Способ получения производных гуанидинов или их солей
(63) Дополнительный к патенту
{22) Заявлено 25.02.76(2Ц 2324510/23-04 (23) Г1риоритет - (32) 26.02.75 (31) 2440/75 (33 Швейцария
Опубликовано30.03.79.бюллетень № 12
Дата опубликования описания О1.04.7 (53) М. Кл.
С 07 С 133/10
С 07 В 2ОМ04
Гещюервтвеинжй квинтет
СССР
Ао Дийм Ф365РВиюмн и этйРм 833 (53) УДК 547.233.
-07 (088. 8) Иностранцы
Герхард Борманн и Рихард Бертопьд (ФРГ) Иностранная фирма
"Сандос ЛГ (Швейцария) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИНИНОВ
HEI AX COJKA
Настоящее изобретение относится к способу попучения новых производных гуанидинов форму пы I
B.
6 уМ вЂ” З,q
МК- с .В, 1О 1 где Я, — атом водорода, . апкипьный рад а;
КаА с чиспом aTQMOB угперода 1-4 HAH фенипапкин с чиспом атомов углерода
7-9; 35
Я вЂ” атом водорода, апкипьный ради2 кап с чиспом атомов угперода 1-4, фенипьный радикап с числом атомов угперода 7-9, оксигруппа, цикпоапкипьный радикап с чисдом атомов угпеоода 3-7, Я фенипьный радикап может быть замешен гапогеном с порядковым номером 9-35, моно- ипи дизамешенный фенипоксиапкипьный радикап с чиспом атомов угперода
8-11, причем атом кислорода отдепен по крайней мере двумя атомами угперода эт атома азота, с которым соединен радикап, аминоапкипьный радикал с числом атомов угперода 2-5, который дизамещеи впкипьными группами с числам атомов угперода 1-4-, причем атом азота отдепен по крайней мере двумя атомами угперода от атома азота, с которым соединен радикап, ипи рапикап причем tl означает цепое чиспо от
5в
Я и И вЂ” апкипьный радикап с чиспом
3 атомов угперода 1-4;
Я и Я - атом водорода ипи апкипьный радикап с чиспом атомов yrnepona 1-4;
К и R@- независимо друг от друга означают атом водорода ипи атом гапогена с порядковым номером 9-35.
В питературе описано попучение производных гуанидина путем взаимодействия соответствующих анкипизотиомочевин при повышенных температуре и давпе. нии в полярном растворителе, например в смеси воды и диметилформамида, в присутствии минеральной кислоты (1), однако отсутствуют какие-пибо сведения о способе получения производных гаунидина общей формупы Х, обпадающих ценными свойствами.
Llenbv предпагаемого способа является расширение ассортимента фармакологически активных соединений, в частности производных гуанидина..
В соответствии с изобретением соединения формулы 7, получают посредством того, что соединение формулы .Й у —
5Н- С
+g — Вя где Й, Я,, R > и Я имеют указанное выше значение и Ц, означает апкипьную группу числом атомов углерода 1-4, подвергают взаимодействию с соединением формупы!И 2
Нй K к, где Я и R имеют указанные выше значения, в присутствии минеральной кислоты, например хпористоводородной, бромистоводородньй, иодистоводородной или серной кислоты, в инертном растворите ле anQ расплаве . Предпочтительно процесс проводят в присутствии по крайней мере эквивалентного количества минерапьной кислоты, в расчете на соецинения формулы Г1, однако соединения формулы )l ипи III могут также использоваться и в частично непротонированной форме.
Соединения формулы T могут находиться в форме свободных оснований ипи в форме аддитивных солей кислот. Из свободных оснований могут быть известным путем получены аддитивные сопи кислот, в частности ацетаты ипи гицромапеинаты.
Бепевые продукты выделяют известными способами в виде свободных оснований ипи в виде солей.
Пример 1. 1-(5-Хпоринцопин./
- 1-ил) -2-цик попропи пгуани цин.
5307 4
12 r гицрохпорица 1-(5-хпоринцолин-1-ил)-2-метипизотиомочевины растворяж т в 60 мп метанола и нагревают с 15 мп о цикпопропипамина до 100 С в автокпаве в течение 5 ч. Реакционный раствор упарнвают досуха и экстрагируют остаток путем встряхивания между уксусным эфиром и разбавленным раствором гидроокиси натрия. Сырой 1-(5-хлориндолинщ -1-ип)-2-цикпопропипгуанидин, полученный при упаривании высушенного над сульфатом магния уксусноэфирного раствора, кристаппизуют из уксусного эфира; о т. пп. 146-.149 С.
3$ Пример 2. 1»0кси-2-(индопин-1-ип)-гуанидин.;
10 r гидрохпорида 1-(индопин-1-ип)-2-метипизотиомочевины и 11,4 г гидрохлорида гидроксипамина суспендируют в 240 мп этанопа и после добавления
6,9 г этипата калия нагревают до кипения в течение 1 ч. После охлаждения отсасывают хпорид калия и избыточное количество гидрохпорида гидроксиламина и упаривают фильтрат досуха. Остаток от выпаривания экстрагируют путем встряхивания между концентрированным водным раствором аммиака и метипенхлоридом. Высушенный над сульфатом магния
39 метипенхпоридный раствор упаривают досуха. Попученный в виде остатка от выпа- ривания 1-окси-2-(ин долин-1-ил) -гуанидин кристаппизуют после добавления уксусной кислоты в виде ацетата из смеси о этаноп - простой эфир; т.пп. 155-156 С.
Пример 3. 1 (5-Хпориндопин-1-ил) -2- (2, 2-диэтокси эти и) -гуанид ин.
6 г гидрохпорида 1-(5-хпориндопин4Q
-1-ип)-2-метипизотиомочевины и 10 мп аминоацетальдегиддиэтилацеталя нагревают
\У в течение 1 ч до температуры бани 120 С, Избыточное количество аминоацетапьдегиддиэтипацеталя испаряют B вакууме и остаток экстрагируют путем встряхивания между уксусным эфиром и 1 н.раствором гидроокиси натрия. Высушенный над сульфатом магния уксусноэфирный раствор упаривают досуха. Полученный в виде
50 остатка от выпаривания 1-(5-хпоринцопин-1-ип) «2-(2,2-циэтоксиэтип) -гуаницин кристаппизуют в виде нафтацин -1,5-цисупьфоната из смеси этаноп-простой эфир; т. пп. 163-165 С.
Аналогичным способом, используя в качестве исходного продукта соответствующие соединения формулы fl, в которой Rq означает метил, путем взаi) 55:107 б
1, приведенные в табпения формулы . лице. имодействия с соответствующими соединениями формулы l lпопучают соедиН Н Н Н Н Гидрофумарат 102 105
Н Н 5-CC Н Гидрофумарат 1 18-120.
1-Пропил
2 -Пропил
Бензин
5 1
6 1
7 1
8 1
9 1
Н Н Н 5СС Н
15 1-153
1Ликпопропип Н
Н Н
H 4-С0 Н Гидрохпорид 188-190
Н 4-С6 Н Ги арофумарат 2 1 7 (разложения) Н Н Н 5 С 7-С Гидрофумарат 204-205
10 (1 1
12 1
Н Н
Н 6- F Н Гидрохпорид 18 1-183
H 6- F H. Гидромалеинат 179-181
1Ликпопропип Н
Гипронафтапин 174-175
1, 5-Дисупьфонат153-155
Н Н Н Н
Н Н Н 5СЕН
Н Н Н 6 ССН
127-129
Бикпопропип 4 Н 6- CB H Гидромапеинат 173-175
Н jl Н 7- 9г Н Гидрофумарат 233-234
Пикпопропип Н Н 7- Ht. Н 153-156
Изопропип Н O Н
Н 5- СЕ Н Гидрофумарат 1 1 8-120
Н 5- Ct! Н 186-188
Изопропип Н
Цик логе ксип Н йиметиламиноэтип Н
Н Н. Н Бис (основание ) 154- 1 5 6
GH Н Н 5-СЕ Н Гиаромапеинат 164-165
Бензип Н Н 5- CE Н Гидрохпорид 15 1-153
2,6-(йихпор- Н Н Н Н Гидрофумарат 184-186 фенокси)-этип я Я вЂ” атом водорода, апкипьный рапикап с числом атомов углерода 1-4, фениньный радикан с числом атомов углерода 7-9 оксигруппа, цикпоалкипьный радикал.с числом атомов углерода
3-7, фенипьный радикал может быть замешен гапогеном с порядковым номером
9-35, моно- ипи дизамешенный фенипоксиапкипьный радикал с числом атомов углерода 8-11, причем атом кислорода отпепен по крайней мере двумя атомами углерода .от атома азота, с которым сое55 динен радикап, аминоапкипьный радикал с чиспом атомов углерода 2-4, который дизамешен апкильными группами с числом атомов углерода 1-4, причем атом
Формула изобретени
1. Способ получения произвопных гуанидинов обшей формулы
ЪН, а р где R» - атом водорода, апкипьный рапикап с числом атомов углерода 1-4 ипи фенипапкипьный радикал с чиспом томов углерода 7-9;
13 1
14 1
15 1
16 1
l7 1
18 1
19 1
20 1 .:21 1
22 2
23 3
24 3
Н Гидрофумарат 102-105,.,7,. „.
F) )5307
Составитепь A. Анисимов
Редактор Л. ГерасимоваТехред Э. Чужик, Корректор И. Муска
Заказ 2245/2 Тираж 5 12 Подписное
ЦНИИ11И Государственного комитета СССР по депам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Фипиап ППП Патент", r. Ужгород, уп. Проектная, 4 азота отпепен по крайней мере двумя атомами углерода от атома азота, с которым с ое динен ра дика и, и пи ра дика и причем Д означает целое число от 1 19 до 5 и
R и Я - апкипьный радикап с числом
7 атомов углерода .1-4;
R и R+- атом водорода ипи апкипьный радикап с числом атoMoB углерода
1-4 и и R6- независимо друг от дру5 га означают атом водорода ипи атом галогена с порядковым номером 9-35„ ипиихсолей, от ли чающий- © с я тем, что соединения общей формупы где Я 1 К,, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения;
Яо- алкипьная группа с числом атомов углерода 1-4, подвергают взаимодействию с соединением общей формупы EL)
МК
Rg где Я и Я имеют вышеуказанные значе2 ния, и выдепяют цепевые продукты в сво« бодном виде ипи в виде сопи.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент 1 llP Ж 1 1 2757, . кп. С 07 Э 27/72, 09.07.74.
