выход 88 /о, (а)р = — 20,8 (с=1, метанол); (1.) -3- метил-3- (3,4-диэтоксибензил) -4-метилпиперазин; т. кип. 160 — 162 С (0,01 торр); выход 88О/о, (к)р =+21,0 (с=1, метанол);

3-метил-3- (3,4-диметоксибензил) -4-метилпиперазин; т. кип. 162 — 165 С (0,05 торр); выход 91 о/о, (D) -3-метил — 3- (3,4-диметоксибензил) -4метилпиперазин; т. кип. 164 — 166 С (0,7 торр); выход 90 /o, (а) р = — 22,9 (с=1, метанол); (L) - 3-метил-3- (3,4 — диметоксибензил) -4метилпиперазин; т. кип. 164 — 166 С (0,5 торр); выход 86О/о, (а)р =+22,7 (с=1, метанол); (0) -1-дифенилметил - 3 - метил-3- (3-окси4-метоксибензил) -пиперазин; т. пл. 217—

219 С (этанол); выход 91 /о, (а)р =+29,5 (с=1, хлороформ); (1.) -1- дифенилметил-3-метил-3- (3-окси-4мстоксибензил) -пиперазин; т. пл. 218 — 220 С (этанол); выход 89 /о., (а)р = — 29,3 (с=1, 20 хлороформ); (D) -1 - дифенилметил-3-метил-3-(3-метокси-4-оксибензил)-пиперазин; т, пл. 185—

Зо

8

187 С (изопропанол); выход 85 /о . (и)р:

=+19,0 (с=1, метанол); (L) -1-дифенилметил — 3 - метил-3- (3-метокси-4-оксибензил)-пиперазин; т. пл. 184—

186 C (изопропанол); выход 90 /о, (и)р ——

= — 19,2 (с=1, метанол).

Пример 14. Повторяют пример 13 с той разницей, что реакцию проводят в среде: простого диизопропилового эфира; простого дибутилового эфира; диоксана; простого гликольдиметилового эфира.

При этом выход соответственно, "/o . 87;

91; 86; 89.

Пример 15. Повторяют пример 13 с той разницей, что реакцию проводят при следующих условиях:

Температура, С Время, ч

40 6,5

60 3

80 2,5

100 100 мин

При этом выход составляет соответственно, о/О: 85 88 92 92.

Пример 16. Повторяют пример 13 с той разницей, что восстановление проводят эквимолекулярным количеством (относительно содержания гидрида) следующих агентов: гидрида дибутилалюминия; борана натрия; гидрида литийтриметоксиалюминия; дигидрида натрийди- (метоксиэтокси) -алюминия.

При этом выход составляет соответственно, /o: 76; 70; 82; 80.

Пример 17. К суспензпи 7,4 г алюмогидрида лития в 300 мл тетрагидрофурана вкапывают 100 мл тстрагидрофурана при размешивании и температуре кипения раствор 25 r 3-метил-3- (3,4-диэтоксибензил)—

4-бензилпиперазинона- (2) и реакц..юнный раствор в течение дальнейших 3 ч размешивают и поддерживают при температуре кипения. После осторожного разложения водой фильтруют от нерастворимых компонентов и фильтрат выпаривают досуха. Получают 23,6 г (98,1 ) 3-метил-3- (3,4-диэтоксибензил) - 4 - бензилпиперазин; т. пл.

94 — 96 С (диизопропиловый эфир), который растворяют в 150 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 1,5 r 10 /р-ного палладия на угле и гидрируют при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, раствор сгущают досуха, остаток поглощают в 150 мл хлороформа и подщелачивают раствором гидроокиси аммония.

Органическую фазу экстрагируют четыре раза, каждый раз с 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Маслянистый остаток перегоняют под вакуумом. Получают 15,8 г (89 ):

3-метил-3- (3,4-диэтоксибензил) -пиперазина; т. кип. 160 — 163 С (0,05 торр).

Соответствующим образом получают следующие соединения:

50503

10 ()о +155

9 (D) -3-метил-3- (3,4-диэтоксибензил) -пиперазин; т. кип. 172 — 175 С (0,01 торр); выход 85 /о, (а)o =+12,3 (с=1, метанол); (L) -3-метил-3- (3,4-диэтоксибензил) -пиперазин; т. кип. 172 — 175 С (0,01 торр); выход 91О/о, (а)р = — 12,5 (с=1, метанол); 3-метил-3- (3,4-диметоксибензил) -пиперазин; т. кип. 188 — 190 С (0,05 торр); выход

90 о/о, (D) -3-метил-3- (3,4-диметоксибензил) -пиперазин; т. кип. 178 — 180 С (0,05 торр); выход 82 ; (и)р =+15,5 (с=1, метанол); (L)- 3-метил-3-(3,4-диметоксибензил)-пиперазин; т. кип. 178 †1 С (0,05 торр); выход 86О/О, (сс)р = — 15,6 (c=1, метанол);

Пример 18. 20,8 г З-метил-3-(3,4-этилендиоксибензил) - 4 - бензилпиперазинона(2) суспендируют в 150 мл сухого тетрагидрофурана и при размешивании добавляют каплями в течение 1 ч к кипящей суспензии

6,8 г алюмогидрида лития в 400 мл тетрагидрофурана и в течение дальнейших 5 ч поддерживают при температуре кипения.

После добавки воды фильтруют и фильтрат выпаривают. Получают 18,2 г (91,5o )

3- метил -3- (3,4-этилендиоксибензил) -4,-бензилпипсразина в качестве маслянистого остатка, который после продолжительного стояния кристаллизуется; т. пл. 128 †1 С.

18 г этого соединения растворяют в

150 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 2 г 10 /о-ного палладия на угле и гидрируют при комнатной температуре. Катализатор удаляют путем фильтрования и фильтрат выпаривают в вакууме досуха.

Остаток поглощают в 150 мл хлороформа и подщелачивают 20 /о-ным раствором гидроокиси аммония. Органическую фазу три раза экстрагируют, каждый раз с 40 мл воды, и растворитель отгоняют под вакуумом.

Остаток поглощают толуолом и раствор опять сгущают досуха, чтобы азеотропно удалить воду. Оставшееся масло перегоняют под высоким вакуумом. Получают 11,6 r (88,2 / )

3-метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -пиперазина; т. кип. 156 — 158 С (0,01 торр).

Аналогично получают: (D) -3- мстил-3- (3,4-этилендиоксибензил)пиперазин; т. кип. 158 — 160 С (0,02 торр); выход 90 /о, (сс)D =-+12,6 (с=1, метанол); (L)-3-метил -3-(3,4-этилендиоксибензил)пиперазин; т. кип. 171 †1 С (0,1 торр); выход 80 ; (а)р = — 12,6 (с= 1, метанол);

З-метил-3-(3,4-метилендиоксибензил)-пиперазин; т. кип. 128 — 130 С (0,005 торр); выход 86О/о, (О) -3-метил - 3 - (3,4-метилендиоксибензил) - пиперазин; т. кип. 148 — 151 С

60 бэ (0,05 торр); выход 82 /о, (с=1, метанол); (1.) -3 - метил - 3 - (3,4 - метилендиоксибензил) - пиперазин; т. кип. 153 — 155 С (0,05 торр); выход 84 о/о, (ct) р = — 15,3 (с=1, метанол);

1 - дифенил метил-3-метил-3- (3,4-этилендиоксибензил)-пиперазин; т. пл. 144 С (диизопропиловый эфир); выход 91,6О/о, (О) -1- (дифенилмстил) -3-метил-3- (3,4-этплендиоксибензнл) -пиперазин в виде стсклоподобно затвердевающей смолы; (а) р ==- — 20,0 (с=1, метанол); выход 86,7 /о, (1.) -1- (дифенилметил) -3-метил-3- (3,4-этплендиоксибензил) - пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а) р = — 20 (с = 1, метанол); выход

88 5О/ю дигидрохлорид 1- (n-хлорфенилфенилмстил) -3- метил-3- (3,4 - этилендиоксибензил)пиперазина; т. пл. 179 — 181 С (ацетон); выход 90,1 /о, (D) -1- (n-хлорфенилфенилметил) -3-метил3- (3,4-этилендиоксибензил) -пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а)р =+16,3 (с=1, метанол); выход 85 4О/о (1.) -1- (n-хлорфспилфенилметнл) -3-метил3- (3,4-этилендиоксибензил) -пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающсй смолы; (а)р = — 16,6 (с=1, метанол); выход

86,3o/; (D)-1-(n, и - дихлордифенилметил)-3-метил — 3- (3,4-этилендиоксибензил) - пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а)р = -+14,3 (с= 1, метанол); выход 89,2 /О, (1.) - 1- (n,n - дихлордифенилметил) -3-метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -пиперазин в качестве стеклоподобно затвердевающсй смолы; (с ) о = 14,5 (с= 1, метанол); выход 87,9О/о, (D) -1 - (n - фторфенилфенилмстил) -3-мстил-3-(3,4-этилендиоксибензил) - пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающсй смолы; (а) р =+17,5 (с=1, метанол); выход 91,8 /о, (1.) -1- (гг-фторфенилфенил метил) -3-метил3- (3,4-этилендиоксибензил) -пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (a)7p = — 17,1 (с=1, метанол); выход

85 Зо/о дигидрохлорид 1- (гг,n -дифтордифенилметил) -3-метил-3- (3,4 - этилендиоксибензил)пиперазина; т. пл. 191 †1 С (изопропанол); выход 89,9o ; (В) -1- (гг,гг - дифтордифеннлметил) -3-метил-3- (3,4-этилендиокснбензил) - пипер азин в качестве стеклообразно затвердеваюшей

650503

11 смолы; (а)п =+16,8 (с=1, метанол); выход 87,4ю/ю, (L)-1-(n n - дифтордифенилметил)-3-метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) - пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей

2Ю смолы; (а)в = — 17,0 (с=1, метанол); выход 91,5 /ю, дигидрохлорид 1-дифенилметил-3-метил3- (3,4- метилендиоксибензил) - пиперазина; т. пл. 170 С (изопропанол); выход 90,2 /ю, (D) -1-дифенилметил — 3 - метил-3- (3,4-метилендиоксибензил) — пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а) о =. +15,6 (с=1, метанол); выход

86 4ю/ю (1.)-1-дифенилметил - 3 — метил-3-(3,4-метилендиоксибензил) - пиперазин в качестве стеклоподобно затвердевающей смолы; (а) D = — 15,3 (с=1, метанол); выход

88,3 /ю, дигидрохлорид 1- (n-хлорфенилфенилметил) -3-метил-3- (3,4- метилендиоксибензил)пиперазин; т, пл. 174 С (изопропанол); выход 91,9ю/ю, (D) -1- (n-хлорфенилфенилметил) -3-метил3- (3,4- метилендиоксибснзил) - пиперазин в качестве стеклообразпо затвердевающей смолы; (к)о =+11,8 (с=1, метанол); выход 87 Ою/ю (L) - 1- (n - хлорфенилфенил) -3- метил-3(3,4-метилсндиоксибензил)-пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а)р = — 12,0 (с=1, метанол); выход 89 1 /þ (D) -1- (n,n — дихлордифенилметил) -3- метил-3- (3,4-метилендиоксибензил) -пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а) =+8,6 (с = 1, метанол); выход 85,8 /ю, (L) -1-(n,n - дихлордифенилметил)-3-метил-3- (3,4-метилендиоксибензил) -пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (n)n = — 8,8 (с=1, метанол); выход 87,7 ; (L) -1- (n-фторфенилфенилметил) -3-метил3- (3,4 - метилендиоксибензил) -пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (я)2ою =+13,4 (с=1, метанол); выход 90,2ю/ю, (L) -1-(n-фторфенилфенилметил) -3-метил3- (3,4- метилендиоксибензил) - пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (я)о = — 13,5 (с=1, метанол); выход 8?,9 /ю, гидрохлорид 1 - (n,n - дифтордифенилметил) -3- метил-3- (3,4-метилендиоксибензил)пиперазина; т. пл. 174 С (изопропанол); выход 86,6 /ю, (D) -1- (n,n - дифтордифенилметил) -3-ме рл-3- (3,4 -. метплендцоксибензил) -пипера65

85,9ю/р, 12 зин в качестве стеклоподобно затвердевающей смолы; (а)о =+12,0 (с=1, метанол); выход 91,7ю/ю, (L) - 1- (n n — дифтордифенилметил) -3-метил-3-(3,4-метилендиоксибензил)-пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а)о = — 12,2 (с==1, метанол); выход 85,2 /ю.

Пример 19. К кипящей суспензии б г алюмогидрида лития в 200 мл сухого тетрагидрофурана, перемешивая добавляют каплями в течение 1 ч раствор 14 г 3-метил-3(3,4-метилендиоксибензил) -4-метил-пиперазинона-(2) в 50 мл тетрагидрофурана. В течение дальнейших 3 ч смес. поддср>кивают при температуре кипения. После добавки воды и фильтрования раствор выпаривают под вакуумом досуха. Оставшееся масло перегоняют под высоким вакуумом.

Получают 11,3 г (85,6 /ю) З-метил-3-(3,4-мстилсндиоксибензил) — 4 - метилпиперазина; т. кип. 143 — 145 С (0,01 торр); т. пл. 79 С.

Аналогично получают:

25 (D) -3-метил - 3 - (3,4 — метилендиоксиоензил) -4-метилпиперазин; т. кип. 148 — 150 С (0,01 торр); выход 84,1 ю/ю, (а) D = — 20,3 (с=1, метанол);

30 (L) -3-метил-3- (3,4-метилендиоксибензил)4 - метилпиперазин; т. кип. 148 — 150 С (0,01 торр); выход 81,9/ю, (а)й =+20,5 (с=1, метанол);

3-метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -4-метилпиперазин; т. кип. 180 С (0,01 торр); выход 87,8 /ю, (D) -3- метил-3- (3,4-этилендиоксибензил)4-метилпиперазин; т. кип. 163 — 166 С

40 (0,01 торр); выход 85,6 /ю., (я) D = — 22,6 (с=1, метанол); (L) -3 - метил-3- (3,4-этилендиоксибепзил)4 - метилпиперазин; т. кип. 163 — 166 С

4 (0,01 торр); выход 83,2 /ю, .(а)й =+22,8 (с=1, метанол);

1 - дифенил метил-3-метил-3- (3,4-этилендиоксибензил)-4-метилпиперазин; т. пл. 118—

120 С (диизопропиловый эфир); выход 83 /ю, 50 (D) -1-дифенилметил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -4-метилпиперазин в качестве стек2Ю лообразно затвердевающей смолы; (а) в ——

= — 15,7 (с=1, метанол); выход 82,бю/ю, (1.) -1-дифенилметил - 3 — метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -4-метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а) р =+15,8 (c=1, метанол); выход

86 /; (D) -1-дифенилметил - 3 - метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -4-этилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а) и = — 9,1 (c=1, метанол): выход

650503

13 (1.) -1-дифенилметил — 3- метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -4-этилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а) D — — +9,2 (с= l, метанол); выход

87,1 /; (1.) -1-дифепилметил - 3 - метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -4 — н - пропилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей

20 смолы; (а)о = — 5,3 (с=l, метанол); выход 82,3 /о, { .) - 1 - дифенилметил - 3 - метил - 3(3,4-этилендиоксибензил) -4 - н - пропилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а)о =-+5,4 (с= l, метанол); выход 84,7О/о, дигидрохлорид 1- (n-хлорфенилфенилметил) -3-метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -4метилпиперазина; т. пл. 223 — 225 С (этанол); выход 87,3o ; (D) -1- (n-хлорфенилфенил метил) -3-метил3- (3,4-этилендиоксибензил) -4- метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а)о = — 15,7 (с= l, метанол); выход 81,5 /о, (1.) -1- (n-хлорфенилфенилметил) -3-метил3- (3,4-этилсндиоксибензил) - 4 - метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (я)о =+15,5 (c= 1, метанол); выход 83,6 /о, (D) -1 - (n,n - дихлордифенилметил) -3-метил-3- (3,4 - этилендиоксибензил) -4-метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; fc.) p = — 15,1 (c= l, метанол); выход 88 /о, (L) - 1-(n,n - дихлордифенилметил)-3-метил-3-(3,4 - этилендиоксибензил)-4-метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (cc) о =+15,3 (с= 1, метанол); выход 85,2О/о, 1- (n - фторфенилфенилметил) — 3-метил-3(3,4-этилендиоксибензил) - 4- метилпиперазин; т. пл. 189 — 191 С (этанол); выход

84,5 о/; (0) -1 — (n - фторфенилфенилметил) -3-метил-3- (3,4 - этилендиоксибензил) -4-метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (я)р = — 14,0 (с= l, метанол); выход 80,5 /о, (L) -1- (фторфенилфенилметил) - 3 - метил3- (3,4-этилендиоксибензил) -4-метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (n)p =+14,1 (с= l, мета- ол); выход 82,7О/о, дигидрохлорид 1- (n,n -дифтордифенилмегил) -3-метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -4метилпиперазина; т. пл. 224 — 226 С (метанол); выход 80,6 ; (D) -1- (n,n - дифтордифенилметил) -3-ме:гил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -4 - метилпи5

O I3

l4 перазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (к)о = — 13,6 (c=1, метанол); выход 83,9О/о, (1.) -1-(n,n - дифтордифенилметил) -3-метил-3- (3,4- этилендиоксибензил) -4-метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (n) о = + 13,5 (с= 1, метанол); выход 85,4О/о, дигидрохлорид 1-дифенилметил-3-метил3- (3,4 - метилендиоксибензил) -4-метилпиперазина в качестве гидрата; т. пл. 195—

198 С (этанол); выход 84,8 /о, (D)-1-дифенилметпл - 3- метил-3-(3,4-метилендиоксибензил) - 4- метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а) о = — 20,0 (с= l, метанол); выход 86,6o ; (L) -1-дифенилметил - 3 - метил-3- (3,4-метилендиоксибензил) -4-метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а) и =+19,8 (с= l, метанол); выход

82 9о/о, (Р) - 1 — дифенилметил-3-метил-3- (3,4-метилендиоксибензил) -4-этилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а) р = — 12,4 (с= l, метанол); выход

87 О/о, (1.) -1-дифенилметил-3-метил-3- (3,4-метилендиоксибензил) -4-этилпиперазин; (а) и—

=+12,2 (c=1, метанол); выход 83,7О/о, (D) - l-дифенилметил-З-метил-3.— (3,4-метилендиоксибензил) -4-к - пропилпиперазин; (а) D = — 8,1 (c= l, метанол); выход

85,9 о/; (L) -1- дифенилметил-3-метил-3- (3,4-метилендиоксибензил) - 4 - н - пропилпиперазин; (a)7t =+8,0 (с= l, метанол); выход 84o ; дигидрохлорид 1- (n-хлорфенилфенилметил) -3- метил-3- (3,4-метилендиоксибензил)4-метилпиперазина; т. пл. 193 С (изопропанол); выход 81,8 ; (D) -1- (и-хлорфенил фен илметил) -3-метил3- (3,4 - метилендиоксибензил) -4-метилпиперазина в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (cc) о = — 21,0 (c= 1, метанол); 88 О/о, (1.) -1- (n-хлорфенилфенилмстил) -3-метил3- (3,4 — метилендиоксибензил) -4- метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы: (а) р =+20,8 (с = 1, метанол); 84,5 /о, (D) -1 - (п,n - дихлордифенилметил) -3-метил-3- (3,4- метилендиоксибензил) - 4-метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а)о = — 19,3 (с= l, метанол); 82,6О/о, (L) -1- (n,n - дихлордифенилметил) - 3-метил-3- (3,4-метилендпоксибензил) - 4- метил650503

15 пиперазин в качестве стсклообразно затвердевающей смолы; (n) D — — +19,5 (с= 1, метанол); 86,9 /о, (D) - 1- (а - фторфенилфенилметил)-3-метил-3- (3,4 - метилендиоксибензил) -4-метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (и)й = — 22,4 (с= l, метанол); выход 80,4О/о, (L) -1- (n-фторфенилфенилметил) -3-метил3- (3,4-метилендиоксибензил) - 4 - метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (и) о =+22,5 (с = 1, метанол; выход 87,3 ; дигидрохлорид 1 - (n,n - дифторфенилметил) -3- метил- 3- (3,-".-метилендиоксибснзил)4-метилпиперазина в качестве гидрата; т. пл. 201 С (изопропанол); выход 82,6 /о, (D) -1- (n,а - дифторфенилметил) -3-метил3- (3,4-метилендиоксибензил) - 4 - метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (и)о — 20,4 (с= l, метанол); выход 81 /О, (Е.) -1- (n,n — дифторфенилметил) -3-метил3-(3,4 -метилендиоксибензил)-4-метилпиперазин в качестве стеклообразно затверде20 вающей смолы; (и) р =+20,6 (с= l, метанол); выход 85,5 /о.

Пример 20. 21 r Ç-метил-З-(3,4-этилендиоксибензил) - 4 — карбэтоксипиперазинона-(2); т. пл. 122 — 124 С (изопропанол) растворяют в 100 мл тетрагидрофурапа и при перемешивании вкапывают в кипящую суспензию 8 г алюмогидрида лития в 200 мл тетрагидрофурана. По истечении 4 ч осторожно разлагают водой, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме досуха. После перегонки при высоком вакууме получают

14,3 r (87 /о ) 3-метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) -4-метилпиперазина; т. кип. 180 С (0,01 торр).

Аналогично можно также получать приведенные в примере 19 соединения.

Пример 21. 6,5 г 1-дифенилметил-3-метил-3- (3,4 - этилендиоксибензил) -пиперазинона-(2) растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и размешивая вкапывают в кипящую суспензию 2 r алюмогидрида лития в 100 мл тетрагидрофурана. По истечении 3 ч осторожно перемешивают с водой, фильтруют и фильтрат сгущают под вакуумом досуха.

Получают 5,6 r (89 о/о ) 1-дифенилметил-3метил-3- (3,4-этилендиоксибензил) — пиперазин; т. пл. 143 С (диизопропиловый эфир).

Аналогично получают следующие соединения:

1 - (n - фторфенилфенилметил) -3-метил-3(3,4-диметоксибензил)-пиперазин; т. пл. дигидрохлорида 188 †1 С (ацетон); выход

85 o/,; (D) - 1- (n - фторфенилфенилметил)-3-метил-З-(3,4 - диметоксибснзил) - пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей

16 смолы; (и)о =+16,1 (с= l, метанол); выход 86,9О/О, (L) -1- (n-фторфенилфенилметил) -3-метил3- (3,4-диметоксибензил) -пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (и) о = — 16,5 (с= l, метанол); выход

93 Зо/о дигидрохлорид 1- (а,n -äèôòîðäèô."нилметил) -3-метил-3- (3,4- диметоксифенил) -пиперазина; т. пл. 175 †1 С (изопропанол); выход 90 8 "/o, (0) -1- (n,n - дифтордифенилметил) -3-метил-3-(3,4 - димстоксибензил) — пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (и) и =+16 0 (с= l, метанол); выход 89,5О/о, (1.)-1-(n,n - дифтордифенилметил) -3-метил — 3-(3,4 - диметоксибензил)-пипсразин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (и) о = — 15,5 (с= 11, метанол); выход 84,6О/о, (D) -1- (а-фторфенилфенилметил) -3-метил3-(3,4-диэтоксибензил)-пиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (и) и =+16,1 (с= l, метанол); выход

91,2 о/о ., (У.) -1- (а-фторфенилфенилметил) -3-метил3- (3,4-диэтоксибензил) -пиперазйн в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (и) р = — 16,0 (с= l, метанол); выход

83,6 o/; дигидрохлорид 1- (а,n -дифтордифенилметил) -3-метил -3- (3,4 - диэтоксибензил) -пиперазина; т. пл. 159 — 161 С (этанол); выход

91 l о/О (D) -1- (n,n -дифтордифенилметил)-3-метил-3- (3,4-диэтоксибензил) -пипер азин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (и) о =+13,1 (с= l, метанол); выход

91 о/о, (L) -1- (n.,n - дифтордифенилметил) -3-метил-3- (3,4-диэтоксибензилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы;

2() (и) D = — 13,3 (c= 1, метанол); выход

86 4о/о

1- (n,n -дифтордифенилметил) - 3-метил-3(3,4-диметоксибензил) - 4-метилпиперазин; т. пл. гидрата дигидрохлорида 173 — 175 С (изопропанол); выход 92,5О/о, (D) -1- (n,n — дифтордифенилметил) -3-метил-3- (3,4 - диметоксибензил) -4-метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (и) о = — 24 (с= l, метанол); выход 89,8 ; (L) -1-(а,n - дифтордифенилметил) -3-метил-3- (3,4-диметоксибензил) - 4- метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (и)о =+23,5 (c=l, метанол); выход 87,5О/О, 650503

17 дигидрохлорид 1- (и-фторфенилфенилметил) -3-метил-3- (3,4-диметоксибензил) -4-метилпиперазина; т. пл. 195 †1 С (этанол); выход 83,4%; (D) - 1 - (n - фторфенилфенилметил) -3-метил-3- (3,4-диметоксибензил) - 4-метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а)1» = — 22,8 (с=l, метанол); выход 86,7%; (L) -1- (n - фторфенилфснплмстил)-3-мстил-3-(3,4 - диметоксибензил)-4-метилпиперазин в качестве стеклообразно затвердевающей смолы; (а)1» =+22,8 (с= l, метанол); выход 90,6%; (D) -1- (и-фторфенилфенилметил) -3-метил3- (3,4-диэтоксибензил - 4 - метилпиперазин; т. пл. 111 — 113 С (этанол); выход 88,3%; (а)в = 20,2 (с=l, метанол); (4) -1- (n-фторфенилфенил метил) -3-метил3- (3,4-диэтоксибензил) - 4 - метилпипсразин; т. пл. 111 — 113 С (этанол); выход 86,2%; (а) о =+20,0 (с=l, метанол); дигидрохлорид 1- (n,n -дифтордифенилметил) -3-метил - 3 - (3,4-диэтоксибензил-4-метилпиперазина; т. пл. 205 †2 С (этанол); выход 83,4%; (D) -1 - (n n - дифтордифенилметил) -3-метил-3- (3,4-диэтоксибензил) - 4-метилпиперазин; т. пл. 125 — 127 С (метанол); выход

92%; (а) D = — 22,2 (с= l, метанол); (L) -1-(n n - дифтордифенилметил) -3-метил-3- (3,4 - диэтокснбензил) -4-метилпиперазин; т. пл. 125 — 127 С (метанол); выход

90,5%; (а)п =+22,1 (с=l, метанол); (D) -1- дифенилметил-3-метил-3- (3-окси-4метоксибензил) -4-метилпиперазин; т. пл.

122 — 124 С (диизопропиловый эфир), выход 84,5%; (а)о = — 22,3" (с= l, метанол); (L) -1-дифенилметил-3-метил-3- (3-окси4метоксибензил) -4-метилпиперазин; т. пл.

123 †1 С (диизопропиловый эфир), выход 83,9%; (а)г» =+22,1 (с= l, метанол); (0) -1 - дифенилметил-3-метил-3- (3-метокси-4-оксибензил) -4-метилпиперазин; т. пл. (HCI) 180 — 181 С (изопропанол), выход

90%; (а) о =+7,1 (с= l, метанол); (1.) -1-дифенилметил — 3- метил-3- (3-метокси-4-оксибензил) -4-метилпиперазин; т. пл. (НС1) 188 — 190 С (изопропанол), выход

899%; (а) 1» = — 7 (с=l, метанол); дигидрохлорид (0) -1-дифенилметил-3-мстил.-З- (3,4-диоксибензил) -4-метилпиперазина; т. пл. 176 †1 С (этанол); (а) 1»

=+11,2 (с=10, метанол); выход 82%; дигидрохлорид (2.) -1-дифенилметил-3-метил-3- (3,4-диоксибензил) -4- метилпиперазина; т. пл. 178 С (этанол); (а)в = — 11,3 (с=10, метанол); выход 80%;

18 (D) -1-дифенилметпл-3-метил-3- (3,4-диоксибензил)-пиперазин; т. пл. 210 С (изопропанол); (а)г» =+19,5 (с=10, метанол); выход 86%; (L) -1-дифенилметил-3- метил-3- (3,4-диоксибензил)-пиперазин; т. пл. 211 С (изопропанол); (а) о = — 19,5 (с=10, метанол); выход 83,5%.

Формула изобретения

Способ получения производных пиперазина общей формулы 1

15 где R1 — атом водорода или дпфенилметиловый радикал, в фенпльных группах ко25 торого атом водорода может быть замещен атомом галогена;

К2 — атом водорода плп С; — С-.-алкпл;

R и R. вместе означают метиленовую или этиленовую группы, пли Rq и R4 — атоЗ0 мы водорода или алкпльные радикалы с

1 — 4 атомами углерода, если R» означает дифенилметиловый радикал, в фенильных группах которого атом водорода может быть заменен атомом фтора, причем по

55 крайней мере один пз радикалов К2 и R4 означает водород, если R» означает дифенилметиловый радикал, или их солей, о т л и ч а ю щ и 11 с я тем, что соединение общей формулы II

40 о н;с, кЗ о N-R

1 !

5 где R», R и R4 имеют вышеуказанные значения, пли К и К4 означа»от ацпльные

50 группы и R g имеет указанные для Я значения или означает оснзил или С» — Сз-ацил, подвергают восстановлени»о комплексным гидридом при 40 †1"C в срсдс простого эфира с последующим каталитпчсским гид55 рпрованпсм 13 с.»у»;»с, ко" $» 1 . означасг бензил, и выделением целевого продукта в свободном виде нлн в вндс соли.

60 Источники информации, принятые BG вн:»мание при экспертизе

1. Физер Л. и Физер М., Реагенты для органического синтеза. М., «Мпр», 1970, я с. 171.