Способ получения 1-бензимидазолилалкил 4-замещенных пиперидинов или их солей

 

< i 663306

Союз Советских

Соцкалнстнческмх

Реснублнк (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено081076 (21) 2407707/23-04 (51) М. Кл.

С 07 Р 401/06//

А 61 К 31/445

{23) Цриоритет — (32) 08. 10. 75

10.08. 76 (3!) 620727, (33) Ся)А

713309

Опубликовано 150579. БюллатЕнь № 18

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (53) У@К 547.781, . 785,07 (088.8) Дата опубликования описания 150579

Иностранцы йан Ванденберк, Людо Е.Ж. Кеннис, Марсель Ж.М.С. Ван дер Аа и Альберт X.Ì,×. Ван Хеертюм

{Бельгия) (72) Авторы иЗС5рЕтЕния

Иностоанная фирма Жансенфармасетика Н.В. . {Бельгия) (71) Заявитель

{ 5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-БЕНЗИМИДАЗОЛИЛАЛКИЛ-4-ЭАМЕЩЕННЫХ ПИПЕРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ!

Изобретение относится к способу получения новых 1-бензимидаэолилалкил-4-замещенных пиперидинов формулы или. к йх солям, где R — водород или галоид, R u R — независимо друг от друга, водород, галоид, низший алкил или трифторметил, и — целое число 2-4;

I т (} — rpynna с 0 p I с {ОВ ) g

0 и С (СН ) причем R3 — низший ал г, 2щ, .0 кил, m — целое число 2-3, А — двухва-

0 В лентная группа типа

ll 0 т

0 0

{!, -в — С(ь),причем L — во» дород, низшая алкилтиогруппа, циклоалкил или фенилметилт указанная двух2 валентная группа присоединяется к ядру бенз ла через гетероатом, обладаюФ.. щих биологической, активностью.

Известно, что 2Н-бенэимидазол-2-он.обладает аналогичйым действием

Цель изобретения — синтез соединений, обладающих биологической активностью

Поставленная цель достигается полученкем соединения формулы Х путем взаимодействия соединения формулы II и- (СК ) —

Г 1

f, Н, К где А имеет те же значения, что А, "В но иные чем -14И-3- но может быть гРУппа -!4тт g где Р является р6

1 защитной группой, W сложноэфирная группа, образованная соответствующим спиртом, с соединением формулы III

3 6633 в среде органического растворителя, в присутствии основания и в случае, «о когда группа A означает -нр » сняр, ткем защитной группы Р и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. б

Указанную реакцию конденсации проводят предпочтительно в среде подходящего органического растворителя, такого, как например низший спирт, т.е. метанол, этанол, пропанол, бута-10 нол и другие спирты или в среде ароматического углеводорода, например бензола, толуола, ксилола и т.п.g. кетона, например 4-метил-2-пентанона простого эфира, например 1,4-диоксана, 1,1-оксибисэтана и т.п.; N,Èдиметилфорйамида, нитробензола и т.д. Прибавление подходящего основания, как например карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла, можно применять для связывания кислоты, выделяющейся при реакции.

Иожно прибавлять небольшое количест во йодида металла, например йодида натрия или калия, в качестве промото- ра, в частности в том случае, когда 26 реакционноспособный эФир формулы II является хлоридом. В ряде случаев реакцию следует проводить при повышенной температуре. для увеличения скорости реакции; предпочтительно, З0 эту реакцию проводят прн температуре дефлегмации реакционной смеси.

Продукт, образующийся в ходе реакции, выделяют и, если нужно, очи-, щают, применяя обычйые известные спо- 36 соби очистки. Соединение формулы I, где R R, и и и имеют указанные значения, Q равно, С=а и равно

NB — СΠ— (l-в), могут быть также получены из соответствуйщих промежу- 40 точных продуктов формулы XY где Р— защитная группа, путем удаления ее обычными способами. В качестве примера таких защитных групп можно назвать низшие алкокснкарбонилы и за- 45 мещенные этенильные группы строения

R - СН С, -4, где RЗ и В4 могут быть различными группами причем R4

Ф

5 предпочтительно низший алкил и В предпочтительно водород, низший ал.кил или фенил.

Если защитной группой является низшая алкоксикарбонильная группа, то ее легко можно удалйть щелочным гидролизом если защитной группой 68 является замещенная этенильная группа, то ее обычно отщепляют, подвергая соответствующий промежуточный продукт кислотному гидролнзу. Для удаления замешенной этенильной группы путем кислотного гидролиза можно применять разнообразные протонные кислоты в том числе такие минеральные кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, азотная и фосфорная и такие органические кислоты, как например, уксус-, Ж

06 4 ная, пропноновая и т.п. Далее эту реакцию проводят в среде органического растворителя, ин ртного в условиях данной реакции обычно в качестве растворителя рекомендуется применение растворителя типа используемого в гидролитичаских реакциях, т.е. метанола, этанола, 2-пропанола и т.п.

Ряд промежуточных продуктов явля-ется известными соединениями.

«

Синтезируем ге по изобретению соединения можно превратить в нх фарма цевтическн применимые соли кислотного присоединения путем обработки их соответствующими кислотами. например, такими неорганическими кислотами, как галоидоводородные, например соляная, бромистоводородная и т.п., серная, азотная, фосфорная и др., или такими органическими кислотами, как например уксусная, пропионовая, 2-оксиуксусная, 2-оксипропиаяовая, 2-оксопропионовая, пропандионовая, бутандионовая, (Z)-2-бутендионовая, (Е)-2-бутендионовая, 2-оксибутандионовая, 2,3-диоксибутандионовая, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая, бензойная, 3-фенил-2-пропановая, &«-оксибензоуксусиая, метансульфокислота„ этансУльфокислота, бензолсуль-. фокислота, 4-толуолсульфокислота, циклогексансульфамид, 2-оксибенэойная, 4-амино-2-оксибенэойная и т,п.

Соли кислотного присоединения могут бытЬ превращеНЫ в основания обработкой их щелочью.

Пример 1. Смесь 5,3 вес.ч.

3-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-5-метил-1-(1-метилзтеннл) -2Н-бензимидазол-2-она, 4,9 вес.ч. {4-фторфенил)-(4-пиперидинил) метаногидрохлорида, 8,5 вес.ч. карбоната натрия, 6,2 вес.ч. иодистого калия и 200 вес.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи с отделением образующейся воды.

Реакционную смесь бхлаждают, прибавляют воду и разделяют слои. Высушивают слой, содержащий 4-метил-2-пентанон, фильтруют н отгоняют растворитель. Остаток очищают методом хроматографии на колонке, заполненной сйликагелем, применяя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции сдбирают и отгоняют элюент и йолучают

4,5 вес ч (выход 52%) 3-(3-(4-(4=фторбензоил)-1-пиперидинил)пропил -1,3-дигидро-5-метил-l-(l-метилэтенил)-28-бензимидазол-2-он в виде мас,лянистого остатка.

Пример 2. Смесь 5,6 вес.ч. б-хлор-1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, 4,9 вес.ч. гидрохлорида (4-фторфенил)-(4-пиперидинил)метанона, 8,5 вес.ч. карбоната натрия, 0,2 вес.ч. иодистого калия,. и 200 вес.ч. 4-метил-2-пентанона пе6633

5 ремешивают и нагревают с обратным холодильником в течение ночи с отделением образующейся воды. После охлаждения реакционной смеси к ней при» бавляют воду и разделяют образующиеся слои. Слой 4-метил-2-пентанона высушивают, фильтруют и отгоняют раство 5 ритель. Остаток очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем, применяя для элюирования смесь трихлорметана и 5% метанола. Чистые фракции собирают и отгоняют элюент. 10

Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 1,9 вес.ч. (выход 23В) б-хлор-1- {3-(4-(4-фторбензоил) -1-пиперидинил)пропил(-1,3-дигидро-2Н-беизимидазол-2-он, т.йл.. 157 С.

Пример 3. По методике, из- ложенной в примере 2, и применяя эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов, получают следующие соединения:

1- 3-(4- (4-фторбензоил)-1-пиперидинил)пропил) -1,3-дигидро-5-(трифтор" метил)-2Н-бенэимидазол-2-он, т.пл. 160,2 С; . 2-13-(4-(4-фторбензоил) -1-пипери- 25 динил)пропил1-1,3-дигидро-5,б-диме-. тил-2Н-бензимидазол-2-он, 195, 3а С;

1-(4- (4- (4-.фторбензоил) -"1-пиперидинил)крутил)-1,3-дигидро-2Н-бенз амид-" 30 азол-2-оН т.йл. 176,5 Cg

3.-(3-(4-(4-фторбензоил)-l-пипери« динил)пропил) -2-(ЗН)-бензоксазолон,- т.пл. 145,24 С; ,(1-(2- (1В-бензимидазол-1-ил)этил)- 35

-4-пиперйдинил) †(4-фторфенил)метанон, т.пл ° 1.19r2oC;11- (3- {1Н-бензиМидазол-1-ил) пропил)-4-пиперидинил) -4-фторфенил)мета- нон, т. пл, 129, 4 Cg †)1-(4-(1Н-бензимидазол-1-ил)бутил)-4- пиперидинил1 -(4-фторфенил)метанон, : т.йл. 112,9 С; (1-(3-(2-циклогексил-1Н-бензимидазол-1-ил)пропил)-4-пиперидинил) -(4(-фторфенил)метанои, т.пл. 105,5 Cg (l-(3-(5-хлор-2-циклогексил-1Н-бензимидаэол-1-ил)пропил)-4-пиперидинил -(4-фторфенил) метанон, т.пл. 103,6 С1 (1-(3-(б-хлор-2»циклогексил 1Н- . 50

;бензимидазол-l-ил)пропил)-,4-пиперидинил)-(4-фторфенил) метанон, 116,8ФС (4-фторфенил)-1- (3-(2-(метилтио)-1H-бензимидазол-1-ил)-пропил) -4- 55

-пиперидинил)метанон, т.пл. 112,2 с; (4-фторфенил) -l-(3-(4-(фенилметил) -lH-бензимидазол-1-ил) -пропил) -4-пиперидинил-метанон, т.пл. 133,3 С и

1- (3-(5-хлор-2-(фенилметил)-1Н-, 60

-бенэимидазол-1-Ил)пропил) -4-пиперидинил-(4-фторфенил)метанон, т.пл. 95,8 С;

Пример 4. Смесь 5,5 вес.ч, 3-(5-хлор-2,3-дигидро-2-.оксо-1Н-бенз иьядазол-l«ил)пропилметаисульфонаОб 5 та, 3 б вес.ч. (4-фторфенил) — (4-пиперидидинил) метанона,б частей карбоната натрия и 80 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и киПятят с обратным холодильником до следующего утра.

Реакционную .смесь охлаждают, фильтруют, от фильтрата отгоняют растворитель. Остаток очищают хроматографией. на колонке, заполненной силикагелем, применяя для элюирования смесь 9ЪВ трихлорметана и 53 метанола. Чистые фракции собирают и элюент отгоняют, остаток кристаллиэуют из 4-метил-пентанона-2.Продукт отфильтровывают и перекристаллиэовывают из 4-метил-пентанойа-2, получая О,б.частей (выход

10%) 5-хлор-1- 3-(4-(4-фторбензоил)—

-1-пиперидинил)-пропил 1,3-дигидро -2Н-бензимидазол-2-он, т. пл. 163;7оС. Пример 5. Согласно методике примера 4 и, применяя эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов, получают следующие соеди-" нения:

: 1-12-(4-(4-фторбензоил)-1-пипери; динил)-этила -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т.пл 163,64С>

4-хлор-3- (3-(4-(4-фторбензоил)-1-пиперидийил)-пропил)-1,3-дигидро-2Н-бенэимидазол-2-он, т.пл. 138 С .5,6-дйхлор-1-3-(4-фторбенэоил)-,1-пиперидинил)-пропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т .пл. 198-202 С

-.1- Р-(4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил)-пропил) -1,3-дигидро-5-метил-2Н-бензимидазол-2-рн, т.пл. 149oС;

1- g3-(4-(4-хлорбензоил) -1-пиперидинил)-чропил) -1,3-дигидро-2н-бенз,имидазол-2-ой, т.нл. 170,8ОСу . 3-(3-(4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил) -пропил) -2-(ЗН) -бензотиазолон, т.пл. 83 С.

П*р и м е р -6. Смесь 4 5 вес,ч ."

3- 13- (4- (4-фторбенэоил) -1-пинерндинил ) -пропил) -1, 3-дигидро-5-метил-1†(1.-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2;она, 24 вес.ч. концентрированной соляной кислоты,, 80 вес.ч. спирта и 50 вес.ч. воды перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток перемешивают с водой, а затем эту смесь цодкисляют гидроокисью аммония. Продукт извлекак r трихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и отгоняют трихлорметан.

Маслянистый остаток очищают методом хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента применяют смесь трнхлорметана и метанола (95г5 по объему). Чистые фракции собирают и отгоняют элюент.

Остаток кристаллизуют из 4-метил- .

-2-пентанона, получая 1 вес.ч. (выход 25%) 1-$P.-(4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил)пропил) -1,3-дигир ро-6-метил-2Н-бензимидазол-2-она т.пл. 149,7 С.

Пример 7. Смесь 7,24 вес.ч.

1-(3-бромпропил)-5-хлор-1,3-дигидро7 66330

-2H-бензимидазол-2-она, 6,27 вес.ч.

4-(2-(4-фторфенил) -1, 3-диоксолан-2-ил)-пиперидина, 3 вес.ч. карбоната натрия и 180 вес.ч, толуола перемешивают и нагревают с обратным холодильником до следующего утра. Затем горячую реакционную смесь фильтруют 6 и от фильтрата отгоняют растворитель. )статок кипятят с 280 вес.ч. 2,.2оксибиспропана. Смесь перемешивают

)) дают ей остыть до комнатной температуры. Выпавший в осадок продукт Я отфильтровывают и высушивают в вакууме при 50 С, получая 8 вес.ч. (выход

69, б 3 } 5-хлор-1- 3- (4- f 2- (4-фторфенил) -1, 3-диоксолан-2-ил) -1-пиперидин)пропил(-1,3-дигидро-2Н-бенэимид" азол-2-.она, т.пл. 154;б OC.

Пример 8. Смесь 5 вес.ч, х-(3-хлорпропил) -1, 3-дигидро-3-(1-метилэтенил) -2Н-бензимидазол-2-она, 4,5 вес.ч. (4-фторфенил) -(4-пипериди- )0 нил)метанона, 10 вес.ч. карбоната натрия, О,? вес.ч. йодида калия и

80 вес,ч, 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником до следующего утра. После охлаж-)6 дения реакционную смесь выливают в ,коду и слои разделяют. Органический слой высушивают, фильтруют и отгоняют растворитель. остаток помещают в 2пропанол и прибавляют 2-пропанол, заранее насыщенный газообразным хлористым водородом. Смесь кипятят 30 мин, а затем отгоняют растворители. К остатку прибавляют разбавленную соляную кислоту и зту массу перемешивают

1 ч при нагревании до 40-45 С. Прибавляют 4-метил-2-пентанон, смесь подщелачивают гидроокисью аммония и разделяют образовавшиеся слои. Органический слой высушивают, фильтруют и от фнльтрата отгоняют растворитель. 40 остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 1,5 вес.ч. (20%-ный выход) 1-(3-(4-(4-фторбензоил) -1-пиперидинил)пропихни -1,3-ди- 46 гидро-2Н-бензимидазол-2-она, т.пл. 163,9 С, Пример 9. Согласно методике примера 2 и,) применяя эквивалент ные количества 1-(2-хлорэтил)-1,3- дигидро 2Н-бензимидазол-2-она (вмесво. б-хлор-l-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-2Н-бенэимидазол-2-она), получают следующие соединения) 5-хлор-l-(2-(4-(4-фторбензоил)-1-пиперицинил)- этнл1 -1,3-дигидро-2Н-бенэимидаэол-2-он и 6-хлор-1- 2-(4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил)этил -1,3-дигидро-2Н-бенэимидаэол-2-она.

Пример 10. Согласно методике примера 8 и, применяя эквивалентное количество 3-(3-хлорпропил)-1,3»

-дигидро-5-метил-1-(1-метилэтенил)-2Н-бенэимидаэол-2-он (вместо 1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-3-(l-метилэтенил)-2Н-бензимидаэол-2-она), по- 65

6 8 лучают 1-Э-(4-(4-фторбе::зоил)-1-пиперидинил)йропил-1,3-дигидро-б-метил-2Н-бензимидазол 2-она.

Формула изобретения

1. Способ получения 1-бензимидазолилалкил-4-замешенных пиперидинов общей формулы I или их солей, к и — водород или галоид

Н и Н . — независимо друг от друга, водород, галоид, низший алкил или трифторметил) — целое число 2-4) группа СО С (ОВ )) .

О (С) 2)щ у причем Й - ниэ0 мий алкил, à m - целое число 2-3, A - двухвалентная группа

О О I g (( типа g)I-С, 1)И (, ) ) У )

-Ю вЂ” C(L), — причем L — водород, низшая алкилтиогруппа, циклоалкил или фенилметил; указанная двухвалентная группа присоединена к ядру бензола через ее гетероатом, о т л и ч а.юшийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы II

А Я-(СЩ;Ж где ь имеет те же значения, что- л, но

Иные, чем щ g но может быть о

-Му С где Р - защитная группа)

И вЂ” сложноэфирная группа, образован-. ная соответствующим спиртом с соединением формулы III в среде органического растворителя, s присутствии основания и в случае, .если группа л означает -gp- g+ ,снятием защитной группы Р и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

9 663306 16

Приоритет по признаками - -И*С(1),, где Х, - водород, низшая

08.10.75 прн n — 2-4, В и R®, не- алкилтиогруппа, циклоалкил, фенилмезависимо друг от друга, - водород, тил, указанйая двухвалентная группа галонд, низший алкил или трифтор присоединена к ядру бензола через ее метил,.(} означает С О, А — груп- гетероатом, В - водород, хлор, бром, йод, па МН- 5- R — фтор 5

10.08.76 при (} равном с (ОЯ ) и Остальные зна иения радикалов та+0 кие же, как в йатеятес приоритетом с Фя- ф

С (OMg) h. e R — низший алкил от 08.10 75 °

О

m — 2-3 g A — двухвалентный радикал Источники информаций, примятые во

I 0 внимание при, экспертизе

-Кн-С- о-с=о -6- С - и н

1. С.A. 1966.64, 2093 в

Ц I

Составитель Г. Жукова

Редактор Л. Емельянова Техред М. Келемеш " Корректор, О. Билак (:

Заказ 2733/62 Гираж. 512 . . Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по;делам изобретений и открытий

113035с Москвас Ж-35с Раушскай иаб. дд «482»

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4