Производные 1-тио-4-оксикумарина, проявляющие антикоагулянтную активность

 

) г" ть": нс 1" ;;s iоpи, з

1 1 ъ ю т )» Ц. -.,, О П И С А H H E (ii)676593

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 04.02.74 (21) 2003949/04 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет (51) М. Кл

С 07D 335/04

Государственный комитет (43) Опубликовано 30.07.79. Бюллетень № 28 (53) УДК 547.818.5..07 (088.8) по делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 30.07.79 (72) Авторы изобретения

T. В. Смирнова, Г. М. Вишнякова, Ю. А. Стрепихеев и T. С. Симоненко

Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологический институт им. Д. И. Менделеева (71) Заявитель (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-ТИ0-4-0КСИКУМАРИНА, ПРОЯВЛЯЮ1ЦИЕ АНТИКОАГУЛЯНТНУЮ АКТИВНОСТЬ

ОН

СНСЧзСОС зНЕ

Изобретение относится к производным

I-rzo-4-оксикумарина общей формулы

1 10 где Х означает атом водорода, хлора, брома или нитрогруппу, проявляющим антикоагулянтную активность.

Известны 3-(1-(n-нитрофенил) - 3 - оксопентил)-4-оксикумарин и 3-(1- (n-нитрофе- 15 нил) -2-метил-3-оксобутил1 - 4-оксикумарин, являющиеся эффективными антикоагулянтными средствами. Однако они обладают длительным латентным периодом (до 48—

72 ч).

Согласно изобретению описываются производные 1-тио-4-оксикумарина общей формулы 1, проявляющие антикоагулянтные свойства. Латентный период предлагаемых соединений 18 — 36 ч. Они обладают также

25 более низкой токсичностью по сравнению с производными 4-оксикумарина: разовое введение в организм от 5 до 10 терапевтических доз препарата не приводит к появлению вредных побочных явлений, 30

Производные 1-тио-4-оксикумарина общей формулы 1 могут быть получены взаимодействием 1-тио-4-оксикумарина с 1-арил1-пентен-3-оном при кипячении и в водной среде в присутствии кислого натрийаммонийфосфата.

Пример 1. Получение 3- (а-фенил-Рпропионилэтил) -1-тио-4-оксикумарина.

В колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 2 г (0,011 моль) 1-тио-4-оксикумарина, 1,9 r (0,011 моль) 1-фенил-1-пентен-3-она, 0,3 г (0,002 моль) кислого натрийаммонийфосфита и

50 мл воды. Полученную смесь нагревают до кипения и при интенсивном перемешивании кипятят 5 ч. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры. Образовавшееся масло отделяют от водного слоя, сушат 2 ч в сушильном шкафу при 80 С и оставляют стоять 10 — 12 ч.

Получают твердый продукт коричневого цвета, его измельчают и обрабатывают холодным толуолом (40 — 50 мл), продукты осмоления переходят в раствор. Твердый остаток желтого цвета отфильтровывают, промывают на фильтре толуолом, сушат при 80 — 100 С. Получают технический продукт с т. пл. 128 — 132 С в количестве 1,2 г (31,0% ) . Технический продукт перекристаллизовывают из толуола и получают

676593 о с,нр

35

Составитель Т. Левашова

Редактор А. Соловьева

Техред А. Камышиикова Корректор А. Галахова

Заказ 1544/12 Изд. № 432 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

3 хроматографически (тонкослойная хроматография на А1 0з элюент — смесь этилацетата и бензола в соотношении 1: 1) чистый кристаллический продукт с кремоватым оттенком, т. пл. 141 — 142 С в количестве 0,96 г (25,0% ) .

Найдено, %: С 71,07; Н 5,41, 5,12; S 9,02, 8,90.

С20 18 - 3$

Вычислено, %: С 71,01; Н 5,33, 9,46.

Пример 2. Получение 3-(а-(n-нитрофенил)+пропионилэтил) - 1-тио-4- оксикумарина.

Берут 2,25 r (0,012 моль) 1-тио-4-оксикумарина, 2,0 r (0,012 моль) 1-(n-нитрофенил) -1-пентен-3-она и 0,1 г (0,001 моль) кислого натрийаммонийфосфата, В результате пятичасового кипячения получают твердый коричневого цвета продукт. его измельчают, обрабатывают по примеру 1 холодным толуолом и сушат. Получают

1,2 г вещества с т. пл. 207 — 209 С, перекристаллизовывают из толуола и получают

1,0 r (23 0%) чистого продукта, т. пл.

212 †2 С.

Найдено, %: С 63,05, 63,09; Н 4,29, 4,57;

N 3,55, 3,78; S 8,60, 8,45.

С2оНпОзй$.

Вычислено, %: С 62,64; Н 4,45; N 3,66;

$8,35.

П р имер 3. Получение 3-(а-(n-хлорфенил)+пропионилэтил) - 1-тио-4- оксикумарина.

Берут 1,3 г (0,0072 моль) 1-тио-4-оксикумарина, 1,4 г (0,0072 моль) 1- (n-хлорфенил)-l-пентен-3-она, 0,1 r (0,001 моль) кислого натрийаммонийфосфата, Получают

1,5 г (56%) технического продукта, т. пл.

175 — 180 С. Его перекрнсталлизовывают из толуола и получают 0,8 r (29,6%) вещества, т. пл. 180 — 182 С.

Найдено, %: С 64,58, 64,51; Н 4,45, 4,50;

Cl 9,22, 9,30; S 8,28, 8,40.

С2е Н17ОзС1$.

Вычислено, %: С 6452; Н 4,55; Cl 9,52;

S 8,58.

Пример 4. Получение 3-(а- (n-бромфенил)+пропионилэтил) - 1-тио-4- оксикумарина.

Берут 1,12 г (0,0063 моль) 1-тио-4-оксикумарина, 1,5 r (0,0063 моль) 1-(n-бромфенил)-l-пентен-3-она, 0,1 г (0,001 моль) кислого натрийаммонийфосфата, Получают

1,6 г (50,8%) технического продукта, т. пл.

185 — 190 C. Его перекристаллизовывают из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1: 1 и получают 1,9 г (41,4 м) вещества с т. пл. 201 — 202 С.

Найдено, %: С 57,65, 57,71; Н 4,19, 4,13;

Br 20,01, 20,12; S 8,30, 8,22.

20 С20Н1703 В Г$, Вычислено, %: С 57,68; Н 4,09; Br 19,91;

S 7,98.

Формула изобретения

Производные 1-тио-4-оксикумарина общей формулы где Х вЂ” водород, хлор, бром или нитрогруппа, 40 проявляющий антикоагулянтную активность,