Способ получения производных оксима или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<о668596

Союз Свввтскнх

Срциавистнчвскнх

Рвспублнк (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 170376 (21) 2336202/23-04 (23) Приоритет - (32) 20.03. 75 (3!) 7503308 (33 ) Нидерл анды (51) М. Ил.

С 07 С 131/00

С 07 С 147/14//

A 61 К 31/15

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.574. ,2 ° 07 (088. 8) Опубликовано 150679, Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 1806.79

Иностранцы

Хендрикус Бернардус Антониус Велле и Волькерт КлааСсон (Нидерланды) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Н.В. Филипс Глойлампенфабрикен (Нидерл анды) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ OKCHMA

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ мулы g

Сн,- / и, 0 R

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных оксима или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине, Известно получение производных оксима, близких по структуре к предлагаемым соединениям, например, взаимодействием кетонов с аминооксиэтилами- 1 ном или его солью (1) .

Цель изобретения .- разработка способа получения новых производных оксима, обладающих высокой биологической активностью, 18

Указанная цель достигается спЬсобом получения производных оксима об цей формулы I

СЕ к С 1(0 СН2 СЕ2 NHz

О R где R - нераэветвленный алкил с 4-6атомами углерода, бензил, 4-этоксибутил, 5-метоксийентил, 4-цианбутил или о5

5-цианпентил, или их солей, заключающимся в том, что соединение общей форгде R — имеет вышеуказанные значения;

- кислород, оксим- или алкилендиоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы!И

Н.И-О-СН -СН -ЫН

2 2 2 или его солью в инертном органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В качестве инертного органического растворителя используют спирт, диоксан, диметилформамид или их смесь.

Процесс проводят в присутствии соединения, например пиридина, связывающего кислоту, которая выделяется во время реакции.

Целевой продукт выцеляют либо в свободном виде, либо переводят в соль, используя для этого такие кислоты, как соляная, фумаровая.

Пример 1 ° Синтез 4 -метил тианилвалерофенон-0-(2-аминоэтил)-оксимфумарата (1!1), 22,5 ммоль (5,0 г) 4 -метилтионилвалерофенона (т,пл. 80-82оС), 668596

22,5 ммоль (3,3 г) дихлоргидрата 2-аминоксиэтиламина и 3,6 мл пиридина кипятят в течение 2 ч в 30 мл абсолютного этилового спирта. После выпаривания пиридина и этилового спирта в вакууме остаток растворяют в воде. Раствор промывают петролейным эфиром, а 5 затем добавляют 45 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют пять раз по 40 мл хлороформом. Экстракт промывают трижды по 20 мл водой.

После сушки над сульфатом натрия смесь упаривают в вакууме. Затем трижды выпаривают толуол для удаления пиридина. Полученный маслянистый продукт растворяют в абсолютном этиловом спирте и добавляют эквимолярное коли- 15 чество фумаровой кислоты. Затем осуществляют на"рев вплоть до образования прозрачного раствора, который кристаллизуют при +5С С. После Отсасывания и прОмывки холодным этиловым спиp-20 том продукт сушат на воздухе. Получают 4 -метилтионилвалерофенон-0-(2-аминоэтил)-оксимфумарат (1:1) т.пл, 133,С.

Пример 2. Синтез хлоргидрата 4 -метилтионилкапрофенон-0- (2-аминоэтил) -оксима.

75,0 ммоль (17,9 г) 4 -метилтионил-. капрофенона (т.пл. 93-94 С), 75,0 ммоль (11,g г) дихлоргидрата 2аминоксиэтиламина и 15 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней с 75 мл абсолютного этилового спирта. Пиридин и этиловый спирт выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде. К раствору добавляют 100 мл 2 н, гидфоокиси нат- рия и осуществляют четырехкратное экстрагирование по 50 мл дихлорэтаном, Экстракт затем сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Толуол 40 испаряют трижды. Остаток растворяют в этиловом спирте и добавляют эквимолярное количество Зн, спиртового раствора соляной кислоты, Этиловый спирт затем испаряют в вакууме, остаток пе- q5 рекристаллизовывают последовательно из этилового спирта, ацетонитрила (дважды) и диоксана. Получают целевое соединение, т.пл, 125,5-126,5оС, Пример 3, Синтез 4 -метилтио-50 нилгептанофенон-0-(2-аминоэтил) -оксимфумарата (1:1). .,8 ммоль (2,0 r) 4 -метилтионилгептанофенона .(т.пл. 91-92 С), 8 ммоль (1,2 r) дихлоргидрата 2-аминооксиэти- $g ламина и 0,8 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч в 15 мл абсолютного этилового спирта.

После выпаривания в вакууме пиридина и этилового спирта остаток растворяют 60 в воде, Раствор дважды промывают по

20 мл простым эфиром, после чего добавляют 20 мл 2н.. раствора гидроокиси натрия, Затем осуществляют трехкратное экстрагирование по 60 мл хлористым метиленом. Экстракты дважды промывают 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия и 1 раз водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают B вакууме.

Затем трижды испаряют толуол. Полученный маслянистый продукт растворяют в абсолютном этиловом спирте и добавляют эквимолярное количество фумаровой кислоты. При нагревании получают прозрачный раствор, который кристаллизуется при +5 C. После фильтрования при пониженном давлении и промывки раствором этанола и простого эфира (1:1), получаемый продукт сушат на воздухе °

Получают целевое соединение, т.пл, 109-112 С, Пример 4, Синтез хлоргидрата 4 -метилсульфинил-2-фенилацетофенон-0-(2-аминоэтил)-оксима.

Аналогичным примеру 3 способом из

4 -метилтионил-2-фенилацетофенона (т.пл. 104-104,5о С) получают названное целевое соецинение в виде маслянистого продукта. Полученное вещество переводят в хлоргидратную соль с помощью этилового раствора соляной кислоты, После выпаривания этилового спирта Осуществляют кристаллизацию из смеси этилового спирта и простого эфира (1:1). Точка плавления продукта 158-159оС

Пример 5. Синтез 5-этокси-4 -метилтионилвалерофенон-0-(2-аминоэтил) -оксимфумарата (1:1) .

Названное соединение получают из

5-этокси-4 -метилтионилвалерофенона

1 (т. пл, 69-71 С) способом, аналогичным примеру 3. Кристаллизацией последовательно из растворов этилового спирта в эфире и из изопропилового спирта получают названное соединение с т,пл.

93-96 С.

Пример 6. Синтез б-метоксиt

-4 -метилтионилкапрофенон-0- (2-аминоэтил) -оксима, Из б-метокси-4 -метилтионилкапроt фенона (т.пл. 74-77оС) аналогичным примеру 3 способом получают целевое названное соединение в виде смолы, Пример 7, Синтез 5-циан-4 - .

-метилтионилвалерофенон-0-(2-аминоэтил)-оксимфумарата (1:1).

Аналогичным описанному в примере

3 способом получают целевое названное соединение с т,пл. 115-117 С, испольо зуя в качестве исходного 5-циан-4>-метилтионилвалерофенон (т, пл. 89, 591,5OC) .

Пример 8, Синтез 6-циан-4

-метилтионилкапрофенон-0-(2-аминоэтил)-оксима.

Аналогичным описанному в примере

3 способом получают названное целевое соединение в виде смолы. Исходным соединением служит 6-циан-4 -метилтиоf нилкапрофенон (т.пл. 58,5-60,5 С) .

Пример 9, Синтез 4 -метилтионилвалерофенон-0- (2-аминоэтил) -оксимфумарата (1: 1) .

668596

Формула и з обрет ения

1 1!

0 З

Составитель Т. Власова

Релактоо Н, Потапова техов И. Нсталош

Корреккто О. Кавинская

Заказ 3331/54 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Радлскан нас. 33 4 5

Филиал ППП Патент, r, Ужгород, ул. Проектная, 4

В течение 4 ч кипятят с обратным холодильником смесь 14 ммоль (3, 75 r)

4 -метилтионилвалерофенонэтиленкеталя и 14 ммоль (2,0 r) дихлоргидрата

2-амино-оксиэтиламина в 20 мл метилового спирта, Метиловый спирт выпаривают в вакууме, остаток растворяют в во- 5 де, а затем дважды промывают простым эфиром. Добавляют 3 мл 50%-ного раствора гидроокиси н атрия, трижды э кстрагируют по 40 мл хлористым метиленом.

Эти экстракты промывают 5: — íûì раст- 1U

Вором бикарбоната натрия и водой. Раствор затем сушат над сульфатом натрия и отгоняют хлористый метилен ° Остаток растворяют в этиловом спирте. Добавляют эквимолярное количество фумаро- ) 5 вой кислоты и проводят кристаллизацию целевого названного соединения (т,пл.

131-1 33 oc)

Пример 10. Синтез хлоргидрата 4 -метилтионил-2-фенилацетофенонI

-0- (2-аминоэтил) -оксима.

Ан алогично примеру 9 получают названное соединение в виде свободного основания, В качестве исходного соединения используют 4 -метилтионил-2-фенилацетофенонэтиленкеталье Продукт переводят в хлоргидрат в соответствии с методикой примера 2. Т.пл, 157158,5 С. и р и м е р 11. Синтез 4 -метил- 30

1 тионилгептанофенон-0- (2-аминоэтил)— оксимфумарата (1:1).

Аналогично получают целевое названное соединение, имеющее т.пл. 10811-1,5 С.В качестве исходного соединения используют 4 -метилтионилгептано- 35 фенонэтиленкеталье

Пример 13. Хлоргидрат 0-(2-аминоэтил)-оксима-4 -метилсульфенилк апоофенон а.

5 0 ммоль (1, 26 г) ок сима 4 -ме- 40 тилсул ьфенилк апроф енон а и 5, 0 ммоль (075 г) дихлоргидрата аминооксиэтиламина в 20 мл 90-.— íîãî этанола кипятят с обратным холодильником в течение б. ч. Затем раствор концентрируют 45 под вакуумом и остаток растворяют в воде.

Водный раствор подщелачивают добавлением 2н. раствора едкого натра и экстрагируют 3 раза эфиром. Соеди- 50 ненные эфирные экстракты промывают

5%-ным раствором бикарбоната натрия.

После сушки сульфатом натрия и удаления эфира полученный амин обрабатывают в 5 мл этанола эквимолярным количеством этанольного раствора хлористого водорода. Получают названное соединение (т,пл.125-126 С) перекристаллизацией остатка, полученного после упаривания этанола.

1. Способ получения производных оксима общей формулы J я — C-=Z-0- СН2 — СН2 — МН2

t

0 К где R — неразветвленный алкил с 4-6 атомами углерода, бензил, 4-этоксибутил, 5-метоксипентил, 4-цианбутил или

5-цианпентил, или их солей, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы Е где R — имеет вышеуказанные значения;

R — кислород оксим- или алкилен1

1 дно кси группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы и

Н 33)-О-СН -СН -NH

2 2 2 или его солью в инертном органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ поп, 1, о тли ч аюшийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют спирт, диоксан, диметилформамид или их смесь.

2, Способ по пп. 1 и 2,о т л ич а ю шийся тем, что процесс проводят в присутствии пиридина.

Источники ин, формации, принятые во внимание при экспертизе

l, Патент Англии 9 1. 205 ° 665, кл, С/2/с, 1970,