Способ получения производных рифамицина, их кислото- аддитивных или четвертичных аммониевых солей

 

Ф"Ì2895

ОП ИСАНИ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Соцналистичеооа

Республик

К AkYEH7Y г (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено31.07.75 (21) 2162195 -04

2062680/ (23) Приоритет 26.09,74 (32)

28. 09. 73; 26.07.74

13966/73; (31)1 3964/73 1 0314Я31 Швейцария

Опубликовано 15.03.79Бюллетень №10

2 (51) М. Кл.

С 07 Д 498/08 !

/ А 61 К 31/00

Государственный квинтет

СССР па делам нзайретеннй н открытнй (53) УДК 547.892.. 07 (08 8. 8) Дата опубликования описания 18.03.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Биккель (Швейцария) и Вильгельм Кумп (Австрия) Иностранная фирма

Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ РИФАМИЦИНА, ИХ КИСЛОТО-АДДИТИВНЫХ ИЛИ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ

АММОНИЕВЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу по лучения новых производных рифамицина, обладающих ценными фармакологическими сЕ ойств а ми.

Це п изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм — достигается путем синтеза указанных соединений, основанного на известной реакции

g — алкипирования аминов fl).

Описывается способ получения производных рифамицина общей формулы (Hg О ипи производных рифамицина 5У, где А-4 R- l-пиперазини поста ток, незамещенный ипи замещенный у атомов углерода низшими апкипгруппами, где R озна. чает углеводородный остаток следующей формулы — 4 — (La)„— >z

° тт з где П=О или 1, 2, — низшая алкипьная ипи низшая апкенильная группа Ст - С, которая может также быть замещена незамещенной или замешенной метилгруппами фенильной или циклогексипьной ипи цикпогексинильной группой, ипи фенипгруппа, Z, — водород ипи низшая апкипьная или низшая апкенипьная группа С - С,т, М Е вЂ” низшая апкильная или низшая апкенипьная группа С>- С или вместе с Е

II означает двойную связь, Z> и г. в вместе могут означать алкилнденовую или алкенилиденовую группу С -C, 652895

3 (4 трет-бутипцикпогексипметип)-1-пиперазинип)-рифамицин 5 aGV

3- (4-(4-изобутипциклогекси пмети и)- 1-пиперазинип) -рифамицин 5 mGV

5 3- 4-(4-изопропипциклогексилметип)-1-пиперазинил) -рифамицин 5 иЖ

3- j4-(3-метипциклогексипметип)-1-пиперазинип) -рифамицин 5 mGV

3-(4-(3,4-диметилцикпогексипметип)-1-

-пиперазинип -рифамицин б и 5Ч

3- (4- (3, 5-диметипцикпогекси пметип)- 1-пиперазинип -рифамицин 8 и GV

3- $4 (3-циклогексенилметип)-1-пиперазинил)-рифамицин 5 и GV

3-(4-цикпопропилметип-1-пиперазинип)-рифамицин 5 и 5V

3-(4-цикпогептилметип-1-пиперазинип)-рифамицин 8 и 5Ч

3- 4-(2-цикпогексилпропип)-1-пиперазинип)-рифамицин 5 и QV или

3- 4-(2-цик логе ксилбутип- 1-пиперазиниЯ-рифамицин5 иSV

2$

3- (4-цикпоокти пмети п- 1-йиперазинип) -рифамицин б и 5V

3- (4-(2-метипцикпогексипметип)-1-пиперазинил -рифамицин 5 и5У

3- ((бицикпо Р 2,2,1) гент-2-ипметип)-1-пиперазинип -рифамицинбили5Ч

При взаимодействии 3-1-пиперазиниприфамицина 5 или57 ипи его указанных

С-метил-гомопогов с указанным апкицирующим средством применяют, в частнос» ти, апкипирующие средства формулы XR, где Х означает гапоген, например хлор, бром ипи йод, ипи остаток содержащей кислород неорганической киспоты, например серной ипи сернистой кислоты, 4р гапогенсерной кислоты, в частности фторсупьфоновой кислоты. Такими апкипирующими средствами также являются галогенапкипы, например бромиды, йодиды ипи хпориды углеводородного остатка g, иди

45 сложные И -моно- ипи -диэфиры севной кислоты ипи фторсупьфоновой кислоты.

Взаимодействие указанного соединения рифамицина с этими апкипируюшими .средствами проводят в присутствии сильSO но основного нукпеофипьного третичного амина, в частности амина формулы

7, и2; вместе моГут означать алкипеновую йпи апкенипеновую группу, 4 g2 - такую же апкипеновую ипи алке2 е гп нипеновую группу, если к се означают двойную связь, а 5 и Г," каждая означает водород или низшую апкипьную группу

С„- С4, причем в указанных или образуемых апкипеновой ипи апкенипеновой группой 1 и „ 9 или K 1 и К< цикпоалифатических группах одна ипи несколько не соседних кольцевых пар С-С могут быть связаны друг с другом непосредственно ипи с помощью низшей апкипиденовой ипи апкипеновой группы с Ñ1- С и эти группы имеют не более 12 атомов С, или их кислото-аддитивных ипи четвертичных аммониевых солей, отличающийся тем, что 3-(1-пипераэинил)-рифа« мицин S или рифамицин S Y которые у атомов С пиперазинилового остатка могут быть замещены низшими алкипьными остатками„подвергают взаимодействию с апкипирующим агентом формулы RX, где Х вЂ” хлор, бром ипи йод, ипи остаток неорганической кислоты, содержащей кислород, ипи супьфоновой кислоты, à R — - имеет укаэанное значение, в--среде органического растворителя, в присутствии сильно основного нукпеофипьного третичного амина, при температуре от комнатной до 100 С, с последующим о выделением целевого продукта в свобод ноЯ состоянии, в виде киспото-аддитивной ипи четвертичной аммониевой сопй.

В качестве органического растворителя обычно применяют спирт и применяют примерно по 1 молю компонентов реакции и основания.

Среди новых соединений следует указать, например:

3-(4-изобутип-1-пиперазинип)-рифамицин

5 иб Г, 3- 4- (2-эти пбути n) -2-пиперазини и) -рифамицин 5 ибЧ

3-(4-(2-метилбутип)-1-йиперазинип)-рифамицин 6 и GV

3-(4-(2-метиппентип)»1-пиперазинил(-рифамицин 5 и5У

3-(4-(2-фениппропип)-1-пиперазинил)-рифамицин 5 иЪЧ

3 (4-металлил-1-пиперазинил) -рифамицин 5 иЯ

3- 4- (2-метил-3-бутенип)-1-пиперазинил)-рифа мицин5 n GV . 3-(4-цикпогексипметип-1-пипераэинип)-рифамицин, 3 и 5V

3-) 4- (4-мети пцик логе кои пметил) -1-пиперазинип)-рифамицин5 m GV! где Х -низшая апкипьная группа и Х и

Х2 -каждый объемно наполняющий апифатический угпеводбродный остаток. Qryami

652895

Х и Х представшпот собой, например, низшие алкильные группы С - C >,ïðåä« почтительно С - C7,èìåþøèå разветвпенную углеродную цепь, в то время как Xg предпочтитепьно означает низшую апкипь- 5 ную группу С вЂ” С .В первую очередь применяют основание Хюнига, т. е. 9ТНН» диизопропиламин.

Проводят реакцию в инертном растворитепе, например хлорированном алифатическом углеводороде, например мети- пенхлориде, ипи в спирте, например метаноле, обычно при температурах между комнатной и примерно 100. С причем применяют по 1 молю соединения рифамицина и апкилирующего средства, а основание также прибавляют предпочтительно в одномолярном соотношении.

Время реакции варьируют в зависимости от компонентов реакции и оно может составлять от 0,5 до 24 или 48 час и не является критическим.

Исходные вещества, применяемые для данного способа, можно получать общеизвестными способами. Применяемый в качестве исходного вещества 3-пиперазинорифамицин 5V например, получают из рифамицинаб и пиперазина с дополнительным восстановлением при помощи ас30 корбиновой кислоты.

Продукт реакции находится в реакции обычно отчасти в форме хинона и отчасти в форме гидрохинона. Подходящим сйозз собом имеющийся гидрохинон окисляют в хинон ипи имеющийся хинон восстанавпивают в гидрохинон и потом выделяют

3-аминопроизводное в одной ипи в другой форме. Окисление проводят предпочти-

40 тельно при помощи неорганических окиспитепей, преимущественно гексацианожепезного калия, а восстановпение преимущественно при-помощи аскорбиновой кислоты ипи дитионита натрия.

Выделение продукта реакции из попучаемых таким образом реакционных смесей проводят общеизвестным способом, например разбавпением водой, и/или в соответствующем случае нейтрализацией вод- ной кислотой, например минеральной кислотой, или предпочтительно лимонной кислотой, и прибавлением не смешиваемого с водой растворителя, например хлорированного углеводорода, например хлорофор- ма ипи метипенхлорида, причем продукт реакции переходит в органическую фазу, из которой его можно получать в чистой форме при помощи обычных методовсушки, упаривания и кристалпизации и/или хроматографии ипи других.

Полученные таким образом хиноны или гидрохиноны можно легко переводить друг в друга, например, обработкой указанными восстановитепями или окислитепями.

Хиноны в большинстве случаев представляют собой окрашенные в фиолетово-красный цвет соединения. Гидрохиноны в большинстве спучаев окрашены в жептый цвет и хорошо кристайпйзуются. Гидрохиноны образуют соли с металлами, например с щелочными. Хиноны и гидрохиноны образуют киспото-аддитивные соли и в соответствующем случае также и четвертичные аммониевые сопи с кислотами, в част ности с эфирами низших апканолов, с галогенводородМым* и кйспотам»и, "серными или сульфоновыми кислотами. Для попучения киспот6- аддитивнь "сопей применяют прежде всего кислоты, которые пригодны для образования терапевтических совместимых солей. Такими кислотами являются, например галогенводородные., серные фосфорные кислоты, азотная, надхпорная кислота алифатические, алицикпические, ароматические или гетероцикпические карбоновые или супьфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гпикопевая, молочная, ябпочная, винная, пимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиног- радная кислоты, фенилуксусная, бензойная, и -аминобензойная,антраниповая, п-оксибензойная, сапициповая ипи п-аминосалициловая кислоты, эмбоновая кислота, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая кфсlIoTbf, галогенбензолсупьфоновые, толуолсульфоновые, нафтапинсульфоновые кислоты ипи сульфаниловая кислота, метионин, . триптофан, лизин или аргинин.

Эти или другие соли новых соединений, например пикраты, можно также применять для очистки полученных оснований, переводя основания в сопи, иыдепяя их и опять освобождая из сопей основания.

Пример 1. К 3 r 3-(1-пиперазинил)-рифамицинаЖприбавпяют смесь из 55 мп этанола,1 мл воды, 1,15 г цикпобутилметилбромида (2 эквивалента) и 2,5 мп (примерно 2 эквивалента) основания Хюнига (этипдиизопропипамина) и кипятят раствор 20 час с обратным холодильником. Затем прибавляют воду, подкисляют лимонной киспотой и продукт

652895

Пример 4. Смесь 7,95 r 3-(3-метил- 1-пиперазинип)-рифамицина 5V 1, 3 г

g --этилдиизопропиламина и 1, 5 г изобутипбромида в 250 мп этанопа нагревают 48 ч. Затем упаривают досуха и остаток перекристаппизовывают три раза из метанола. Получают 2, 1 r 3-(3-метил-4-изобутип -1-пиперазинип)-рифамицин

GV в виде белых кристаллов, которые

Ф

О плавятся с разложением при 170-180 С.

Пример 5. Следующие производные рифамицина б (попученные из соответствующих рифамицинов GV нижеописанным путем): 3-(4-изобутип-1-пиперазин)о

-рифамицин Ь,т. пп. 178-179 С; 3-(4— (2-метипбутиn) — 1-пиперазинип -рифамицин5,168-169 С; 3-(4-цикпогексипметии-1-пиперазинип)-рифамицин 5, т.пл. 188 С (разлагается), окисляют.

7 реакции растворяют в хлороформе. Раствор хлороформа промывают раствором поваренной соли, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растворяют в метаноле, прибавляют несколько капель вод- 5 ного концентрированного раствора аскорбиновой кислоты и дают стоять. После короткого времени выделяют 3-(4-цикпобутипметип-1-пиперазинип) -рифамицин GV в виде желтых кристаллов, которые после

30 двухкратной перекристаппизации из хпоо роформа-метанопа-воды выше 195 С медленно разлагаются. УФ-спектр в 0,01 н, спиртовом НС 1, максимумы, нм (gg t):

230 (4,58), 299 (4,30), 435 (3,90).

Выход 1,1 г.

Пример 2. Аналогично примеру

1 подвергают взаимодействию 5 г 3-(1-пиперазинип)-рифамицина 5V с 2, 1 г (2 эквивалента) цикпопентипметипброми20 да и 2,5 мп (2 эквивалента) основания

Хюнига, и получают таким образом 3-(4-циклопентилметил-1-пиперазинил)-рифамицинЬ7с т. пп. 180-185 С (с разло0 жением). УФ-спектр-. 228 (4,58), 298

25 (4,31), 435 (3,92) (снятый, как в примере 8).

Выход 2,2 r.

Пример 3. 730 г изобутиптозипа30 та 930 г g - этипдиизопропипамина в 11 мп

j абсолютного метанола и 3,12 г 3-(1-пиперазинип)-рифамицинабУкипятят 48 ч с обратным холодильником в атмосфере азота. После этого времени растворитепь

35 отгоняют и остаток хроматографируют на 200 г сипикагепя (MFPK 70-230 меш}.

В качестве эпюента применяют хлороформ-метанол (9:1).

Те фракции, которые после среднего хроматографического анализа показывают присутствие жепаемого реакционного продукта, объединяют, растворяют в 15 мп метанола и 15 мп хлороформа и смешивают с 3 мп 10%-ного раствора натрие45 вой сопи аскорбиновой кислоты. Перемешивают еще 15 мин и затем взбалтывают с хлороформом и водой. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, выпаривают и остаток из небольшого количества хпороформа и 80%-ного метанола перекристаппизовывают. Так получают 3-(4-изобутил-1-пиперазинил)-рифамицин GV в виде белых кристаллов, которые плавятся при 170 С.

УФ-спектр в 0,01 н. спиртовом НС1, максимумы,нм(3 C): 228(4,53) 298 (4,28), 433 (3,90).

Соединение гидрохинона растворяют в водно-метанопическом растворе бикарбоната натрия, прибавляют к раствору хлороформ и избыток капиевой сопи гексацианожепезной кислоты, интенсивно перемешивают 5 мин, подкиспяют лимонной кислотой и отделяют хпороформную фазу.

После выпаривания хлороформа остаток кристаппизуют из простого эфира.

Пример 6. Аналогично примеру 4, т. е. путем 48-часового нагревания реакционных компонентов в 250 мп этилового спирта с обратным холодильником и переработки, как там описано, подвергают взаимодействию органические бромиды, которые указаны в таблице, с 3-(1-пиперазинип)-рифамицином 57. Получают таким

1 образом замешенные соответствующим Я--замешенным 1-пиперазинилостатком в положении 3 замешенные производные рифамицина GV которые имеют физические данные, приведенные в таблице. Те взаимодействия, которые отражены в таблице, относятся к применению 1/100 моля 3-(1-пиперазинил)-рифамицина 57 (7,95 г) и по 1/100 моля + 10%-ного избытка соответствующего органического бромида, в то время как количество применяемого Х вЂ” этипдиизопропипамина всегда

1,4 г.

652895

УФ-спектр в 0,01 н. спиртовом

НС1, максимумы,нм (Яб) т.пл. „ C

Органический бромид (2-Фениппропи и) -бромид 15 7-15 8 (Ыиклогептипметип)-бромид 174

I (3-Метилпентип)-бромид 173

170-172

162 (Циклооктаметип)-бромид 17 1 ((2-Мети пцик логе кси и) -ме ти л)-бромид 169-170 (2-Бензи лпропил) -броми д 149-15 0

Неопентил-тозилат

180

178

1 78-1 79

165-1 66

176-178

217

1 72-174

174-175

153-156

168-170

Металпипбромид

2-Метил-2-пентенилбромид 164-166

2,3-llимeтип-2-бутенилбромид 17 1-174

2 Этипбутипбромид (2-Метиппентчл)-бромид 163 (3-(Биклогексен-1-ил)—

-метил-бромид (2-(Н орборни и) -мети и)—

"бромид (3, 3-Диметилбутил) -бромид (3-Метилбутил) -бромид (3-Фенил-3-пропенил) -бромид

Бикпогексипметипбромид

Цик лопропипметилбромид

2-Эти и-2-бутени пброми д

2-Эти л-2-гексипброми д

226 (459), 298 (4,32)

434 (3,93) 229 (4,59), 300 (4,32)

437 (3,93)

229 (4,59), 299 (4,31)

432 (3,93) 226 (4,58) р 298 (4,30)

433 (3,90) 228 (4,77), 297 (4,50)

435 (4,09) 228 (4,55), 302 (4,27)

440 (3,94)

227 (4,53) 297 (4,24)

432 (3,82) 228 (4 57), 299 (4,32)

435 (3,93)

227 (4,56) 430 (3,86)

295 (плечо) 206 (4,71), 211,(4,7)

230 (4,63), 249(4,6)

295 (4,32) р435 (3,9)

228 (4,53) 298 (4 28)

433 (3,90)

225 (5,45), 272 (4,30)

430 (3,81)

229 (4,59)> 298 (4,31)

435 (3,90)

228 (4,58)р298 (30)

435 (3,92)

229 (4,60) 298 (4,33)

435 (3,93)

229 (4,61)р298 (4,33)

435 (3,94)

230 (4,60) р 300 (4,33)

435 (3,93) 228 (4,47) р 299 (4,32)

435 (3,94) 652895

Продолжение таблицы

230 (4 58) 299 (4 30

435 (3,90)

184-186 230 (4,58) 299 (4,33) 435 3 93) 195

1. Способ получения производных рифа- т мицина общей формулы

Снь анз"!

Сн ипи производных рифамицина 5Ч,где А-4 Б, -1-пиперазинипостаток, незамещенный ипи замещенный у атомов углерода низшими апкипгруппами, где R означает углеводородный остаток следующей формулы

2 7, . Zj. 30 где тт = 1 ипи О, ; 1- низшая апкипьная ипи низшая апкенипьная группа Ст- С которая также может быть замещена неэамещенной ипи замешенной метипгруппами фенипьной ипи цикпогексипьной ипи цикпогексенипьной группой, ипи фенипгруппа, 40 Z g-водород или низшая алкильная или низшая алкенильная группа С4- С4, 4>-нйэшая апкипьная ипи низшая апкенипьная группа Ст- С или вместе с

ff

Z означает двойную связь, 45 и Я вместе могут означать алкилидаз новую или алкенилиденовую группу C C4, Z H 2. вместе могут означать апкипено3 вую ипи апкенипеновую rpyurry>

3< иЕ -такую же апкипеновую ипи апкени- 50 леновую группу, еслибы с2, означают двойную связь, аЕ и 2 каждая означает водород ипи низшую апкипьную группу С - С4, причем в указанных ипи образуемых апкиленовой ипи апкенипеновой 55 группой Е и Kg или 2 g иЪ циклоапиф тических группах одна ипи несколько не соседних кольцевых пар С-С могут быть связаны друг с другом неЦикпобутипметипбромид

1, 2-5иметилпропипбромид

Форму па иэобрете ни я посредственно или с помощью низшей апкилиденовой ипи апкипеновой группы C - C и эти группы имеют не более 12 атомов С, ипи их кислото-аддитивных или чет вертичных аммониевых солей, о т и ич а ю ш и и с я тем, что 3-(1-пиперазинип)-рифамицинб ипи соответствующий рифамицинбУ которые у атомов С пиперазинипового остатка могут быть замещены низшими апкипьными остатками, подвергают взаимодействию с апкипирук шим агентом формулы КХ, где Х -хлор, бром ипи йод, ипи остаток неорганиче кой кислоты, содержащей кислород, ипи супьфоновой кислоты, а Я имеет названное значение, в среде органического растворителя, в присутствии сильно основного нуклеофипьного третичного амина, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии, в виде киспото-аддитивной ипи четвертичной аммониевой сопи.

2. Способпоп. 1, от пичаюш и и с я тем, что в качестве органического растворителя применяют спирт.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что применяют по 1мопю компонентов реакции и основания.

Приоритет по признакам

28.09.7 3 (%13966/7 3) при 2 < u Z> апкиленовая ипи апкениленовая группа;

28.09.73 (те13964/73) при Я=ОД-Н> Е 1 -низшая апкипьная группа или незамешенная ипи замешенная низшей алкит группой ипи гапогеном фенипьная группа, Е - водород ипи низшая апкип-ипи ал кенилгруппа, Е>- нйзшая апкип — ипи апкенипт руппа, ) ИЕ - низшая апкипиден- или апкениах иденгруппа;

26.07.74 (В10314/74) - при всех остальных значениях радикалов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.5. Hump М. Кетжеб "GpezH sche

9rotonenacceytoren o4s Н4И.5Ъавеи,"

5,380-393, f958.