Способ получения производных оксима или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

О П И С A H И F (,670216

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ фиг

- .(-(61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 17.03.76 (21) 2334810/23-04 (23) Приоритет . — (32) 20 03 75 (31) 7503311 (33) Нидерланды (51) М. Кл, С 07 С 131/00//

А 61 К 31/15

Государственный квинтет

СССР ое делам нзеоретеннй н открьпнй

Опубликовано 25.06.79. Бюллетень № 23

Дата опубликования описания 25.06.79. (53) УДК

547.5 74.2.07 (088.8) Иностранцы

Хендрикус Бернардус Антониус Велле и Волкерт Клаассен (идерланды) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Н. В. Филипс Глойлампенфабрикен" (Нидерланды) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИМА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Предлагается способ получения новых производных оксима или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

В патентной литературе описано получение различных производных оксима, например взаимодействием кетонов с аминооксиэтиламином в присутствии органических растворителей при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси (1).

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных оксима или их солей, которые бы обладали высокой биологической активностью.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения новых производных оксима общей формулы

01 С=.Ю вЂ” Π— СН7 — СН7 — ИН7

1 QHg)7-R где R — группы — (СН,) -СН, — (CHi) — 0 — (ГН вЂ” CH, ((г)г — 0 — (0(г ) z — ОСН„где р =

= 1,2или3; q= 1,еслир= 1,илиq= О,если р = 2 или 3; r = 0,1 или 2, или их солей, заключающийся в тоМ, что соединение общей формулы

С1" Q=E — (.1 ИН7)2 где В имеет указанные значения;

R, — кислород, оксим- или алкилендиоксип)уппа, подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством соединения формулы

Н2 N — Π— СН2 — СН вЂ” NH

15 или его солью в среде органического растворителя, такого как спирт, диоксан, диметилформамид, тетрагидрофуран или их смеси, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

20 Предпочтительно процесс проводят в присутствии основания, такого как пирнднн.

Целевой продукт выделяют как в свободном виде, так и в виде солей; используя для этого такие кислоты, как соляная, серная, азо;

670216

50 няя, малеиповая, лимонная, фумаровая, янтарная, уксусная или бензойная, Пример 1 Хлоргидрат 3,4 -дихлор-4-цианбутирофенон- О- (2-ими«оэтил) оксима.

Смесь 6,8 ммоль (1,67 г) 3,4 -дихлор-4-цианбутирофенона (т.пл. 53 — 54 С), 6,9 ммоль (1,03 г) дихлоргидрата 2-амипооксиэтилалпша, 6,9 ммоль (0,56 мл) пиридина и 5 мл абсотпотного этанола нагревают с обратной перегонкой 3,5 ч. Остаток растворяют в 15 мл воды )o после отгонки спирта в вакууме. Полученный раствор подщелачивают 10 мл 2 и. раствора едкого натра, затем три раза экстрагируют 10 мл ляетиленхлорида. Полученный остаток после сушки метиленхлоридных экстрактов над сульфатом натрия и отгонки растворителя в вакууме растворяют в абсолютном этаноле, после чего добавляют эквивалентное количество. спиртовой соляной кис, лоты. Получе|шый pacTl3op вьпгярпвают досуха в вакууме, остаток выпаривают досуха с 50 мл изо- эр пропанола и затем растворяют и 15 мл изопропянола, После добавления 35 мл эфира полевое соединение кристаллизуют, т.пл. 129 — 130 С, выход 86%.

Пример 2. Хлоргидрат 3,4 -дихлор-5- zp

-циано валеро фенон- О- (2- а мино этил ) - о к сима.

Смесь 7,2 ммоль (1,85 г) 3,4 -дихлор-5-циановалерофеноня (т.пл. 49 — 51 С), 7,2 ммоль (1,008 г) дихлоргидрата 2-яминооксиэтилалп1на, 1,0 мл пиридина и 7 мл абсолютного этаноля Зр нагревают с обратной перегонкой в течение 3 ч, Затем реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1. После кристаллизации из смеси эфир/зтанол получают целевое соединение, т.пл. 134 — 135 С, выход 79%, Пример 3. Хлоргидрят 3, 4 -дихлор-6-циангексанофенон-О- (2-аминоэтил) оксима.

Смесь 8,1 ммоль (2,19 г) 3,4 -дихлор-6-циапгексанофенона, 8,1 ммоль (1,21 г) дихлоргидрата 2-аминооксиэтиламиня, 8,1 мл

40 (0,65 мл) пиридина и 5 мл абсолютного этанола нагревают с обратной перегонкой в течение 3,5 ч. Остаток, полученный после оттопки этанола в вакууме, является кристаллическим.

Его растворяют в 10 мл теплого абсолютного этанола. После разбавления этого раствора

25 мл эфира целевое соединение кристаллизуют, т.пл. 131 — 132 С, выход 81%.

Пример 4. Хлоргидрат 3,4 -дихлор-4-этоксибутирофенон-О- (2-аминоэтил) оксима.

Смесь 4,6 ммоль (1,2 r) 3,4 -дихлор-4-эток.сибутирофенона (т.пл. 52 — 54 С), 4,7 ммоль (0,7 г дихлоргидрата 2-аминооксиэтилямина, 2,5 мл пиридина и 5 мл абсолютного этанола нагревают с обратной перегонкой в течение

2,5 ч. Реакционную смесь выпаривают- досуха в вакууме и остаток растворяют в 40 мл воды. Этот раствор дважды промывают 25 мл петролейного эфира (т.кип. 60 — 80 С), подщеД лачивают 10 мл 2 H. раствора едкого натра и три раза экстрагируют (по 20 мл) эфиром.

После промывки собранных эфирных экстрактов 10 мл воды и сушки няд сульфатом натрия, эфир выпаривают в вакууме. Полученное основание выпаривают досуха три раза с 20 мл толуола. Затем получают хлоргидрат с помощью спиртовой соляной кислоты. Его перекристаллизонывают из смеси эфир/петролейный эфир, целевое соединение плавится при 92 — 94 С, выход 67%.

Пример 5, Хлоргидрат 3,4 -дихлор-5-метоксивалерофенон-О- (2-аминоэтил) оксима.

Смесь 14 ммоль (3,65 г) 3,4 -дихлор-5-метоксивалерофенона, 14 ммоль (2,1 г) дихлоргидрата 2-амипооксиэтилалпшя, 7 мл пиридина и 14 мл абсолютного этанола нагревают с обратной перегонкой 2 ч. Зятем реакционную смесь обрабатывают, как в примере 4. После перекристяллизацип из смеси эфира и петролейного эфира (т.кип. 40 — 60 С) получают целевое соединение, т.пл. 93 — 94 С, выход 83%.

Пример 6. Хлоргидрат 3,4 -дихлор-6-метоксигексанофеноп-0- (2-ам1шоэтил) оксима.

Данное соединение т.пл. 82 — 84 С (эфир/пстролейный эфир) получают .аналогичным способом лз 3,4 -дихлор-6-метоксигексанофенона и дихлоргидрата 2-аминоксиэтиламина, выход 75%.

Пример 7, Малеат (1:1) 3,4 -дихлор-3- (2- метокспэтокси) пропиофенон-0- (2-аминоэтил) оксима.

Аналогично 10 ммоль (2,8 r) 3,4 -дихлор-3- (2-метоксиэтокси) лропиофепона первращают с помощью 10 мл дихлоргидрата 2-аминооксиэтиламипа в свободное основание, которое переводят с помощью эквимолярного количества малеиновой кислоты в целевое соединение в . виде смолы, выход 50%.

ЯМР-спектр (в СДС1), 6 (для несвязанного основания), ppm: 6 1,35 (МНг); б 3,06 (СНг ИНг) 5 3,08 (С = (N) СНг l; о 7,40;

7,52 и 7,80 (три водородных атома ароматического ядра); о 3,40 (ОСНз); о 3,70 (OCH2 и — СНг — СНг — Π— ); 6 4,26 (С = М вЂ” ОСНг — ).

Пример 8. Фумарат (1:1) 3",4 -дихлор-4- (2- метоксиэто кои) - бутирофенон-О- (2-аминоэтил) оксима.

Аналогичным способом 3,4 -дихлор-4- (2-метоксиэтокси)-бутирофенон превращают с помощью эквимолярного количества дихлоригидрата 2-аминооксиэтиламина. Полученное основание переводят в целевое соединение обработкой эквимолярным количеством фумаровой кислоты. После перекристаллизации из ацетонитрила/зтанола (3:2) т,пл. 142 — 143 С, выход 63%, Пример 9. Фумарат (1:1) 3,4 -дихлор-5- (2-метоксиэтокси) валерофенон-О- (2-аминозтил) оксимя, 670216

Н М вЂ” 0 — СН вЂ” СН вЂ” МН

Составитель Т. Власова

Техред М. Кслемсш

Корректор E. Папп

Редактор О, Кузнецова

Тираж 512 Подписное

ЦИИ И ПИ Го суда рст венного комитета СССР па делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3510/50

Филиал ППП *Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Это соединение; т.пл. 141-.143 С, получают аналогично из 3,4 -дихлор-5- (2-метоксиэтакси) валерафенона и дихларгидрата 2-амннооксиэтиламина, выход 72%.

Пример 10. Фумарат (1:1) 3,4 -дихлор-4- (2-метоксиэтакси) бутирофенон-О- (2-аминоэтил) оксима.

10 ммоль (3,4 г) этиленкеталя 3,4 -дихлар-4-(2-метоксиэтокси)бутирофенона, 10 ммоль (1,49 г) дихлоргидрата 2-аминоаксиэтиламина и 10 мл метанола нагревают с обратной перегонкой в течение 4 ч. Остаток после отгонки метанола растворяют в воде и три раза промывают эфиром. Водный раствор после подщелачивания раствором ецкого патра трижды экстрагируют мстиленхлоридам. Соединеннь1е экстракты промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, затем водой, После сушки на сульфате натрия и отгонки метилспхлорида получгог свободное основание. Ега переводят в целевое соединение с помощью эквимоляр ого количества фумаровой кислоты в этаналс. После кристаллизации из этанола "ацетонитрила (2:3) т.пл. 141 — 143 С, выход 57%.

Пример 11. Хларгидрат 3,4 -дихлор-4-.

-этоксибутирофенон-О- (2-аминоэтил) оксима.

Аналогичным способом этиленкеталь 3,4 -дихлор-4- этоксибутирофенона превращают с помощью. дигндрохларида 2-аминооксиэтиламина. Свободное основание после обработки переводят в целевое соединение спиртовой соляной кислотой, После кристаллизации из эфира/петролейного эфира т.пл. 92 — 94 С, выход 59%.

Пример 12. У,4 -дихлор-4-цианобутирафенон- О- (2- а мино этил) ок симгидрохлорид, 3,0 ммоль (1,03 г) 3,4 -дихлор-4-цианобутнрафенан аксима и 3,0 ммоль (0,45 r) 2-амина. оксиэтиламин-дигидрохлорида растворяют в

10 мл этанола (90%) и нагрев,.ют с обратным холодильником в течение 5 ч. Остаток после испарения растворяют в ваде. раствор обрабатывают 2 и, едким натром и затем триждь1 экстрагируют простым эфиром. Соединенные слои простых эфиров дважды промывают

5%-ным раствором .бикарбоната натрия, высушивают на сульфате натрия и после этого удаляют под вакуумом. Полученный таким образом амин растворяют в 5 мл этапола и обрабатывают эквивалентным количеством соляной кислоты. После концентрирования полученного раствора добавляют сухой эфир для кристаллизации целевого .соединения, т.пл. 128-129,5 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных оксима общей формулы где R — группы — (CH ) р — Си1. (cH2) — о — (Сн,) — CH3 р Ч нли — (СЯ,) r — Π— (СН ) — 0 Чз r e P

2 или 3: cj = 1, если р = 1 или с1 = О, если Р =

= 2 илн 3; r = 0,1 или 2, нлиихсалей,о тл ичающий ся тсм, чта соединение общей формулы где Я имеет указанные значения; зо

Rr — кислород, оксим- или алкилендиоксигруп па, подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством соединения формулы

35 или его солью в среде органического растворителя, такого как спирт, диоксан, диметилформампд, тетрагидрофурана или их смеси, при температуре ат комнатной до температуры кипения реакшгощюй среды с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что п1юцесс проводят в присутствии основа ния, такого как пирпдин.

45 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании N 1205665, кл. С(2)С, 1970,