Хлорметилат 6-(4-диметиламинобутирил) -бензо-1,4 диоксана, обладающий центральной миорелаксирующий активностью

 

О,.И " А,Й И Е и В"Р И 1е н и Я

""653256

Союз Советскип

Социалистимескип

Республик (61) Дополнительное к авт. свил-ву— (22) Заявлено 04.04.77 (21) 2470621/23-04 (5l) М, Кл.

С 07 Х) 319/18

А 61 К 31/335 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Гесударетеенпь!й пемптет

СССР ее делам пзоеретенпй п етнрытпй

Опубликовано25.03,79.Бюллетень № 11 (53) УДК 547.841 (088.8) Дата опубликования описания 28.03.79

В. К. Даукшас, А. Н . Кудрин, P. С. Мартинкус и М. Д. )Келудкова (72) Автори изобретения (71) Заявитель

Вильнюсский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. В, Капсукаса (54) ХЛОРМЕТИЛАТ 6-(4-ДИМЕТИЛАМИНОБУТИРИЛ) БЕНЗО-1,4-ДИОКСАНА, ОБЛАДАЮШИЙ БЕНТРАЛЬНОЙ МИОРЕЛАКСИРУЮШЕЙ

АКТИВНОСТЫО

О г 1 " сн

80Си Си Щт Н3

0 БЗ

Предлагается новое соединение хлорметилат 6- (4-диметиламинобутирил) бензо-1,4-диоксана, проявляющий центральную миорелаксирующую активность.

Известен йодметилат 6-{ 3-диметиламинопропионил) бензо-1,4 — диоксана, обладающий слабым гипотензивным действием (1).

Целью изобретения является новое соединение — хлорметилат 6-(4-диметиламинобутирил) бензо-1,4-диоксана, обладающий высокой центральной миорепаксирующей активностью, формула

Предлагаемое соединение получают этерификацией 6-(3-карбоксипропионил) бензо-1,4-диоксаиа метанолом в присутствии серной кислоты при кипячении, полученный метиловый эфир 643-карбоксипропионил ) бензо-l, 4-диоксана подвергают взаимодействию с этиленгликолем в присутствии Q -толуолсупьфокислоты при кипячении в среде бензола с последующим восстановлением литийалюминийгидридом в среде безводного эфира до соответствую5 щего спирта, далее ведут нагревание с соляной кислотой и полученный 6-(4-хлорбутирип)беизо-1,4-диоксан подвергают взаимодействию с триметиламином в среде бензола при нагревании с после10 дующим выделением целевого продукта.

Пример 1. Метиповый эфир 6-(3-карбоксипропионил) бензо-l, 4-диоксана.

15 В круглодонной колбе на 500 мп с обратйым холодильником кипятят 1 ч смесь 13,2 г 6-(3-карбоксипропионил) бепзо-1,4-диоксана, 300 мл метанола и 15 мл концентрированной серной кислою ты. Затем реакционную смесь охлаждают о до 20 С, выливают в 800 мл воды, осадок отфильтровывают и перекристалпизовыва из 50% диоксана, выход

56 4 добавляют 35 мл концентрированной со ляцой кислоты, перемешивают 2 ч при о

60-65 C в колбе, снабженной обратным холодильником и механической мешалкой, о охлажднот до 20 С и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают раствором бикарбоната натрия, водой, сушат над сульфатом магпия, отгоняют эфир, а остаток перекресталлизовывают из этанола.

Выход 6-(3-хлорбутирил) бензо-1,4-диоксана 6 г (66% от теоретического), о т. пл. 176-177 С.

УФ-спектр (в этанопе):Д „@кс 231, 273, 306 нм, 3р Я 4,17; 4,07; 3)73.

ПМР-спектр (ССВ„),г), м.д. квиитет (2Н) 2,12 (средняя из трех СН -групп), триппет (2Н) 2,98 (CH CO-группа),триппет (2Н) 3,56 (СН ГС-группа), сингпет (4H) 4,21 (OCI СН О-группа), дублет (1Н) 6,81, сингпет 7,35 и дублет

7,41 (оба вместе 2Н) — атомы водорода ароматического кольца.

Полученное вещество кристаллическое

Gen,го цвета, растворимое в эфире, хлороформе, бенэопе, мало растворимое в

1 этанопе, нерастворимое в воде.

Найдено, /o. С 59,59; 59,80; Н 5,72

5,50; С8 14,30; 14,54.

С Н СЕ О.

Вычислено, "о. С 59,88; Н 5,44;

С8 14,72.

Пример 3. Хпорметилат 6-(4-

-диметипаминобутирип) бенэо-1,4-диоксана.

Раствор 5 г (0,02 моль) 6-(4-хлорбу тири и) бенэо- l, 4-диоксаиа и 3, 5 г (O,O6 мопь) триметипамина в 30 мп безводного бензопа нагревают в запаяно ной ампуле 36 ч при 70 С, охлаждают о до 20 С, ампулу открывают, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре безводным. эфиром, сушат беэ доступа влаги воздуха и перекристаппизовывают иэ смеси безводньгй этаноп/

/эфир. Выход хпорметипата 6-(4-диметипаминобутирил)беизо-1,4-диоксана 5,4 r (90;-, от теоретического, т.пп. 233«235 С.

УФ-спектр (в воде):Л „210,230, 275, 305 нм,8Я Е 4,23; 4,18; 4,82.

ИК-спектр (в вазепиновом л)аспе): полосы в области 1690 см" (карбонипьная группа) и 760 см "1 (связь С-СВ ).

ПМР-спектр (дейтерированная вода), Д, м.д: квинтет (2Н) 2, 10 (средняя иэ трех СН - групп), сингпет 3,18 Й (СН ) «группа).(, наложенный йа мупьтиппет 2,85-3,50 (остальные две

CH — группы боковой цепи), — все

6532

12,5, r (88% от теоретического), т. пл. 71-72 С.

УФ-спектр (в этаноле}:)(„,щ„ 230, 273, 306 нм, 6g 5 4,31, 4,08; 3,82.

В

ПМР-спектр (CGA@), Д, м.ц: два трицлета (по 2Н) 2,58 и 3,09 (две СН -группы), синглет (3Н), 3,59 (СООСН -группе), синглет (4Н) 4,21 (ОСН СН О-группа), дублет (1Н)

6 81 (атом водорода в положении 8

g ароматического кольна), синглет 7,35, наложенный на дублет 7,41 (оба 2H),атомы водорода в положениях 5 и 7 ароматического кольца.

Полученное вещество кристаллическое белого цвета, растворимое в эфире, бензоле, хлороформе, этаноле, нерастворимое в воде.

Найдено, %: С 62,58; 62,41; Н 5,68;

5, 57.

С4Ъ НИ 05.

Вычислено, %: С 62 39> Н 5 64.

Пример 2. 6-)4-Хпорбутирип)бензо-1,4-диоксан.

В круглодонной колбе на 200 мл, снабженной насадкой Дина-Старка и сб ратным холодильником, кипятят до прекрашейия отдепения воды смесь 9,5 r (0,038 моль) метипового эфира 6-(33О

-карбоксипропионил)бензо-1,4-диоксана, 6,2 г (0,1 моль) этиленглнколя, 0,5 r

F3 -толуолсульфокислоты и 50 мл бензола.

Затем реакционную смесь охлаждают до о 35

20 С, промывают раствором бикарбоната натрия, водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток (в ИК-спектре не содержит полосы карбонильной и кетонной групп в области

1690 см, ) растворяют в 100 мл безЙодного эфира и добавляют по каплям в течение 1 ч в смесь 2,-22 r (0,06 моль) литийалюминийгидрида с 100 мл безводного эфира, помещенную в круглодонную 4 колбу на 500 мл, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и братМым холодильником; конец которого закрыт хлоркальциевой трубкой. Затем реакционную смесь перемешивают 8 ч при о

20 С и разлагают, постепеннно (в начале по каплям) прибавляя 100 мл воды.

Эфирный слой отделяют, водный экстрагируют эфиром. Эфирный слой обьединяют с-эфирным экстрактом, сушат над сульфатом магния и отгоняют эфир. К остатку (в ИК-спектре отсутствуют полосы карбонильных групп н содержится полоса гидрЬксильной группы при 3450 см ) 653256

Влияние хлорметип ата 6-(4-ди метиламинобутнрип) бенэо-1, 4-диок сана на поведение лягушек при одноразовом введении ь угнетения роки н гнетени величин

Слабо в,Граженный эффект

30 мин

Резко выраженный . эффект

Зч40мин вместе 13Н, синглет (4ff) 4,22 (OCH СНй 0- группа), дублет (Ш) 6,80 (водород в положении 8 ароматического

-кольца), синглет 7,25 и дублет 7,36 (оба вместе 2Н) — водороды в положениях 5 и 7 ароматического кольца.

Полученное вещество кристаллическое негигроскопичное белого цвета, растворимое в воде, эталоне, нерастворимое F эфире, бензоле, гексане; растительных маслах.

Найдено, %: C 49,90:, 50,05; Н 7,45;

7,32; CR11,60; 11,89; 0 4,80; 4,71.

С„ „СЕО

Вычислено, %: C 50,10; H 7,40;

С0 11,83; 0 4,67.

Было проведено определение острой токсичности соединения на белых мышахсамцах весом 16 и 20,0 г нри внутрибрюшинном введении. Токсический эффект оценивали в течение 24 ч с момепта введения. Результаты статистического исследования показали, что острая токПолученные результаты поэволилн предположить, что исследуемое соединение оказывает угнетающее действие на центральную нервную систему(ЦНС) .. В связи с этим, возникла необходимость проведения ряда опытов, подтвержден>ших это предположение. Во-первых, осуществляли эксперименты для выявления противосудорожной активности, а во-вторых, необходимо было выяснить, оказывает ли данное соединение угнетаюшеедействне на UHC или избирательное периферическоя действие на скелетную мускулатурусичность (f, .0 б ) для мышей при внутрибрюшинном введении соединения составляет 59, 1815,84 мг/кг лри P "-0,05,, и = 48, где Р - доверительный интервал фармакологических исследований, д — количество животных, использованных в эксперименте.

На первом этапе исследования на фармакологическую активность раствор соединения вводили в различных дозах пнуши м в лимфатический мешок и наблюдали за поведением животных. Было об« наружено, что исследуемое соединен .е вызывало угнетение животных различной степени и длительности в зависимости от дозы с расслаблением мышц, особенно задних конечностей, и угнетением дыхания.

Одновременно отсутствовал рефлекс прыжка, на звуковое и болевое механиче-. ское раздражение не было ответной реакции, симптом переворачивания со спины отсутствовал, Лапные опыта представлены в таблице 1.

Таблица1

1 ч 42 мпн Хорошо выраженный эффект

Были проведены эксперименты на лягушках для выявления противосудорожного действия исследуемого соединения. Судороги вызывали стрихнином в дозах 1;2;

2,5; 5 и 10 мг/кг. Раствор исследуемого соединения вводили в лимфатический мешок предварительно и после введения стрихнина.

Я

В первой серии опытов раствор соединения вводили предварительно в дозе

15 мг/кг в лифматический мешок лягушкам. После наступления максималь653256 8 ного эффекта расслабпэйия мышц лягуп- а затем появлялись рефлексы и повышенная кам подкожно вводили раствор стрихнина возбудимость (при звуковом раздражении в дозе, вызывающей судороги (2,5 мг!кг). напряженпе мышц усиливалось).

При этом s течение 2 ч типичные стрнх- ГЗс второй серии опытов раствор исннновые судороги отсутствовали, ответных q следуемого соединения вводили после порефлекторных реакций также не наблюда- лучения стойкого напряжения скелетных ли. Угнетенное состояние и миорелакса- мышц от различных доэ стрихнина. Данцию животных наблюдали в течение 2 ч, ные исследования приведены в табл, 2, Т аблица2

Антагонизм между хлорметилатом 6-(З-диметиламннобутирнл)бенэо-1,4-дноксана и стрихнином

Наприкение мышц 5

2ч 40мин

Расслабление

То же мьшш, угнетеннОР сос тояние

Расслабление мьпцц особен-.

Зч ЗОмин но задних ко» нечностей, угнетенное сосНапряжение мышц, угнеТо же тенное состояние, угнетение дыхания

То же

Резкое напряже- 8 жение мышц, угнетенное со стояние, угнетение дыхания

Результаты опытов показали, что под влиянием исследуемого соединейия устраняется судорожное действие всех примененных доз стрихнина и даже при Ьведении максимальной токсической дозы стрихнина (10 мг/кг) у лягушек отсутствовали проявления действия стрихнина длителы.зе время (2 — 3, 5 ч).

Дня выяснения вопроса является ли исследуемое соединение миорелаксантом центрального или периферического действия, были проведены эксперименты на лягушках, мышах и крысах. У животных препарировали седалищный нерв и раздражали его импульсным током (длитель ность 0,5 сек) при токе 1,3 и 5 мА, При раздражении током до введения исследуемого соединения наблюдали живой . характер сокращения мышц обеих задних конечностей, выражающийся в отдергивании лапок. Затем вводили изучаемое соединение и наблюдали реакцейО живот

О

65325 с ных в ответ на раздражение седалищного нерва электрическим током.

Лягушкам вводили исследуемое соединение в лимфатический мешок в дозе

10 мг/кг и после наступления макси- 5 мального эффекта расслабления мышц,раздражали седалищный нерв электрическим током. Было обнаружено, что под влиянием соединения ответная реакция на сторопе раздражаемой лапки сохраняется, IO но выражена слабее, а другая задняя лапка при этом не реагирует. Черз 2 ч восстанавливается двигательная активность животных и ответная реакция лапки на раздражение седалишного нерва на противоположной стороне раздражению восстанавливается также.

Раздражение седалищного нерва у мыI шей и крыс производили под уретановым наркозом ., до введения исследуемого сое- 1 динения и после введения. Мышам раствор соединения вводили внутрибрюшинно в дозах 10, 15, 20 и 30 мг/кг. Крысам раствор соединения вводили внутривенно в дозах 6,4; 7, 15; 8,7 и 9 мг/кг, т.е. в дозах, вызывающих появление первых симптомов угнетения. При раздражении седалишного нерва импульсны м .J током наблюдали сокращение мышц на стороне раздражаемой задней конечности (отдергивание лапки). При этом другая задняя конечность не реагировала на раз— дражен не, На основании этих исследований можно заключить, что изучаемое соединение

35 оказывает угнетающее действие на LIHC (блокирует проведение импульсов в спинйом мозге), благодаря чему отсутствует сокращение мышц задней конечности на противоположной раздражению стороне.

При определении острой токсичности исследуемого соединения у мышей наблюдали симптом склонения головы с последующим угнетением и боковым положением начиная с дозы 30 мг/кг. Это дало осфЯ нование для проведения опытов на определение курареподобной аптивности изучаемого соединения, Опыты проводили на кроликах, которым в краевую вену уха вводили раствор данного соединения до появления симптома склонения головы. B опытах наблюдали миорелаксацию у кроликов от доз 7,8;

8,2. мг/кг (у альбиносов) без гибели животных при спонтанном дыхании в течение 12. мин. Одновременно с этим в

Ы-! ИИП1! Заказ 1221/19 Ти

b 10 течение 7-8 мин отсутствовал роговичный рефлекс, Через 12-14 мин от начала введения соединения восстанавливалась двигательная активность. Гибель животных наступала от доз 9,6, 13 и и 14 мг/кг при полной миорелаксации от остановки дыхания.

Испытания показали, что острая токсичность исследуемого соединении для мышей при внутрибрюшинном введении составляет 59, 1 8 =" 5, 84 мг/кг.

Исследуемое соединение оказывает угнетающее действие на IIHC без нару шения передачи возбуждения в нервномышечных синапсах.

Исследуемое соединение в дозе

8 мг/кг устраняет уже развившееся судорожное действие токсических доз стрихнина у лягушек на длительное время (2 — 3, 5 ч).

Предварительное введение исследуемоI

ro соединения в дозе 10-15 мг/кг предупреждает появление стрихниночых судорог у лягушек в течение 2 ч.

Хлорметилат 6-(4-диметиламинобутирил)бензо-1,4-диоксана обладает центральпымп миорелайсирующими свойствамп. Оп весьма активен в качестве антагониста стрихнина как при развившихся судорогах, так и для их профилактики.

Его миорелаксирующее центральное действие полностью обратимо. Новое вещество — хлорметилат 6-(3-диметиламинобутприл ) бензо-1, 4-диоксана — по своей активности, длительности действия и обратимости действия выгодно отличается от известных центральных миорелаксантов — мепротана, хлордиазепоксида (элениума) и др.

Формула изобретения

Хлорметилат 6-(4-диметиламинобутирил 2 бензо-1, --1-диоксана формулы 0

СВ1НгСН2 СНг1 СН3 С1

О сн3 обладающ и центральной MHoperlaKcHðóõ щей активностью.

Источники информации, принятые во в ни мание п ри экспертизе

1. Даукшас В., Мильвидене Г., Кетены ряда бепзодиоксана-1,4. Й Восстановление N -алкилированных 6-(QD )-аминоацил)бензодиоксанов-1,4. Научные труды ВУЗ Лит. ССР, сер, Химия и хим. технология; 1968, т. 9, с. 93. раж - 12 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4