Способ получения солей пиридоксиламинов

 

« i 654613

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 01.09.76 (21) 2398005/23-04 с присоединением заявки М (23) Приоритет

Опубликовано 300379. Бюллетень pk 12

Дата опубликования описания 300379

Союз Советскнк

Социалистических

Республик (51) N. Кл.

С 07 О 213/15

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (@) УМ 547.823..

° 07(088.8) (72) Авторы изобретения

Л.IO, Скляров и Н.A. Хрусталева

Всесоюзный научно-исследовательский витаминный институт Министерства медицинской промышленности СССР (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ПИРИДОКСИЛАМИНОВ

Изобретение относится к улучшенному способу получения солей пиридоксиламинов,который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения пиридоксиламинов, заключающийся в том, что пиридоксаль подвергают взаимодействию с амином и образующееся основание Шиффа гидрируют в присутствии ка- тализатора (1). Недостатком этого способа является его многостадийность и использование дефицитных катализа- 16 торов.

Известен способ получения солей, пиридоксиламина взаимодействием пиридоксина или его алкилового эфира с ж аммиаком под давлением при темперао туре около 100 С, возможно в присутствии растворителя !2).

Недостатком известного способа является длительность проведения процесса.

Целью изобретения является интенсификация процесса и расширение ассортимента пиридоксиламинов, обладаю- ЗО щих витаминной активностью.

Поставленная цель достигается способом получения солей пиридоксиламинов общей формулы ?

К

CHgM т

СНтm н,С я где R — водород, низший алкил, алкилиндолил

R — водород или низший алкил, / заключающийся в том, что пиридоксин или его метиловый эфир подвергают взаимодействию с амином общей формулы HNRR, где R u R — указаны выае, S 1 прн нагревании, обычно при температуре 120-160 С, под давлением в присутствии окисей или гидратов окисей металлов I-III групп периодической системы элементов .

В качестве соединений, ускоряющих . реакцию получения пиридоксиламинов, необходимо отметить окись алюминия, окись кальция, окись магния, едкий натр. Испс>льзование этих катализаторов позволяет сократить время проведения процесса, уменьшить количество побочных продуктов и в некоторых случаях повысить выход целевого продук654613

Реагенты

А0522 7

Водный 25% -ный раствор амьмака

Б 0,5 3 4 6

70 40 67 63

A 20

Метанольный

17%-ный раствор аммиака

Б 29 72

A 41 52

45 70

63

Метанольный

20%-ный раствор диметиламина

Б 43 48

Диэтиламин

100Ъ-ный

A 67 77

П р и м 4 р 1. Получение пиридоксиламина.

A. В присутствии окиси алюминия.

1,03 г (0,005 моля) хлоргидрата пиридоксина растворяют в 20 мл 174-ного раствора аммиака в метаноле, добавляют 3 г окиси алюминия ХХ степени активности и выдерживают реакционную смесь 6 ч при 140 С в стеклянной ампуле. Окись алюминия отфильтровывают, 45 промывают метанолом и фильтрат унаривают в вакууме. К сухому остатку добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты, упаривают досуха и остаток кристаллиз1рот из спирта. Полу- 5О чают 0,86 r (76%) дихлоргидрата пиридоксиламина, температура плавления

223-225 С (лит . данные 225-226 С) .

Смешанная проба с заведомым образцом дихлоргидрата пиридоксиламина не дает депрессии температуры плавления.

Rg 0,47, здесь и далее хроматографирование проводят на пластинках Силуфол — 254 в системе ацетон: диоксан: 25%-ный аммиак {9:9г2) .

Проявление ведут реактивом Гибса.

Вычислено, Ъ: С 37,07; Н 6,22;

И 10,80; С8 27,36у

С8Н+ ), О,С8, Н 0

Найдено, Ъ: С 37,17; Н 6,14;

Я 10,63; С6 27,32. та. Следует указать на высокую селективность замещения окси группы в

d положении молекулы пиридоксина: проведение реакции при 140-160 С в течение 4-18 ч не сопровождается замещением окси группы в сК -положении молекулы пиридоксина; d+, 3-О-иэопропилиденпиридоксин в этих условиях не претерпевает превращения.

Наиболее удобной для практического применения является окись алюминия, обладающая достаточной каталитической активностью (выход пиридок-, 4 силамина при аммонолизе пиридоксина

17%-ным спиртовым раствором аммиака возрастает с 20 до 70%; длительность реакции 6 ч при 140 С) . Она легко отделяется от реакционного раствора и может быть использована неоднократно.

В таблице приведены выходы пиридок— силаминов при аминировании 0,05 М пиридоксина (А) или его метилового эфира (Б) 50-кратным избытком аминирующего агента в присутствии 3 r окиси алюминия.

Б. Без добавления окиси алюминия.

1,03 г (0,005 моля) хлоргидрата пиридоксина растворяют в 20 мл 17В-ного раствора. аммиака в метаноле и выдерживают 18 ч при 140 С в стеклянной ампуле. Раствор упаривают в вакууме и к сухому остатку добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты, упаривают и остаток кристаллизуют из спирта. Получают 0,78 r (63В) дихлоргидрата пиридоксиламина, температура плавления 223-225 C; R = 0,47.

Пример 2. Получение пиридоксиламина из метилового эфира пиридоксина.

1,1 г (0,005 моля) хлоргидрата метилового эфира пиридоксина растворяют в 20 мл 17%-ного раствора аммиака в,метаноле, добавляют 3 r окиси алюминия ХХ степени активности и выдерживают реакционную смесь 6 ч при

140 С. Окись алюминия отфильтровывают, промывают метанолом и фильтрат упаривают в вакууме. Дальнейшую обработку проводят аналогично предыдущему опыту. Получают 0,89 r (72%) дихлоргидрата пнрндоксиламина, температура плавления 223-225 C; R

0,47.

Х

Пример 3. Получение 2-метил-3-окси-с -диэтиламинометил-Ф—

654613

-оксиметилпиридина (пиридоксилдиэтиламина) .

1,03 г (0,005 моля) хлоргидрата пиридоксина растворяют в 10 мл диэтиламина, добавляют 3 r окиси алюминия

II степени активности и выдерживают б ч при 140.С в стеклянной ампуле. 5

Окись алюминия отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. К остатку добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты и упаривают досуха.

Остаток кристаллизуют иэ смеси мета- 10 нол:ацетон (1:1) . Получают 1,1 г (77%) дихлоргидрата пиридоксилдиэтиламина, температура плавления 115118 С; Rg = 0,70.

Вычислено, %: С 45,71; Н 7,68;

N 0,88; С6 22, 49;

Сgg Н ggNp Од CCg НдО.

Найдено, %:- С 45,52; Н 7,55;

N 8,93; CE 21 64.

Пример 4. Получение 2-метил-3-окси-д+-диметиламинометил-сР-оксиметилпиридина (пиридоксилдиметиламина).

A. 1,03 r (0,005 моля) дихлоргидра1а пиридоксина растворяют в 20 мл водного раствора диметиламина, добавляют 3 г окиси алюминия II степени активности и выдерживают б ч при

140 С в стеклянной ампуле. Окись алюминия отфильтровывают, промывают ме— танолом и фильтрат упаривают в ваку- 30 уме. К сухому остатку добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты, упаривают досуха и остаток трижды кристаллиэуют иэ смеси метанол:ацетон (1!10) . Получают 0,14 г (10%) ди- 35 хгорГидрата пиридоксилдиметиламина, температура плавления 128-130 С;

Н = 0,61.

Вычислено, %: С 41,82; Н 7,01;

N 9,75; C(! 24,69; 40

1О 2 с 3

Найдено, %: С 41,76; Н 7,04;

N 9,8; СГ 24,22.

Б. 1,03 г (0,005 моля) хлоргидрата йиридоксина растворяют в 20 мл

20%-ного метанольного раствора диметиламина, прибавляют 3 г окиси алюминия II степени активности и выдерживают 6 ч при 140 С в стеклянной ампуле. Окись алюминия отфильтровывают, промывают метанолом и фильтрат упаривают в вакууме.

К сухому остатку добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из смеси метанол:ацетон (1:10).

Получают 0,72 r (52%) дихлоргидрата пиридоксилдиметиламина, температура плавления 128-130 С; R = 0,61.

Пример 5. Получение 2-метил-З-окси-d, - (р -индолилэтил) -са. -окси4 -э 5 метилпиридина (пиридоксилтриптамина) °

1,03 r (0,005 моля) хлоргидрата пиридоксина, 0,98 г (0,005 моля) хлоргидрата триптамина, 2,02 r (0,02 моля) триэтиламина растворяют в 15 мл 6» метанола и нагревают 6 ч при 140"С в стеклянной ампуле. Раствор упаривают в вакууме, к сухому остатку добавляют 20 мл метанола и образовавшийся раствор подкисляют 10%-ным раствором хлористого водорода в метаноле до рН 3. Раствор упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси метанол:ацетон (1:10) . Получают 1,62 r дихлоргидрата пиридоксилтриптамина, выход 81%, температура плавления

238-239 С. При подкислении реакционного раствора до рН 6 образуется монохлорид пиридоксилтриптамина с температурой плавления 221-223 С (лит.

O данные 222-2230C); R = 0,9.

Вычислено, %: С 56 26; Н 6,02;

N 10,93 СЕ 18,45;

C g H N O C8g

Найдено, %: С 55,84; Н 5,97;

N 10,64; С6 18,34.

Пример G. Получение пиридоксилдизтиламина.

1,1 г (0,005 моля) хлоргидрата метилового эфира пиридоксина растворяют в смеси 10 мл диэтиламина и 10 мл метанола, добавляют 1 г гидроокиси натрия и выдерживают 6 ч при 150-С.

Реакционную смесь упаривают в вакууме.

К остатку добавляют 3 мл концентрированной соляной кислоты, упаривают досуха и остаток кристаллиэуют из смеси метанол:ацетон (1:10). Получают 0,81 r (62%) дихлоргидрата пиридоксилдиэтиламина.

Пример 7. Получение пиридоксилдиметиламина.

1,03 г (0,005 И) хлоргидрата пиридоксина растворяют в 20 мл 20%-ного метанольного раствора диметиламина, прибавляют 3 r окиси кальция и выдерживают б ч при 140ОС. Окись кальция отфильтровывают, промывают метанолом и.фильтрат упаривают в вакууме. К остатку добавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из смеси метанол:ацетон (1:10) . Получают

0,65 г (47%) дихлоргидрата пиридоксилдиметиламина.

Формула изобретения

Способ получения солей придоксиламинов обшей формулы I

СН2Я 1

Н0

СН,ОН

Н5 где  — водород, низший алкил, алкилиндолил;

R — водород или низший алкил, I

Взаимодействием пиридоксина или его

654613

Составитель В. Ковтун

Редактор Э. Иинасбенова Техред С .Иигай Корректор A. Гриценко

Тираж 512 Подписное

ЩНИИПИ Государственного комитета СССР по делак изобретений и открытий

113035 Иосква Ж-35< Раушская наб. д. 4 5

Филиал ЛПП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Наказ 2305/215 метилового эфира с амином общей формулы HNRR, где R u R указаны выше, при нагревании под давлением, отличающийся тем, что, с целью интенсификации процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, процесс ведут в присутствии окисей или гидратов окисей металлов I — I1I групп периодической системы элементов.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут при температуре 120-160 С.

Источники информации, принятые во вним-ние пои экспертизе

1. D. HeyI и др. The vitamin

5 В =9roup ° YII J Amer. Chem. Soc, 1948, 70, р. 3669.

2. Патент CltIA Р 2522407, кл. 260-296, 1950.