Способ получения производных 1,3,8-триазаспиро-/4,5/-декан4- она
i 656519
I;,F;
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз eosefcNHx
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (6l ) Дополнительный к патенту (Щ И. Ыл.
С 07 D 471/10
//А 61 К 31/395 (22) Заявлено 130776(21) 2379608/23-04 (23) приоритет — (32) 14 . 07 . 75;
20.05.76 (31) 595947; (33) С
688438
Гоеударетвеииый комитет
СССР ио дедвм изобретеиий и открытий (Б3) УД((547.821. .07 (088.8) Опубликовано 0504.79. ) юллетенв p@
Дата опубликования описания 050479
Иностранцы
Бертольд Ричард Вогт и Дэвид Артур Каллисон (США ) Иностранная фирма Е.Р. Сквибб энд Санз. Инк. (COL> ) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3,8—
-ТРИАЗАСПИРО-(4,5)-ДЕКАН-4-ОНА
Y (Мш (() Изобретение относится к способу
1 получения новых соединений, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в ветеринарии.
Известен метод аминометилирования по реакции Манниха взаимодействием аминов с соединениями, имеющими подвижный атом водорода, и формальдегидом (1).
Ю
Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения производных 1,3,8-триаэаспиро-(4,5)-декан-4-она общей формулы
15 (31)N I х ()121Л (1) "@ где Š— C = О, -СНОН или -CH=;
R - водород, галоид, окси-, ХО
С -С -алканоилокси-, С„-С„-алкокси-, fG
-С -С -алкилтиогруппа, С -C -алкил
4 4 или трифторметил;
m — 1 или 2; и -0 или 1, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы где Y — водород или CH — N- (àëêèë) „, 2 подвергают взаимодействию с соединением формулы а также с формальдегидом или пара4ормальдегидом в среде органическогО растворителя, например метанола, при
0-100 С.
Целевой продукт, где Z- С=-О,. выделяют или восстанавливают до получения соединения, где Š— -CH OH, Если нужно получить целевой продукт, где Š— -СН=, продукт восста.новления дегидратируют.
Восстановление 1-оксосоединений можно осуществлять, например, при
656519 обработке указанных соединений (или их галоидводородных солей) боргидридом натрия в низшем спирте в качестве растворителя и при желании в присутствии воды. Другой способ основан на взаимодействии соединения формулы I (или его галоидводородной соли) с газообразным водородом в присутствии катализатора, например палладия или окиси палладия, в растворителе, например в воде, низшем спирте или эфире„. таком, как тетрагидро- 10 фуран (ТГФ) чли диоксан.
К другим химическим восстановителям, применяемым в процессе, относятся триалкилборгидриды лития и диалкилбораны. 15
Дегидратацию соединений формулы I,, где Š— -СН-ОН, обычно осуществляют в присутствии минеральной кислоты, например соляной или серной, или та- > кой сильной органической кислоты, как п-толуолсульфокислота или метансульфокислота.
Дегидратацию можно проводить в присутствии серной кислоты и органического растворителя, такого, как уксусная кислота, при 0-100 С в течение 0,5-48 ч.
Соединения формулы Х, где Z --ъС=О, содержат.по крайней мере один асимметрический атом, углерода (атом угле- @
Рода, К котороМу присоединена (1.—
-арил-1,3, 8-триазаспиро-(4,5)-де- кан-4-он)-метильная группа). Они существуют в виде рацемических смесей d-, 6 — изомеров. 35
Соединения формулы I, где Z
-СН-ОН, содержат по крайней мере два асимметрических атома углерода (атом углерода, к которому присоединен гидроксил, и атом углерода, к кото- 40 рому присоединена (1-арил-1,3,8-триазаспиро-(4,5) -декан-4-он) -метильная группа).
Они существуют по крайней мере в .четырех оптически активных фоРмах или 45 по крайней мере в виде двуА рацемических смесей Й-, 8 в изомеров, т.е.
d-, 6-формах транс- и цис-диастереомеров.
Соединения формулы I, где Z—
-СН-ОН, существуют в виде смесей диастереомеров и рацемических смесей.
Их можно разделить на цис- и трансизомеры известными способами, например фракционированной кристаллизацией и/или хроматографией. Кроме то- 55 го, как показано в примерах, контролируя условия реакции при восстановлении по Манниху основного кето- на, можно получить цис- или тран диастереомеры. Рацемические смеси 60 также можно разделять на энантиоме-, ры хорошо известными способами, например фракционированной кристаллизацией Й- или 8 -тартратов, малеаI тов манделатов, М-ацетилфенилалани65 натов или камфорсульфонатов с последующим превращением диастереомерt ных солей,в свободные энантиомеры.
Предпочтительными являются соединения формулы I, где n — 1.
Кроме того, к предпочтительным соединениям относятся те, у которых
n — 1, m — 1, а также те, у которых
m — 2.
Пример 1. Хлоргидрат 2;((диэтиламино) -метил) -3,4-дигидро-1(2Р)-нафталенона (1:1)
gL-Тетралон (292 г), хлоргидрат диэтиламина (240 r) и 37%-ный водный раствор формальдегида (220 r) нагревают на паровой бане при перемешивании в течение 1 ч, охлаждают до
25ОС и промывают 3 х 120 мл эфира.
Водный слой подщелачивают концентрированным раствором хлористого аммония и экстрагируют хлороформом.
Хлороформ удаляют в вакууме, остаток растворяют в эфире, раствор обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода и получают нерастворимую смолу. После декантирования эфира смолой царапают по стенкам стакана для инициирования. медленной кристаллизации, выдерживают в течение ночи до окончания кристаллизации, измельчают в порошок, промывают минимальным количеством этанола, фильтруют, остаток на фильтре медленно смешивают с эфиром, фильтруют, твердый продукт сушат в течение 4 ч при 25 С/0,1 мм рт.ст. Выход
200 г т.пл.. 127-135 С в зависимости
Х от скорости нагревания.
1-Фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он
Хлоргидрат 2-((диэтиламино)-метил) -3,4-дигидро-1(2Н) -нафталенона (6,9 r) и 1-фенил-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-он (6,0 г) растворяют в метаноле (75 мл) при кратковременном нагревании, перемешивают при комнатной температуре 16 ч, осадок отфильтровывают, промывают этанолом и сушат при 80 С в вакууме. Выход
8,58 r, т.пл. 170-173 С.
Пример 2. Хлоргидрат 1-фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-цекан-4-она (1:1).
1-Фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро"
-1-оксо 2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (8,58 r) дигерируют горячим этанолом и растворяют в горячем диоксане, фильтруют, охлаждают, добавляют соляную кислоту и эфир, дигерируют горячим этанолом и суша при 80 С в вакууме. Получают 5,85 r целевого соединения, т.пл. 190 С, которое отверждается и плавится при 260-261 С (разл. ) .
Пример 3. 1-Фенил-8- ((транс
-1, 2, 3,4-тетрагидро-i -окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро— (4:51-декан-4-он
656519
1-Фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-l-оксо-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (5Ä0 г) суспендируют в метаноле (100 мл).и обрабатывают в течение 20 мин избытком боргидрида натрия, растворенного в воде (25 мл). Перемешивают при ком- 5 натной температуре 15 ч, разбавляют водой (200 мл), перемешивают 30 мин, фильтруют, осадок перекристаллизонынают из абсолютного этанола и получают 3,8 г изомерно чистого вещества, 1О т.пл. 240-242 С.
Пример 4. Хлоргидрат 1-фенил-8-((транс-l,2,3,4-тетрагидро- 1-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1)
l-фенил-8-((транс-1,2,3,4-тетра- гидро-1-окси-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (3,7 г) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экн.). Полученную смесь,цигерируют на паровой бане 10 мин, охлаж дают на ледяной бане, фильтруют.
Выход 8,7 r, т.пл. 248 †24 С.
Пример 5. 1-Фенил-8-((цис» 25
-1,2,3,4-тетрагидро-l-окси-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро-(4,5).-декан-4-он
1-Фенил-8-{{1,2,3,4-тетрагидро-l-аксо-2-нафталенил)-метил)-1,3,8- 30
-триазасниро- {4,5) -декан 4 "он (5,0 г) растворяют в безводном ТГФ (60 мл) и прикапывают к 1 N раствору тривтор-бутилборгидрида натрия в ТГФ (2 1 экв.), предварительно охлажден- 35
I о ному до -78 С, н атмосфере аргона.
Полученный раствор перемешивают 16 ч о при комнатной температуре, при О С обрабатывают 15 мл 3 И раствора гидроокиси натрия и добавляют 15 мл 40
ЗОЪ-ного раствора перекиси водорода.
Водный слой насыщают карбонатом калия, отделяют, органический слой выпаривают, остаток растворяют в хлористом глетилене, промывают водой, сушат, выпаривают, остаток перекристаллизовынают из смеси хлористый метилен — гексан и получают 4,2 r изомерно чистого целевого соединеHHH T HJl 204-205 С
Пример 6. Хлоргидрат 1-фе- . нил-8-((цис-l,2,3,4-тетрагидро-l-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-«4,5)-декан-4-она {1:1)
1-Фенил-8-((цис-1,2,3,4-тетрагидро-l-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8- 55
-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (4,0 г) перемешйнают с эфиром, обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода и охлаждают 16 ч. Выход
3,9 г, т.пл. 254-255 С. 60
Пример 7. 1-Фенил-8-((1,2,3, 4-тетрагидро-6-метокси-1-оксо-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-он
Растворы 2-((диметиламино) -метил) †: — 3,4-дигидро-б-метокси-l(2H)-нафталенона (5,6 г) в теплом абсолютном этаноле (100 мл) и l-фенил-l,3,8-zpzasacnupo-f4,5)-декан-4-.она (5„0 r) н теплом абсолютном этаноле (75 мл) смешиВают, нагревают с обратным холодильником 15 мин и перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Полученный осадок.отфильтровывают и получают
О целевое сбединение, т.пл. 177-179 С.
Пример 8. Хларгидрат 1-фенил-((1,2,3,4-тетрагидра-б-метокси-, -l-оксо-2-нафталенил) -метил)»1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1)
l-фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-Оксо-2-нафталенил)-ме" тил)-1,3,8-триазаспиро-{4,5)-декан-4-он (6,0 г) тонко измельчают и смешивают с абсолютным этанолом (200 мл). При Ог C прикапынают раствор хлористого водорода в этаноле (1 экв.), перемешивают при комнатной температуре 3.5 мин, нагревают на паровой бане 3.0 мин и в течение
2 ч охлаждают до комчатной температуры. Твердый продукт гцзомынают абсолютным этанолом и сушат в вакууме.
Выход 5ю2 г т.пл. 203 204оC и р и м е р 9. 1-Фенин-8-((транс-1,2,3,4-тетраГидро-l-окси-б-метокси 2-нафталенил)-метил)-1,3„8-триазаспиро-(4,,5)-декан-4-он
1-Фенил-8-{ (1,2,, 3,,4-тетрагидро-6-метокси-1-оксо-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-{4,5)@eкан-4-он {4,0 r) смешивают с метанолом (150 мл), нрикапынают избыток боргидрида натрия, растворенного в воде .(15 мл), перемешивают при комнатной температуре 16 ч, отделяют твердое вещество, промывают его метанолом и дважды перекристаллизонывают из абсолютного этанола., Выход
3,0 r, т.цл. 219-220 С.
Н р и и е р 10. Хлоргидрат 1-фенил-8-((транс-1,2,3,4-техрагидро-l-окси-б-метокси-2-нафталенил)-метил)-1„3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она
1-Фенил-8-{(транс-1 «2,3,4-тетрагидро-1-окси-6-метокси-2-нафталенил)—
-метил) -1,3,8-триазаспиро«(4,5) -рекан-4-он {2,5 г) суспендируют в безводном эфире (100 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1 экн.), перемешинают при комнатной температуре 1 ч, охлаждают, промывают осадок эфиром и получают
2,4 г целевого соединения„т. л. 258260 С.
П р и и е р 11. 1-Фенил-8-((цис-1,2,3,4-тетрагидро-l-окси-б-метокси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро- (4,5) -4-он
Раствор 1-фенил-8- ((пис-l,?, 3, 4-тетрагидро-6-метокси-1-оксо-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триа=-аспиро-(4,5)-декан-4-она {5,4 г) н безводном ТГФ (60 мл) прикапынают к 1 И раствору три- втор-бутилборгидрида лития н ТГФ (2,1 экв.), предварительно охлажденному до -78 С, н атмосфере аргона.
Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, при 0 С обрабатывают 15 мл
3 М раствора гидроокиси натрия и добавлявт 15 мл 30%-ного раствора перекиси водорода. Водный слой насыщают карбонатом калия, органический слой выпаривают, остаток растворяют в 5 хлористом метилене, промывают водой, сушат, выпаривают дважды, перекристаллизовывают остаток из смеси .абсолютный этанол — хлористый метилен и получают 3,8 г изомерно чисто- (О го целевого продукта, т.пл. 182- . 183 С.
Пример 12. Хлоргидрат 1-фенил-8-((цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-б-метокси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1)
Суспензию 1-фенил-8- ((цис-1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-окси-б-метокси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-она .(2,5 г) в безводном эфире (100 мл) обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1 экв.), перемешивают при комнатной температуре 1 ч, охлаждают, осадок промывают эфиром и получают 2,1 г о целевого соединения, т.пл. 243-244 С.
II р и м е р 13. Хлоргидрат 2— ((диметиламино)-метил)-5,6-диметокси-1-инданона (1:1), 5,6-Диметокси-1-инданон (5,0 г), 30 параформальдегид (1,6 г) и хлоргидрат диметиламина (2,7 г) суспендируют в 15 мл абсолютного этанола, обрабатывают концентрированной соляной кислотой (0,43 мл), нагревают с обратным холодильником 7 ч, охлаждают, разбавляют ацетоном (100 мл), пере.мешивают 10-15 MHIf и осадок отфильтровывают. Выход 4,0 г,т.пл. 178-180 С.
8-f (2,,3-дигидро-5,6-диметокси-1-оксо-1Н-инден-2-ил) -метил) -1-фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он
Хлоргидрат 2-(,(диметиламино)-метил)-5,б-диметокси-1-инданона (1:1) (2 0 г) и 1-фенил-1 3 8-триазаспироI У 1
45 — (4,5) -декан-4-он (1,94 r) перемешивают 20 ч в абсолютном этаноле, (20 мл},пропуская медленно струю азота. Осадок отфильтровывают и сушат.
Выход 2,75 r, т.пл. 174-177 С.
Пример 14. Хлоргйдрат 8— ((2,3-дигидро-5,6-диметокси-1-оксо-1Н-инден-2-ил) -метил)-1-фенил-1,,3„8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1)
8-((2,3-Дигидро-5,6-диметокси-1-оксо-1Н-инден-2-ил) -метил)-1-Фенил- 55
-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (2,75.r) вводят в кипящий диоксан (400 мл), фильтруют в горячем состоянии,.фильтрат выпаривают наполовину, охлаждают и обрабатывают раствором 60 хлористого водорода в диоксане (1,2 экв.). Раствор разбавляют эфиром (200 мл), охлаждают, осадок обрабатывают кипящим абсолютным этанолом (50 мл), охлаждают и фильтруют. Выход 1,68 r, т.пл. 210-211 С.
656519 8
П р и и е р 15. транс-8-((2,3-Дигидро-1-окси-5,6-диметокси-lH-инден-2-ил)-метил)-l-фенил-1,3,8триазаспиро-(4,5)-декан-4-он
Хлоргидрат-8-((2,3-дигидро-5,6-диметокси-1-оксо-1П-инден-2-ил)-метил)-1-фенил-1,3 8-триазаспиро-(4,5) -декан-4-она (1:1) (20,0 г, тонкоизмельченный) суспендируют,в метаноле (400 мл}, охлаждают льдом и прикапывавт избь|ток боргидрида натрия, растворенного в воде (75 мл).
Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, разбавляют водой (400 мл), экстрагируют хлористым метиленом, сушат, выпаривают экстракты в вакууме, перекристаллизовывают остаток из абсолютного этанола и получают 13,3 г изомерно чистого целевого соединения, т.пл. 189 †1 С.
Пример 16. 1-Фенил-8-(1цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-б-метокси-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он и 1-фенил-8— ((транс-1,2,3,4-тетрагидро-l-оксй-б-метокси-2-нафталенил) -метил)—
-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он
1-Фенил-8 †(1,2,3,4-тетрагидро-б-метокси-.l-оксо-2-нафталенил) -метил)—
-1,3,8-триазаспиро-(4,5) -декан-4-он (5,0 г) гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в диоксане (200 мл), содержащем окись платины (1,0 г). К реакционной смеси добавляют каталитичес=кое количество треххлористого железа. После поглощения теоретического количества водорода реакционную смесь фильтруют, выпаривают и получают смесь транс- и пис-изомеров (2:1).
При фракционированной кристаллизации (несколько раз) из абсолютного этанола получают в виде осадка 2,7 г менее растворимого целевого трансизомера, т.пл. 219-220 C.
Фильтраты, оставшиеся после выделения транс-изомера, выпаривают и фильтруют для удаления остатка трансизомера. Маточный раствор выпаривают до минимального объема и получают
1,1 r сырого целевого цис-изомера,, т.пл. 174-178 С.
Пример 17. Малеат 8-((транс-1-ацетилокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)-метил)-1-фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (1:1)
Раствор 1-фейил-8-((транс-1„2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан—
-4-она (3,0 г) в безводном пиридине (30 мл) обрабатывают уксусным ангидридом, (15 мл), перемещивавт в течение б ч при комнатной температуре, выливают в 400 мл смеси льда с водой и перемешивают 1 ч. Водную суспензию экстрагируют хлористым метиленом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат, выпаривают, к остатку в виде сиропа добавляют толуол, растворяют в 75 мл ацетона и
9 656519
45 обрабатывают малеиновой кислотой ( (1 экв.), растворенной в 50 мл ацето0садок перекристаллизовывают из ацетона и получают 3,6 г малеата, т.пл. 213-214 С.
Пример 18. 8-((3,4-Пигидро-2-нафталенил) -метил) "1-фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он и его хлоргидрат
Метод 1
8-((3,4-,Цигидро-2-нафталенил)-метил)-1-фбнил-1 3,8-триазаспиро-(4,5) — (О
-декан -4-он
1-Фенил-8-((транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил)—
-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (10,0 г) добавляют небольшими порциями при энергичном перемешивании и 25 С к уксусной кислоте (60 мл), содержащей 20 об.Ъ серной кислоты.
Полученный светло-коричневый раствор перемешивают 16 ч (защита от влаги трубкой с осушителем), слегка нагревают на паровой бане в течение 5 мин, выливают в смесь льда с водой, нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. После выпаривания высушенного экстракта и обработки остатка эфиром получают
7 4 г (78Ъ) чистого бесцветного проI о дукта, т.пл. 205-206 С.
Хлоргидрат 1-фенил-8-((3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-три- 30 азаспиро-(4,5) †дек-4- она
Тонкоизмельченный полученный выше продукт (6,0 г) смешивают с абсолютным этанолом (250 мл) и обрабатывают эфирным Раствором хлористого во- 35 дорода (5„9 мл, 3,3 н. раствор, 20Ъный йзбыток). Реакционная смесь становится прозрачной, и при охлаждении ее в холодильнике получают 5,8 r (88Ъ) целевого соединения, белые иг- 40 лы, т.пл. 262-263 С.
Метод 2
1-Фенил-8 †(3,4-дигидро-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)—
-декан-4-он
Смесь хлоргидрата 1-фенил-8— ((транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1) (5,0 г), уксусной кислоты (25 мл) и моногидрата и-толуолсульфокислоты (0,5 r) наг- 50 ревают с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота и горячий раствор выливают на лед (200 г). Подщелачивают твердым бикарбонатом натрия, экстрагируют хлористым метиле- 55 ном, промывают экстракт водой,.сушат, выпаривают, остаток (4,1 г, 86Ъ) перекристаллизовывают из смеси этилацетат — эфир и выделяют продукт, бесцветные пластинки, т.пл. 205206 С.
Хлоргидрат 1-фенил-8-((3,4-дигвдро-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она
Кристаллический продукт, полученный ранее (2,0 г), суспендируют
65 в абсолютном зтаноле (75 мл), обрабатывают 3,3 н. раствором хлористого водорода в этаноле (4,0 мл), прозрачную смесь охлаждают в течение ночи и получают 2,1 r целевого соединения, белый кристаллический порошок, т.пл. 262-263 С.
Метод 3
3,4-Дигидро-2-хлорметнлнафталин
В колбу на 1 л, снабженную капельной воронкой и холодильником с трубкой с осушителем, загружают параформальдегид (8,0 г) и концентрированную соляную кислоту (275 мл), нагревают на масляной бане (90 C) в течение 10 мин при перемешивании, прикапывают дигидронафталин (43,0 г, 75Ъ-ный технический продукт) в течение 15 мин, энергично перемешивают 4 ч при 90 С, охлаждают и разбавляют водой (175 мл). Выделившееся масло экстрагируют эфиром, экстрак.— ты нейтрализуют раствором бикарбоната натрия, сушат, выпаривают и полу- . чают желтую жидкость. При фракционированной перегонке выделяют 22,1 г (50Ъ) целевого соединения, т.кип. 98101 С/1,4. мм рт.ст.
1-фенил-8-((3,4-дигидро-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он
Смесь 1-фенил — 1,3,8 триазаспиро— (4,5)-декан-4-она (5,0,г), 3,4-дигидро-2-(хлорметилнафталина) (3,8 1) и порошкообразного карбоната натрия (3,4 г) в толуоле (200 мл), содержащем несколько кристалликов йода, нагревают при энергичном перемешивании в течение 14 ч с обратным холодильником в атмосфере азота, охлакдают хлористым метиленом (100 мл) и фильтруют. Фильтрат выпаривают, продукт растирают с эфиром (100 мл), полученное желтое вещество хроматографируют на короткой колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат — гептан (3:1) и получают 4,7 г (60Ъ) чистого свободного основания, т.пл. 205-206 С.
Метод 4
1- ((3, 4-Лигидро-2-нафталенил) -метил)-4-анилинизонипекотамид
Смесь 2-аналинизонипекотамида (5,5 r), 3,4-дигидро-2-хлорметилнафталина (4,0 r) и порошкообразного карбоната натрия (3,5 г) в толуоле (200 мл), содержащем несколько кристалликов иода, нагревают при энергичном перемешивании с обратным холодильником в течение 14 ч в атмосфере азота, охлаждают, разбавляют хлорис— тым метиленом (100 мл) и фильтруют.
Фильтрат выпаривают, остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл).
1-Фенил-8-((3,4-днгидро-2-нафталенил).-метил)-1-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-он
Смесь 1 †(3,4-дигипро-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизонипекотамила (5,0 г) и формамида !18,0 r) нагре656519
12 вают с обратным холодильником 2 ч, выливают на лед (50 г), подщелачивают гидроокисью аммония и зкстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и выгаривают.
Метод 8
1 †(1,2,3,4-Тетрагндро-1-оксо-2-нафталенил}-метил)-4-анилинизонипекотонитрил вают 12 ч при 170 С, охлаждают, разбавляют водой (100 мл} и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом натрия, выпаривают, обрабатывают остаток этилацетатом.
Метод 5
1-((3,4-Дигидро-2-нафталенил) -ме- 5 тил)-4-анилинизоникотамид
Смесь 1-((3,4-дигидро-2-нафталенил) -метил)-4-анилинизонипекотамида (5,0 r) .и 90%-ной серной кислоты (60,0 r) нагревают 10 мин при 70 С, р перемешивают при комнатной температуре 1 ч, выливают в смесь льда с водой, подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют хлороформом.
Сконцентрированный экстракт сушат и обрабатывают бензолом.
8-((3,4-Дигидро-2-нафталенил)—
-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)—
-дец-2-ен-4-он
Смесь 1- ((3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизоникотамида
20 (6,0 г}, триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты (3,0 г), толуола (30 мл) и ледяной уксусной кислоты (1,5 мл) нагревают 38 ч с обратным холодильником в атмосфере азота ох- 25 лаждают, выливают в гидроокись аммония. Органический слой отделяют, сушат, выпаривают, остаток дегерируют: ,бензолом, фильтруют и выпаривают.
1-Фенил-8-((3,4-дигидро-2-нафта- 30 ленил)-метил)-1.,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он
Раствор 8-((3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-дец-2-ен-4-она (5,0 г) в безводном ТГФ (30 мл) прикапывают к суспензии алюмогидрида лития (0,5 г) в
ТГФ (60 мл), нагревают с обратным холодильником 16 ч в атмосфере азота, охлаждают и обрабатывают после- 4 довательно водой (1,8 мл), 15%-ным раствором гидроокиси натрия (0,6 мл) и водой (1,8 мл) . Перемешивают 30 мин, фильтруют, осадок промывают хлороформом. Фильтрат промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и после выпаривания получают целевс е соединение.
Метод 6
1-((3,4-Дигидро-2-нафталенил)-метил)-4-оксопиперидин 50
Смесь 4-пиперидона (2,2 r) 3,4-дигидро-2-хлорметилнафталина (4,0 г) и порошкообразного карбоната натрия (3 5 г) в толуоле (200 мл), содержар
55 щем несколько кристалликов иода, нагревают с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют хлористым метиленом (100 мл) и получают целевое соединение.
1"((3,4-Дигидро-2-нафталенил) -ме- 60 тил)-4-анилинизонипекотонитрил
Смесь 1-((3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил)-4-оксопиперидина (24,0 г), анилина (9,3 г) и ледяной уксусной кислоты (70 мл) охлаждают до 30 С и нагревают с раствором цианида касия (7,2 r) в воде . Перемешивают при комнатной температуре 16 ч,выливают в гидроокись аммония я экст рагируют хлороформом. Органический слой сушат, выпаривают и получают це левое соединение.
1-Фенил-8-((3,4-дигидро-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро— (4 5)-декан-4-он
Р
Из 1 — l (3,4-дигидро-2-нафталенил)—
-метил)-4-анилинизонипектонитрила получают целевое соединение, используя методы 4 и 5.
Метод 7
1-((1,2,3,4-Тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил) -метил) -4-анилинизонипекотамид
Хлоргидрат 2-((диметиламино)-метил) -3,4-дигидро-1(2H) -нафталенона (1G,0 г} и 4-анилинизонипекотамид (10,4 г) растворяют в абсолютном эта ноле (150 мл) при кратковременном нагревании, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота
16 ч,. осадок отфильтровывают, промывают абсолютным этанолом и сушат в вакууме.
Хлоргидрат 1 †(1,2,3,4 -тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизонипекотамида (1:1)
Тонкоизмельченный 1 †(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил}-метил)-4-анилинизонипекотамид (5,0 г)
A суспендируют в абсолютном зтаноле и обрабатывают эквивалентным количеством эфирного раствора хлористо го водорода, охлаждают, фильтруют и получают целевое соединение.
1-((1,2,3,4-Тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил)-4-а.нилинизонипе.котамид
Тонкоизмельченный хлоргидрат 1-((1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил) -метил) -4-анилинизонипекотамида (1:1) (5,0 r) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и охлаждают льдом. Добавляют раствор боргидрида натрия (3,0 г) в воде (25 мл) перемешивают 15 ч при комнат ной температуре в атмосфере азота.
После разбавления водой (200 мл) экстрагируют хлористым метиленом, су шат и выпаривают экстракт.
8-((3,4-Дигидро-2-нафталенил)-метил)-1-фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)
-декан-4-он
К смеси 1-((1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизонипекотамида /5,0г) и формамида (15,0 г) прикапывают концентрированную серную кислоту (10,0 г), нагре656
)О
Хлоргидрат 2-((диметиламино} -метил) — 3,4-дигидро-1(2Н} -нафталенона (10,0 r) и 4-анилинизонкпекотонитркла (10,2 г) растворяют в абсолютном этаноле (150 мл) при кратковременном нагревании, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азата
16 ч, осадок отфильтровывают, промывают абсолютным этанолом, сушат в вакууме и получают целевое соединение.
Хлоргидрат 1-((1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил} -метил)-4-анилинизонипекотонитрила (1:1)
Тонкоизмельченный 1-((1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизонипекотонитрил (5,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), охлаждают, фильтруют и получают целевое соединение.
1-((1,2,3,4-Тетрагидро-l-окси-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизонипекотонитрил
Тонкоизмельченный хлоргидрат 1— ((1,2,3,4-та-рагидро-l-оксо-2-нафталенил) -метил) -4-анилкнизонипекотонитрила (1:1) (5,0 г) суспендируют в метаноле (100 мл), охлаждают, добавляют раствор боргидрида натрия (3,0 г) в воде (25 мл), переглеьшивают 15 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют водой . (200 мл), экстрагируют хлористым метиленом, сушат и выпаривают экстракт.
1-((3,4-Дигидро-2 нафталенил}-метил)-4-анилинизонипекотамид
Смесь 1-((1,2,3,4-тетрагидро-l-окси-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизонипекотонитрила (5,0 г) и 90%ной серной кислоты (60,0 r) нагревают в течение 10 мин при 70 С, перемешивают при комнатной температуре
1 ч, выливают в смесь льда с водой, подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, выпаривают и обрабатывают остаток бензологл.
l-фенил-8-((3,4-дкгкдро-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-он
1-((3,4-Дигидро-2-нафталенил) -метил)-4-анилкнизонипекотамид можно превратить в целевое соединение методами 4 и 5.
Пример 19. Хлоргидрат 1-фенкл-S-((3,4-дигидро-б-метокси-2-нефталенил) -метил) -1,3,8-Tðèàçàñïèpo-(4,5)-декан-4-она. (1:1)
К суспензии 1-фенкл-8-((транс2 3 4-тетрагидро-1-окси-б-метокскю
-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она {4,6 r} в этаноле (200 мл) добавляют раствор хлористого водорода в этаноле. Сначала образуется прозрачный раствор, затем начинает выпадать белый осадок. Смесь нагревают 15 мин на паровой бане, охлаждают и получают сырой продукт (3,6 г,, 931), т.пл. 257259"C. После перекристаллизации выделяют 3,8 r продукта, т.пл. 264-265 С.
l-фенил-8-((3,4-дкгидро-б-метокси-2-нафталеккл)-метил)-1,3,8-трказаспиро-(44,5)-декан-4-он
Полученный хлоргидрат (3,8 r) суспендируют в воде (75 мл), подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, получая белый порошок. После перекристаллизацик из смеси циклогексан— хлористый метилен получают бесцветные иглы {3,0 г, 84%), т.пл. 182183 С.
Пример 2О..Хлоргидрат б-фтор-2-((диметиламкйо) -метил)-3,4-дигидро-1(2Н) -нафталенона
Смесь б-фтор-с .-тетралона (8,0 г), хлоргидрата дкметиламина (5,3 г), парафорглальдегида (2,0 г) и 96Ъ-ног
=-танола (10 мл), содержащего конценгрировакную соляную кислоту (0,,1 мл), нагревают на паровой бане 1,5 ч.
Вскоре реакционная смесь становится
Ф гомогенной и параформальдегид растворяется. Теплый ярко-желтый раствор переносят в широкогорлую колбу и быстро разбавляют ацетоном {100 мл).
После охлаждения.в холодильнике в течение 16 ч получают белые пластинки, которые промывают ацетоном и сушат в вакууме. Выход 10,1 г (80%), т.пл. 152 †153.
Хлоргидра г 1-фенил-8-((б-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-l-оксо-2-нафталенил}-метил)-l-фенил-1,3,8-триаза.спиро-(4,5)-декан-4-она
Полученный выше продукт (9,0 r) растворяют в теплом абсолютном этаколе (50 мл), добавляют раствор фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (8,0 г) в. абсолютном этаноле (100 мл) и перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Через 2 ч начинает образовываться коричневый осадок.
Полученную смесь филь"-руют, осадок промывают несколько раз абсолютным этанолом, сушат в вакууме и получают 10, 4 г (73%) свободного основания, т.пл. 181-182 С. о
Аминокетон в Форме свободного основания (10,0 r) суспендкруют в абсолютном этаноле (200 мл), охлаждают льдом, обрабатывают 3,3 н. эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), перемешивают при комнатной температуре 1 ч и охлаждают в течение 3 ч. Осадок отфилътроьывают, промывают абсолютным зтаколом, перекристаллизовывают из большбго объема 95-о-ного этанола и получают почти белый порошок (10,1 г 92%}, т.пл. 193-194 С.
Пример 21. Хлоргидрат транс-l-фенкл-8-((б-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-.l-окси-2-кафталенил) -метил)—
-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-зна
6565 19
Тонкоизмельченный хлоргидрат 1-фенил-8-((б-фтор-1 2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталепил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан- 4-она (1:1) (6,0 г) суспендируют н метаноле (150 мл) и охлаждают льдом. Добавляют раствор боргидрида натрия (2 г) в воде (25 мл), геремешинают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота,, разбавляют водой (200 мл), экстрагируют хлористым метиленом и выпаривают, получая аминоспирт (4,8 г
87Ъ), т.пл. 237-238 С.
По данным HNP и ИК-спектроскопии восстановление полностью закончено; по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) почти весь продукт состоит из транс-изомера.
Тонкоизмельченный аминоспирт (1,0 r) суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.).
Нагревают на паровой бане в течение
15 мин, охлаждают и получают 0,8 r (74Ъ) продукта., т.пл. 209-210 С.
Пример 22. Хлоргидрат 1-фенил-8-((б-фтор-3„4-дигидpo-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-она (1:1)
Тонкоизмельченный транс-1-фенил-8-((б-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1—
-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (3,0 г) добавляют небольшими порциями,к быстро перемешиваемой уксусной кислоте (20 мл), содержащей 20 об.Ъ серной кислоты, при 25 С. Полученный светло-коричневый раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, слегка нагревают на паровой бане 10 мин.
Теплый раствор выливают в смесь льда с водой (400 мл), подщелачивают твердым бикарбонатом натрия, экстрагируют хлороформом и выделяют коричневое твердое вещестно (1,.9 r, 66Ъ), содержащее небольшое количество трех примесей, обнаруженных спектрофотометрией в тонком слое. При жидкостной хроматографии под высоким давлением (силикагель, этилацетат) получают 1,5 r бесцветных призм свободного основания, т.пл. 186-187"C.
Свободное основание суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), нагревают 15 мин на паровой бане, охлаждают и получают 1,2 r белых гранул, т.пл. 272273 С.
Пример 23. Хлоргидрат б-хлор-2-((диметиламинометил)-2,4-дигидро-2-)-2Н-нафталенона (1:1)
Смесь б-хлор-са-тетралона (6,0 г), хлоргидрата диметиламина (3,5 r), параформальдегида (1,3 r) и 95Ъ-ного этанола (7 мл), содержащего концентрированную соляную кислоту (0,07 мл) нагревают на паровой бане 1,5 ч.
Реакционная смесь вскоре становится гомогенной и параформаяьдегид расчворя""òñÿ. Теплый раствор переносят в широкогорлую колбу и быстро разбавляют ацетоном (90 мл) . Охлаждают раствор в холодильнике в течение нескольких часов, светло-розовые иглы отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Выход 6,8 r (76Ъ), т.пл. 137-1390Ñ.
Хлоргидрат 1-фенил-8-((6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-l-оксо-2-нафтар ленил) -метил1-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1)
Полученный выше продукт (6,0 r) растворяют в теплом абсолютном этаноле (40 мл) и добавляют раствор 1-Фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (5,5 Г) в горячем абсолютном этаноле (75 мл), перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Через 3 ч образуется бурый осадок. Полученную смесь фильтруют, осадок промывают несколько раз абсолютным этанолом, сушат н вакууме и получают 6,3 г (68Ъ) свободного основания, т.пл. 1791800
Свободное основание (6,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (150 мл), охлаждают льдом, обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.) и промывают абсолютным этанолом, перекристаллизо30 вывают из большого объема 95Ъ-ного этанола и получают бурый порошок (5,7 г, 87Ъ}, т.пл. 194-195ОС.
Пример 24. Хлоргидрат транс-l-фенил-8-((б-хлор-1,2,3,4-тетра35 гидро-1-окси-2-нафталенил)-метил)—
-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1: 1)
Тонкоизмельченный хлоргидрат 1-фенил-8-((б-хлор-1,2,3,4-тетрагидро40
-l-оксо-2-нафталенил)-метил)-1,3,8»
-триазаспиро-(4,6)-декан-4-она (1:1) (4,5 г) суспендируют в метаноле (100 мл), охлаждают, добавляют раствор боргидрида натрия (1,5 r., четы45 рехмолярный избыток) в воде (15 мл), геремешинают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют водой (200 мл), экстрагируют хлористым метиленом и после выпаривания получают бурый порошок (3,4 г, 81Ъ), т.пл, 228-2300С.
По данным ЯМР- и ИК-спектроскопии восстановление полностью закончено. По данным ТСХ продукт почти полностью состоит из транс-изомера.
Тонкоизмельченное свободное основание (1,4.г) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и обрабатывают.эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), нагревают на па60 роной бане 15 мин, охлаждают и получают 1,2 г (79Ъ} целевого соединения, т.пл. 246-.247 С.
Пример 25. Хлоргидрат 1-фенил-8-((б-хлор-3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-она (1:1) 656519
ToHг 20 об."-. серной кислоты. Образовавшийся светло-коричневый раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азата, слегка нагревангт на паровой баке в течение 10 ) 0 мин. Теплый раствор выливают в смесь льда с водой (400 мл) и подщелачивают твердым бикарбанатом натрия. Экстрагируют хлороформом, бурый продук (1,8 г, 63:) очищают методом жидкостной хроматографии под высоким давлением и получают 1,4 г целевого соединения, т.пл. 183-184 С., ° 0 ТОНг<ОИЗМЕЛЬЧЕННОЕ СВОбадиаЕ ОСНОванне (1<2 г} суспендируют в абсолютном этанолс (100 мл) и обрабатьвают 20 эфирным растворог хлористого водорода (1,2 экв.}, нагреваю- 15 мин на парозой бане,. охлаждают и получают 1,2 г (90;-) целевого соединения, т.пл 272-273 С. 25 Пример 26. Хлоргидрат 1-фенил-8-((5„6-диметокси-ЗН-инден-2- ил, -метил) -1,3,8-триазаспиро-(4,5)— -декан-4-она. (т:1) Суспензию транс-1-фенил-8-((2,3- 30 -дигидро-l-окси-5,б-диметокси-lH-инден-2-ил) -метил) -1,3,,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-она (6,0 г) в этаноле (150 мл) обрабатывают раствором хлоРистого водорода в этаноле при ком- 35 нитнОЙ температуре Твердый прОдукт быстро растворяется и образуется желтовато-зеленый раствор. Через несколько часов охлаждения в холодильнике получают хлоргидрат (бгl г, 98-o), желтсвато-зеленый порошок, т.пл. 248250 С, Эту соль (5,8 =) суспендируют в воде :;50 мл), добавляют насыщенный раствОр 6-"Ii Свободное основание .(4,5 r) сусгенцируют в абсолютном этаноле 55 (100 мл) и обрабатывают раствором хлористого водорода в зтаноле. Нагревают на ггаровой бане в течение 15 мин, охлаждают в течение ночи и получают: белый порошок (4,1 г, 84o.), т.пл. 250- 60 251<г С Хлоргидрат 2-((диметиламино)-метил-б-трифторметип) — 3,4-дигидро-2 (2Н) -нафталенона Смесь 6-(трифторметил)-1-тетрало- на (0,90 :), хлоргицрата диметиламина 65 (0,42 г), параформальдегида (0,16 ГЯ и 95%-НОГО этанола (2 мл) г сОдеpii
l-фенил-8-((б-трифторметил-1.,2,3,4-тетрагидра-1-оксо-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспира-(4,5)-декан-4-он Смесь полученного основного кетона Манниха (1,0 г) и l-фенил-l,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-ана (0,74 г) в абсолютном этаноле (15 мл) нагревают до полного растворения, пере лешивают при комнатной температуре в атмосфере азата в течение 16 ч, осадок промывают абсолютным этаноном и выделяют гранулы (0,72 г), т.пл. 159 †162. Пример 28. 1-Фенил-8-((6-трифторметил) — 1,2,3,4-тетрагидро-l— -oKcH-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,51-декан-4-он Хлоргидрат 1-фенил-8-((б-трифторметил) -1,2,3,4-тетрагидро-l-оксо-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1) (0,65 г), суспендируют в метаноле (10 мл) и при охлаждении обрабатывают раствором боргидрида натрия (0,27 r} в воде (2 мл). Перемешивают при комнаткой температуре в атмосфере азота 16 ч„ разбавляг<гт водой (15 мл) и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт сушат, выпаривают и обрабатывают абсолютным этанолом. Получают бурый пора гок (0,5 г), т пл 238 240 С. П р и м с р 29 . Хлоргидрат 1-фенил-8- ((3, 4-дигидро-б-трифторметйл-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспира-(4,5)-декан-4 она. 8- ((6-Трифторметглл1-1, 2, 3, 4-тетрагидро-l.-окси-2-нафталенил) -метил)— - 1,3,8-триазаспира-(4,5) декан-4-он .(0,50 г) добавляют порциями к энергично перемешиваемой уксусной кислоте (5 мл), содержащей 20 об. ; серной кислоты. Полученный коричневый раствор перемешивают 16 ч при комнатной температуре (защита От вла-.Н трубкой с осушителем), охлаждают, выливают на лед, подщелачивают твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют хлОристым метиленОм Эг<стракт сушат Остаток подвергают жидкостной хроматографии под высоким давлением (силиг(агель, этгллацетат гексан) и получают бесцветные иглы (0,21 г), т.пл. 191-192 С. ЭтОт продукт (0,20 г) суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают=избытком эфирного раствора хлористого водорода, охлаждают и выделяют хлоргидрат (0,19 г), т.пл. 262-265 С. Пример 30. Хлоргидрат 2-((диметиламино) -метил)-7-фтор-3,4-дигидро-1 (2H} -нафталенона (1:1) 7-Фтор- о -тетралон (12,8 r), хлоргидрат диметиламина (7,9 г), пара- 6 формальдегид (4,8 r) и концентриро-, ванную соляную кислоту (0,2 мл) нагревают в этаноле с обратным холодильником на паровой бане 1,5 ч. Теплый раствор разбавляют ацетоном (100 мл), 16 в результате чего смесь затьердевает. Твердый продукт переносят в горячий 95%-ный этанол (50 мл), разбав- . ляют ацетоном (200 мл), осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при щ 50 С в течение 3-4 ч. Получают 8„1 г продукта, т.пл. 175-177 С. После перекристаллизации 6,0 г продукта получают 4,0 г чистого целевого соединения, т.пл. 181-183 С. Фенил-8-((7-фтор-1,2,3,4-тетра« гидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил)-l,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он Хлоргидрат 2-((диметиламино}-меатил)-7-фтор-3,4-дигидро-l(2Н)-нафталенона (1:1) (5,0 г) и l-фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,51-декан-4-он (5,85 г) . суспендируют в абсолютном этаноле (55 мл) и перемешивают в течение ночи, пропуская слабую струю азота. Полученное твердое вецество от- Зб фильтровывают, промывают эфиром. Выход 7,7 г, т.пл. 162-165 C. П р и м е.р 31 ° l-Фенил-8-((7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-l-окси-2-нафталенил} -метил) -1,3,8-триазаспи- 35 ро-(4,5)-декан-4-он 1-Фенил-8.-((7-фтор-l,2,3,4-тетра-. гидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (11,Or) а метаноле (240 мл) ох- 4, лаждают на ледяной бане и обрабатывают в течение 20 мин боргидридом натрия (6,6 экв.) в воде (58 мл), нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 48 ч, разбавляют смесью льда с водой (4 ЬО мл), перемешивают 30 -мин и отфильтровывают осадок. После сушки его в вакууме при 80 С получают целевое соединение, т.пл. 210-212 С. Фильтрат экстрагируют хлористым метиленом (500 мл) и получают еше 4,3 r сырого продукта. 5,0 г l-фенил-8-((7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил}-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-де- 55 кан-4-она порциями добавляют к уксусной кислоте (29 мл), содержащей 20 об.В серной кислоты, и перемешивают 16 ч при комнатной температуре, нагревают ьа паровой бане 5 мин и . 60 выливают в 400 мл смеси льда с водой, перемешивают 10 мин и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Полу.ченный смолообразный продукт экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сушат над безводным сульфатом нат65 656519 2О "рия, фильтруют, выпаривают и получают свободное основание (4,1 г). Сырое свободное основание перено сят в горячий этилацетат (100 мл), охлаждают, обрабатывают 3,3 н. эфир= ным раствором хлористого водорода :(3,4 мл, 1,2 экв.) и перемешивают 16 ч. Полученную суспензию нагревают на паровой бане 5-10 мин, фильтруют в горячем состоянии. Сырой хлоргидрат переносят в абсолютный этанол (400 мл), .обрабатывают активированным углем;.фильтруют и выпаривают до 200 мл. При охлаждении получают, 1,57 г целевого соединения, т.пл. 268269ОС, Пример 32.. Хлоргидрат 7-хлбр-2-((диметиламино) -метил)-3,4-дигндро-1-(2H}-нафталенона (1:1) 7-Хлор- d,-òåòðàëîí (15,0 г}, хлоргидрат диметиламина (8,75 г), параформальдегид (3,25 г) и 95%-ный этанол (17,5 мл), содержааций концентрированнув соляную кислоту (0,2 мл), нагревают на паровой бане 2 ч. Теплый раствор переносят в широкогорлую колбу, разбавляют ацетоном (200 мл) и выдерживают при комнатной температуре несколько часов. Образовавшиеся кристален перекристаллизовывают ив смеси ацетон — этанол и получают 10,7 г целевого соединения, .т.пл. 169-176 С. 1-Фенил-8-((7-хлор-1,2,3,4-тетрвгидро-1-оксо-2-нафт ленил}-метил)— -1,3,8-триазаапиро-j 4,,5)-декан-4-он Жлоргидрид 7-хлор-2-((диметиламино) -метил) -3,4-дигидро-l(2H} -нафталенона (l:1) (9,0 г), l-фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (7,6 г) и абсолютный этанол (200 мл) и нагревают на паровой бане до полного растворения, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 16 ч, осадок промывают абсолютным этанолом .и получают 10,9 г .целевого соединения, т пл 161-163оС Хлоргидрат 1-фенил-8-((7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-l-оксо-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро"(4,5)-декан-4-она (1:1) ° . 8-((7-Хлор-1,2,3,4-тетрагидро-l-оксо-2-нафталенил)-метил)-1-фенил-1,3,8-триазаапиро-(4,5)-декан-4-он (10,0 г) сусПендируют в абсолютном этаноле (2ОО мя) и обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода. Получают 10,1 г хлоргидрата, т.пл. 187-190 С; после перекристаллизации т.пл. 260-262 С. Пример 33. транс-1-Фенил-8- ((Б-хлор-l, 2, 3, 4-те рагидро-1—-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-цекан-4-он К суспензии хлоргидрата 1-фенил-8-((7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-l-оксо-2-нафталенил)-метил)-.1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (9,0 г) в метаноле {200 мл) прикапывают раствор боргидрида натрия (3,7 r) в во6565 де (25 мл) при охлаждении, перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом, сушат и выпаривают экстракт, обрабатывают остаток абсолютным этанолом и получают 6,4 r целевого. соединения, 5 т.пл. 248-249 С, Пример 34. 1-Фенил-8-((7-хлор-3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан"4-он )О транс-1-Фенил-8-((7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)— -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (4,0 r) порциями добавляют к уксусной кислоте (25 мл), содержащей 20 об.Ъ серной кислоты, перемешивают т1ри комнатной температуре в течение 16 ч (защита от влаги трубкой с осушителем), нагревают 5 мин на паровой бане, охлаждают и выливают на 200 г льда. После подщелачивания твердым бикарбонатом натрия реакционную смесь экстрагируют хло ристым метиленом, экстракт выпаривают, сушат, остаток (2,3 r) перекристаллизовывают из абсолютного эта- 25 нола. Выход 1,6 r, т.пл. 191-192 С. Хлоргидрат 1-фенил-8-((7-хлор-,,3,4-дигидро-2-нафталенил) -метил)— -1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1) 30 Раствор 1-фенил-8- ((7-хлор-3, 4-дигидро-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1,6 r) в абсолютном этаноле (100 мл) обрабатывают избытком эфирного раст35 вора хлористого водорода. Осадок перекристаллизовывают из метанола. Выход 1,4 r, т.пл. 274-275 С. Пример 35. Хлоргидрат 2— ((диметиламино)-метил)-3,4-дигидро-6,7-диметил-1(2Н)-нафталенона (1:1) 40 Смесь 6,7-диметил- с .-тетралона (10,0 r), хлоргидрата диметиламина (6,0 r) параформальдегида (2,2 г) и 95%-ного этанола (12 мл), содержаще- 45 ro концентрированную соляную кислоту (15 мл), нагревают на паровой бане 3 ч. Добавляют 95%-ный этанол (20 мл), охлаждают, кристаллическую массу промывают абсолютным этанолом 50 и получают 11,5 г продукта, т.пл. 204205 С. 1-Фенил-8-((1,2,3„4-тетрагидро-6,7-диметил-1-оксо-2-нафталенил)— -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он Смесь хлоргидрата 2-((диметиламино)-метил)-3,4-дигидро-б,7-диметил-1(2Н) -нафталенона (14,0 r), 1-фенил— 1 3 8-триазаспиро-(4 5)-декан-4I 1 Р -она (13,1 r, 92%-ный) и абсолютного этанола (250 мл) нагревают на паровой бане 1 ч, энергично перемешивают 14 ч, осадок промывают абсолютным этанолом и получают 17,6 г продукта, :т.пл. 182-183 С. 65 19 22 Хлоргидрат 1-фенил-8- ((1, 2, 3, 4-тетрагидро-б,7-диметил-1-оксо-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро"(4,5)-декан-4-она 1-Фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-оксо-2-нафталенил)— -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (15,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (150 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), перемешивают 1 ч при комнатной температуре, фильтруют и получают 14,7 г хлоргидрата, т. пл. 260-26 2О C°. Пример 36. транс-1-Фенил-8— ((1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-1-он Суспензию хлоргидрата 1-фенил-8— ((1,2,3,4-тетрагидро-б,7-диметил-1-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)- декан-4-она (1:1) в метаноле (200 мл) обрабатывают раствором боргидрида натрия (Зр8 г) в воце (40 мл). Боргидрид прикапывают при охлаждении.„ Перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сушат, выпаривают и обрабатывают остаток абсолютным этанолом. Выход 6,6 г, т.пл. 232 †?33 С. Пример 37, 1-Фенил-8- ((3,4— -дигидро-6,7-диметил-2--нафталенил)— -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-он транс-1-Фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметил-1-окси-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)— -декан-4-он (4,0 г) порциями добавляют к.уксусной кислоте (25 мл), содержащей 20 об.Ъ серной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 26 ч {защита от влаги трубкой с осушителем), нагревают 5 мин на паровой бане, охлаждают,. вы200 г льда и;подщелаiчивают твердым бикарбонатом натрия. Полученную смесь экстрагируют хлористым метиленом,- сушат экстракт, выпаривают, остаток (2,7 г) перекристаллизовывают из абсолютного этанола и получают 2,1 г продукта, т.пл. 227-228 С. Хлоргидрат 1-фенкл-8-((3,4-дигндро-6,7 — диметил-2-нафталенил)- I THJI) — 1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1) 1-Фенил-8-((3,4-дигидро-б,7-диме тил-2-нафталенил)-метил)-1,3,8- Грназаспиро-(4,5)-декан-4-он (2,1 r) в абсолютном этаноле (100 мл) обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода, перекрксталлизовывают осадок из метанола. Выход 2,1 г, т.пл. ?76-277 С. Пример 38. Хлоргидрат 2— ((диметиламино)-метил)-3,4-дигидро-7-метокси-1(2К)-нафталенона (1:1> 656519 Как в примере 30, при использова-, нии 7-метокси- ф.-тетралона получают целевое соединение. 1-Фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-l-оксо-2-нафталенил)-метил)— -1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-он Смесь хлоргидрата ?-((диметил- 5 амино) -метил) -3,4-дигидро-7-метокси-1 (2Н) -нафталенона (1: 1) (15, 0 г), 1-фенил-1,3,8-триаэаспиро-(4,5)-декан-4-она (13,0 г) и абсолютного этанола (250 мл) нагревают на паровой (0 бане до полного растворения, перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, осадок промывают абсолютным этанолом. Выход 16,7 r. 15 Хлоргидрат 1-фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-i-оксо-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-она (1:1) Суспензию 1-фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-1-оксо-2-нафталенил).-метил)-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-она в абсолютном этаноле обрабатывают небольшим избыт.ком эфирного раствора хлористого во- дорода, охлаждают и получают целевое соединение, т.пл. 198-200 С. Пример 39. транс-1-Фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-7-метокси-,2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1) Суспензию хлоргидрата 1-фенил-8— ((1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-1-оксо-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1) (10,0 r) в метаноле. (150 мл) охлаж- 35 дают льдом и обрабатывают раствором боргидрида натрия (4,5 r) в воде (25 мл), добавляемым пО каплям, перемешивают 60 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавля- 40 ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. После выпаривания высушенного экстракта получают сырой продукт, который обрабатывают абсолютным этанолом. Выход 8,1 г, т.пл. 216- 45 218 С. Пример 40. 1-Фенйл-8-((3,4— -дигидро-7-метокси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он транс-1-Фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-7-метокси-2-нафталенил)— -метил) -1, 3, 8-триазаспиро- (4, 5) -декан-4-он (5,0 r) порциями добавляют к уксусной кислоте (25 мл) содержащей 20 об.% серной кислоты, переме- 55 шивают 16 ч при комнатной температуре (защита от влаги трубкой с осушителем), нагревают 5 мин на паровой бане, охлаждают, выливают на лед, I подщелачивают твердым бикарбонатом 60 натрия и экстрагируют. хлористым ме-„ тиленом. После выпаривания экстракта -.твердый остаток обрабатывают смесью абсолютный этанол — эфир (1:1) и получают 3,0 г целевого продукта, т.пл. 184-186 C. Хлоргидрат-1-фенил-8-((3,4-дигидро-7-метокси-2-нафталенил) -метил)— -1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4— -она (1:1) Суспензию 8-((3,4-дигидро-7-метокси-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (2,1 r) в абсолютном этаноле (200 мл) обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода и охлаждают в холодильнике, перекристаллизовывают из большого объема метанола и получают 1,9 r продукта, т.пл. 254-256 С. Л р и м е р 41. Инден-2-карбоновая кислота Инден (29,0 г) добавляют при перемешивании к раствору хлорсульфонилизоцианата (35,4 r) в эфире (75 мл), энергично перемешивают 1 ч, твердый продукт промывают смесью эфир — циклогексан (1:1) r продукта, т.пл. 85-88 С. Этот продукт (35,0 г) порциями при охлаждении добавляют к 50 мл воды, обрабаты-. вают 75 мл б н. соляной кислоты и.после нагревания с обратным холодильником в течение 1 ч и перекристаллизации из абсолютного этанола получают 15,1 r продукта, т.пл. 229235 С. 1-Фенил-8-(1Н-инден-2-карбонил)— -1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он Инден-2-карбоновую кислоту (12,8 г) растворяют в безводном ТГФ (300 .мл), охлаждают до 0 С, обрабатывают метилморфолином (40 капель), триэтиламином (12 мл) и этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (8,6 г) и перемешивают в течение 30 мин. К этой смеси добавляют суспензию 1-фенил-1,3,8-триазаспиро- (4,5)-декан-4-она (20,0 r) в безводном ТГФ (200 мл)., перемешивают 30 мин при 0 С, нагревают до комнатной температуры и перемешивают 16 ч. Отфильтрованный твердый осадок промывают ТГФ, фильтрат выпаривают, полутвердый остаток растворяют в хлороформе, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и выпаривают. 1-Фенил-8-(1Н-инден-2-илметил) †. -1,3,8-триазаспиро- (4,5) -декан-4-он Сырой 1-фенил-8-(1Н-инден-2-карбонил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (11,4 r) растворяют в безводном пиридине (250 мл), обрабатывают боргидридом натрия (6,0 г) и нагревают 16 ч с обратным холодильником в атмосфере азота. Затем пиридиновый раствор охлаждают, выливают в 2 л смеси льда с водой, перемешивают 1 ч, отфильтровывают осадок растворяют его в хлороформе и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. При выпаривании высушенного хлороформного раствора получают сырой твердый продукт, хроматографируют его на силикагеле с применением этилацетата, затем хроматографируют,при высоком давлении со смесью этилацетат 25 656519 гексан и получают 1,3 r целевого сое- тем, цинения, т.пл. 184-186 С. мулы 26 что соединение об ей фор0 15 Формула изобретения Z 251. — z {CM2)n И> Составитель Г. Мосина Редактор Т. Шарганова Техред М.Петко Корректор Е. Дичинская Заказ 1582/53 Ткраж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, F;35< Раушская наб.< д. 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Хлоргидрат 1-фенил-8-(1Н-инден-2-илметил) -1,3,8-триазаспиро-(4, 5)-декан-4-она 1-Фенил-8-(1Н-инден-2-илметил)-1-фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (1,2 г) в абсолютном этаноле (100 мя) обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв), охлаждают, перекристаллизовывают из абсолютного этанола и получают l,l r целевого соединения, т.пл. 264-266оС Способ получения производных 1,3,8-трназаспиро- {4,5j-декан-4-она общей формулы где Z — C=O, -СН-ОН или -СН=; R<- водород, галоид, окси-, С -С > -алканонлокси-, С -С -алкокси-, С„- -С4-алкилтиогруппа, C Ñ -алкил или трифторметил; m — 1 или 2; n — 0 или 1, или их солей, отл и ч аюни и с я (1121Л где У вЂ” водород нли СН -N-(алкнл) 2 tr подвергают взаимодействию с соединением формулы 0 а также с формальдегидом или пара:формальдегидом в среде органического растворителя при 0-100 С, целевой продукт, где Z — - C=0 вьщеляют или щ восстанавливают до образования продукта формулы I, где Z — -СН-ОН, или полученный при этом продукт под-. вергают дегидратации для образования продукта формулы I, где 2 †. -CH=. Приоритет по признакам: 14;07.75 при Š— -СН=; R — водород, галоид, окси-, алканоилокси-, алкокси-, С4,о-алкилтиогруппа, С„ -С„о -алкил или трифторметил; m — 1 или 21 n — 0 или 1.. 20,05.76 при Z — C=O, -СН-ОН. Источники информации, приняЖе во внимание при экспертизе: 1. Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, 35 1968, с. 785,