Способ получения 1,1-двуокиси-3,4дигидро-2-метил-4-оксо2н-1, 2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскими

Социалистических

Республик (6)) JIoaoлнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 09.06. 77(21) 2494203/23-04

2 (51) М. Кл. (23) Приоритет — (32) 10.06. 76

С 07 D 2 79/02

Государственный комитет ссср по делам изобретений и открытий (31) 694572 (33) СШй

Опубликовано 1504.79. Бюллетень K- 14 (53) УЙК 547. . 869. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 150479 (72) Автор изобретения

Иностранец

Филип Дитрих Хаммен (США ) Иностранная фирма Пфайзер Инк (CIA ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1, 1-ДВУОКИСИ 3, 4-ДИГИДРО-2-МЕТИЛ-.4-ОКСО-2Н-1, 2-БЕНЗОТИР ЗИН-3-КЛРБОНОВОИ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к синтезу

1, 1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1, 2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, которая может найти применение в качестве пРомежуточного продук- 5 та в синтезе биологически активных амидов этой кислоты.

В литературе имеются сведения о возможности получени я 1, 1 — двуокиси 10

3, 4-ди гидро-2-метил-4-оксо-2 Н-1, 2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты путем гидоолиза соответствующих сложных эфиров, однако сразу после образования кислоты происходит ее декарбоксилиро- )о вание (1,2 ) и кислоту не удается выделить в чистом виде.

Целью изобретения является разработка способа получения укаэанной кислоты, позволяющего повысить устойчивость и выделить кислоту.

Поставленная цель достигается пред- 25 лагаемым способом получения 1, 1-двуокиси 3, 4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н— 1,2-бензотиаэин-3-карбоновой кислоты, заключающимся в том, что ее алкильный или аралкильный эфир общей формулы 30 где R — алкил С4 - 12«> фенилалкил с

C -Cg в алкильной цепи, подвергают гидролизу в присутствии источника гидроксильных ионов с последующим подкислением полученного продукта до РН 0-5,5.

Процесс предпочтит ел ьн о проводят в водной среде при температуре от

20 С до температуры кипения растворителя г обратным холодильником.

В качестве источника гидроксильных ионов предпочти т ел ьн о испол ь з уют гидроокиси мет аллов, например гидроокиси щелочных металлов

Предпочтительны гидроокиси натрия и калия из-за их большой доступности.

Можно использовать гидроокиси щелочноземельных металлов, например гидроокиси кальция и магния, вследствие их дешевизны и доступности по сравнению с другими гидроокисями щелочно-земельных металлсв.

Кроме гидроокисей металлов, в качестве источника гидроксильных ионов

657747 можно применять гидроокиси четвертичных аммониевых соединений, например гидроокиси тетраалкиламмония, гидраокиси триалкилбензиламмония и гидроокиси диалкилбензиламмония,где алкильные группы содержат 1-12 углеродных атомов. Представителями таких оснований могут служить., гидроокись т етраметил аммони я, гидроокис ь диметилдибенэиламмония и гидроокись тримет ил б ен э ил аммони я .

I 10

Молярное соотношение гидроокиси металла и эфира не имеет решающего значения и может меняться от 1:1 до

10: 1. Практически эффективными для достиженчя хорошей скорости и выхода в реакции гидролиза являются молярные соотношения от 1: 1 до 5: 1.

Реакция гидролиза может быть проведена в неводном растворителе, перечисленные гидроокиси металлов могут служить источником гидроксильных ионов.,20

Предпочтительно для достижения эффективной реакции применяют салюбилизирующее действие кроун-эфира, т.е. макроциклического эфира гидроокиси металла в углеводородном растворителе,25 например бензоле или толуоле. Представителями кроун-эфиров, применяемых в предлагаемом способе, явпяются 18-кроун-6, дибензо-18-кроун-6, циклогексил-18-кроун-6, дицилкогексил-18- Щ

-кроун-6 и циклогексил-15-кроун-5.

Наилучшими источниками гидроксильных ионов для неводных растворителей являются гидроокиси щелочных металлов вследствие сравнительно сильной тенденции кроун-эфиров к комплексации катиона щелочного металла, пегкости их солюбилизации и улучшенной реакционноспособности в присутствии кроун-эфиров. Предпочтительными гидрооки- 0 сями щелочных металлов являются гидроокиси натрия и калия.

Этот способ гидролиза в неводных растворителях с помощью кроун-эфиров является предпочтительным, поскольку дает значительные выходы целевой

1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоновой кислоты.

При применении кроун-эфиров молярное соотношение гидроокиси щелочного 50 металла или гидроокиси щелочноземельного металла и кроун-эфира и эфирного реагента может меняться от 1:0,1:1 до

100 1:10. Практически применяют избыток гидроокиси металла, поскольку 55 при этом время реакции сокращается до минимума и достигается более полный гидролиз эфира. Конечно, можно применять и большие количества кроунэфира. Реакцию обычно ведут при тем- 60 пературе кипения растворителя с обратным холодильником. Как правило, при мен яют т емпературы от 80 примерн о до 150 С в зависимости от вида расто ворителя (например, бенэол, толуол или ксилол) .

Комплексы кроун-эфир-щелочной металл можно получать in situ. Для легкости работы, как правило, предпочтительнее получать комплекс in situ H примен ять избыток гидроокиси щелочного металла для ускорения реакции.

Комплексы получают по реакции соответствующегo основания, например гидроокиси калия, и соответствующего кроун-э фира в метаноле или 6ен эоле „ затем метанол или бен э ол отгоняют и к остатку добавляют толуол или бенэол о

Исходные эфиры 1,1-двуокиси 3,4-ди гидро-2-метил-4-оксо-2Н-1, 2-6ен зотиазин-3-карбоновой кислоты получают известным методом. Рлкильные эфиры с

1-4 углеродными атомами, особенно метильный и этильный эфиры, являются предпочтительными как реагенты в процессе гидролиза вследствие легкости их пОлучения.

Продукт гидролиза выделяют регулированием рН водного раствора от 0 до

5,5. Для целей экономии обычно применяют минеральные кислоты, особенно соляную кислоту. Если гидролиз ведут в неводной среде, твердый продукт гидролиза отделяют сooTBетствующим способом (например, фильтрованием, центрифугированием) от растворителя, затем промывают водой перед установлением нужного рН. Предпочтительным диапазоном значений рН является 1-4, лучше 2-3.

1,1-Двуокись 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и исходные эфиры существуют в виде смесей кето и енольных таутомеров. Изобретение включает оба таутомера описанных соединений, для удобства показаны только кето-формы.

Пример 1. 1,1-Двуокись 3,4—

-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиаэин-3-карбоновой кислоты.

50 г 1,1-двуокиси метил-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилата добавляют к раствору 160 r гидроокиси натрия в 500 мп воды при 70 С. Полученную лимонно-жело тую суспензию нагревают до 90-95 С

45 мин, затем охлаждают до комнатной температуры на ледяной бане, рН смеси доводят до 1-1,5 постепенным добавлением концентрированной соляной кисло"ты (350 мл) . Добавляют куски льда для поддержания температуры ниже 3 . Кислотный продукт выпадает, его гранулируют перемешиванием при 10-15 С

15 мин. Продукт выделяют фильтрованием с отсасыванием, промывают 100 мл воды, суспендируют в 250 мл воды в течение 0 5 ч для удаления избытка соляной кислоты. Снова фильтруют с отсасыванием и промывают 100 мл воды.

25 r влажного осадка на фильтре (общий вес влажного осадка на фильтре

25,5 r) растворяют в 150 мп теплого

657747

Повторение этой операции, но с применением 18-кроун-б, дибензо-18-кроун-б, циклогексил-18-кроун- 6, циклогексил-15-кроун-5 и гидроокисей натрия или калия, гидроокиси лития и дибенэо-14-кроун-4,гидроокисей бария или стронция и бинафтил-20-кроун-б, 60 метанола, раствор фильтруют и к фильтрату добавляют 50 мл воды. Добавление затравочных кристаллов вызывает немедленное образование осадка продукта. Суспенэию гранулируют переме- . шиванием 0,5 ч при температуре около

10 С. Белый кристаллический продукт 5 с отделяют фильтрованием,; промывают водой и сушат на воздухе.. Выход составляет 13,2 г, т.пл.144-146 С.

Выпаривание фильтрата до половины объема дает дополнительное количест- Я во продукта (3,2 r). Третью порцию получают повторением этой операции (2,6 г). Общий выход составляет

16,4 r (34,6Ъ); мол .вес (мол,ион) =

=255. 15

HK-спектр (КВч): 35 35 см (ен оль— ный ОН), 2900-2000 сМ (кислотный ОН), 1660 см (С=О), 1340, 1170 см (SO ) .

Повторение указанной методики с примен ени ем гидроокиси кали я, гидроокиси лития, гидроокиси кальция, гидроокиси магния или гидроокиси бария в качестве оснований дает аналогичные результаты.

Пример 2. 1,1-Двуокись 3,4—

-ди гидро-2-метил-4-оксо-2H — 1, 2-бен— эотиазин-3-карбоновой кислоты.

Гидролиз в неводной среде (метод кроун-эфира). К механически перемешиваемой смеси 2,8 г гидроокиси калия, 6,73 г 1,1-двуокиси метил-3,4-дигидро-30

-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин— 3-карбоксилата и 100 мл бенэола добавляют в течение 1 мин раствор

0,93 г дициклогексил-18-кроун-б-эфира в 10 мл бензола. Затем реакционную 35 смесь нагревают при кипении с обрат— ным холодильником 2 ч. Затем добавляют еще 2,8 r гидроокиси калия и кипячение с обратным холодильником продолжают всего 50 ч. Желто-коРичневУю 40 суспензию фильтруют в горячем состоянии, осадок на фильтре промывают

50 мл бензола и сушат. Затем его . растворяют в 100 мл воды и РН раствора доводят до 1,0 соляной кислотой, 45 о поддерживая температуру около 15 С.

Полученный осадок гр анулирую т в т ечение О, 5 ч, фильтруют, промывают водой и сушат, получают 4,4 г сырого продукта.

Сырой продукт растворяют в 49 мл теплого метанола, раствор фильтруют и раз бавл яю т медлен ным добавлени ем б 3 мл воды. Образовавшийся осадок гранулируют 0,5 ч при 10 — 15 С, затем фильтруют, промывают водой (2х10 мл) и сушат на воздухе. Выход 3,5 г, 61,9Ъ, т.пл. 134 — 141 С. или гидроокиси кальция и дибензо— 30-кроун-10, дает кислоту.

Пример 3. По методикам примеров 1 или 2 указанные ниже эфиры гидролизуют до 1,1-двуокиси 3,4-ди— гидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты.

Методика примера

С Н трет — Г4 П вЂ” СВ > ò

С8 Н17 — С„,Н„

12 25

Н СН

Н (СН )

Н (СН )2 н н н н

С6

С

С6

Формула изобретения

1. Способ получения 1,1-двуокиси

3, 4 — ди гидро-2-метил -4 -окс о-2 Н-1, 2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, отли чающий с ятем,что, с целью повышени я устойчивости и возможности выделения, ее алкильный или арал кил ьный эфир общей формулы (! 00K

-CHg

5. Способ по п.4, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве гидроокиси щелочного металла используют гидроокись натрия или гидроокись калия. где R — алкил С„-С <„-. или фенилалкил

С С4-С9в алкильной цепи, подвергают гидроли зу в при сут ст вии источника гидроксил ьных ионов с госледующим подкислением полученного продукта до РН 0-5,5

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что гидролиэ ведут в водной среде, 3 . Способ по и 2, о т л и ч а ю— шийся тем, что гидролиз проводят при температуре от 20 C до температу— с ры кипения растворителя с обратным холодил ьни ком, 4. Способ по пп.1 и 2, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве источника гидроксильных ионов используют гидроокись щелочного металла.

657747

Составитель B.Íàçèíà

Техред 3. Фанта Корректор С.Некмар

Редактор Е.Хорина

Заказ 1658/65

Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, E-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул .Проектная, 4

6. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что гидролиз ведут в неводной среде в присутствии кроунэфира.

7. Способ по п.6, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве кроун-эфира используют 18-кроун-6, дицик- 5 логексил-18-кроун-6, дибенэо-18-кроун-6 или циклогексил=18-кроун-б.

Исто гн ики и нформации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CLÛ Р 3892740, кл. 260-243, 1975.

2. I,ombardino J.G. и др ° New Synthetic Approaches to 3 †Carboxamid

of 4-Hydroxy-2H — 1,2 вЂ,benzothiazine— 1,1-.Dioxide — "J.Heter Chem", 1976, 13, р.333.