Триокси-трет-бутиламид 4-ди(2-хлорэтил)- аминобензилиденциануксуснойкислоты, обладающий противоопухолевойактивностью, и способ его получения

 

ОП ИСАКИИ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИЯЕТЕЛЬСТВУ ()622284

Севз Советски к

СОциьпметич4сиик

Рве убпии (6I ) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 04.01.78 (2E ) 2563672/23-04

I (Sl }<. K>

С 07 С 103/10

А 61 К 31/16 с присоединением заявки МГвеудэретееннмй квинтет

СССР

N делам нзебретеннй н вткрытнй (23) Приоритет

Опубликовано 07.01.81. Бюллетень М 1 (53} УДК 547.233. .07 (088.8) Дата опубликования описания 07.01.81

В. В. Бепогородский, Н. P. Nnnnep, Б. А. Ивин и В. А. Филов (72) Авторы изобретения

Ордена Трудового Красного Знамени научно-исспедовательский институт онкологии им. профессора Н. П. Петрова

М инистерства здравос хранения СССР (74 ) Заявитель (54) ТРИОКСИТРЕТ-БУТИЛАМИД- 4-.ДИ-(2-ХЛОРЭТИЛ)-АМ ИНОБЕНЗИЛ ИДЕНЦИАНУКСУСНОЙ К ИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ AKTHPHOCTblO

И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Йастояшее изобретение относится к новому биологически-активному соеаинению;. конкретно к триокситрет-бутипамиау

4-ди-(2-хлорэ тип )-аминобензипиденциануксусной киспоты формулы .. 3()Н г иИггг1ггг О гг= — a-мн-пг,ои

M OI г обпааатошему протнвоопухопевои активно- © стью, и к способу его получения.

Триокситрет-бутипамид 4-ди-(2-хлорэтиП)-аминобензипиденциануксусной кислоты проявпяет активность на ряде перевиваемых опухопей животных н может быть использован в меаицине в- качестве антинеоп пастического сре аства.

Известно бопьшое число производных

4- и (2-хпорэти п ) -амин офени папкановых киспот, в частности пептианых производных, которые можно рассматривать как замешенные амиды. Некоторыс иэ нггх оказапись активны в эксперименте, а в клинике нашел применение лофенап (и-аи(2-хпорэтип) аминофенацетил-сг, 1-фенипапанин), саркопггзин fl). Обычно эти соединения получают конденсацией хпорангиарида соответствуюшей ди-(2-хлорэтип)аминофенилалкановой кислоты с гиароксипсоаержашими соединениями (2).

Оепью изобретения явпяется расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается вьтпгеопи санным соединением и стгос гбом его .получения, заключавшимся в том, что триокситрет.-бутипамин кипятят в абсолютном этаиоле с циануксусным эфиром, затем образовавшийся триокситрет.-бутипамид циануксусной киспоты кипятят в диоксане с 4-ди (2-хпорэтип), аминобензапьаегиаом в присутствии основного катапиэатора, например, пипериаина.

Синтезированное соединение - триокситрет.-бутипамиа 4-аи-(2-хпорзтип) аминобенэипиаенцггануксусной киспоты, З 7 представляет собой устойчивое оранжевожелтое кристаллическое вещество, которое

xopoUIo растворимо в тетрагидрофуране умеренно растворимо в хлороформе, низших спиртах, трудно растворимо.в бенэопе, гексане, эфире и воде.

Состав и строение описываемого соединения доказаны.элементарным .анализ (C, H, C,М), УФ, NK m SiMP H H С спектрами.

УФ спектры описываемого соединения в спирте (спектрофотометр СФ-8) характеризуются наличием пяти абсорбционных полос в областях (g, нм, lfjf): 390 .{4,4), 250-255 (3,9-4,0), 245 248 (3,9), 318-329. (3,5-3,6), 305-310 (3 4).

В ИК-спектрах суспензий веществ в вазелпновом масле {приборЩ -10) обнаружены дпя соответствующего соединения полосы поглощения С=С связи (lG l5 см i), С-0 и С-0-С (10001290 см ), амид-1 и амид-Й (16501680, 1580-1620 см ") и паразамещенного бенэопьного кольца (1530 см ).

В сйектрах ПМР описываемого соеди нения в {СД ) 50 и (СД5)» СО (спект-, рометр Р»тФл-ЕиМ, Я-12, 60 МГц, относитепьно ГМДС, шкала б) общими явпяются следующие сигналЫ: сингпет группы NH (7;27 м.д.) (исчезающий при добавлении,Н О в раствор), квартет протонов пара-замещеиного бенэопьного копьца (7,06-8,9 м.д.), сложный муль- : типпет метипеновых протонов групп

Ф (СН»СН»C.1 )» и С(СН»OH)5 (3,743,90 м.д.) и сингпет протона — СН = группы (8,16 м.д.):

В спектрах SIMP С описываемого !

3 соединения обнаружены сигнапы всех неэквивалентных атомов углерода .

Мопекупу противоонухолевого апкиипирующего препарата принято депить на цитотоксические группы и их носитель.

За счет первых осуществляется химическое взаимодействие с биопопимерами клетки, а носитель способствует транспорту препарата через кпеточную обопочку.

Нижеследующий пример подтверждает способ получения описываемого соединенияя.

Пример. Триокситрет.-бутипамид 4-ди(2-хлорэтил) аминобенэипиденциануксусной кислоты, Смесь 12 r (0,106 . г-мол) свежеперегнаниого циануксусного эфира, 12,1 r (0,1-г-мол) трноксптрет -бутипамина в 80 мп абсо40

Е1алее сырой продукт выделяют либо отгонкой диоксана в вакууме досуха, либо фильтрованием выпавших иэ реак- ционной массы при длительном (3-5, суток) стоянии кристаллов. Выход после перекристаппизации из этанола 5,85 г (70,3"о). Т. пл. 178-180 С. Продукт ппохо растворам в дихлорэтане, хлороформе, гексане, эфире, воде, умеренно растворим в спиртах, растворим в тетра- гидрофуране.

Лнапиэ: Найдено, "о. .С 52,20; Н 5,65;

С 1 17,00;/10,73.

С Нд Cl» И50

Вычислено,%: С 52,03; Н 5,57;

С1 17,08; V10,11.

Результаты биоцогического тестирования триокситрет.-бутипамида 4-ди(2-хлорэтил) аминобенэилциацуксусной кис7284 4 пютного этанола кипятят 24 часа, защи щая от влаги воздуха. Выпавшие после охлаждения в течение суток в холодильнике кристаллы отфильтровывают, промывают абсолютным этанопом, эфиром и сушат в вакуум-эксикаторе. Вес 13,2 г..

Продукт перекристалпизовывают из абсолютного этилового спирта. Выход триокситрет-бутиламида циануксусной 0 кислоты 10,45 r (56% от теоретического). Бесцветные кристаллы, т.плавл. 132133 С. Продукт хорошо растворим в воде, умеренно растворим в низших спиртах, не растворим в эфире, гексане.

ИК-спектр (VR-10, ваэепиновое мас ло, см" ): 880, 895 ср. 940, 960, 985 ср, 1040, с, 1130 ср, 1170, 1190 ср, 1240, 1260, 1280 ср, 1580 с, 1655 oc, 2260 ср 2830 сл; 2910 ср 2946, 2980 сл., 3080, 3090 с.шир. 3200- .

3300 с, 3500-3530, с, Спектр fIMP . (Pen > — Яиэф-12, 60 МГц, 37,ДМСО-ю ;3, .м.д. относительно,ГМЙС): 3.43 (СН-C»ь

Я ), 3.57, 3.62, 3.66 (CH»OH), 4.54

25 .(ОН), 7.48 (hB) - изчезают при добавпении Д»0.

Анализ: Найдено,%: С 44,89; H 6;35 - .

914,97.

С,Hip 4λ.

Вычислено,%: С 44,73; Н 6.4i;

N 14,86.

Смесь 4 92 r (О 02 г-моп) ди(2, -хпорэтип) аминобенэапьдегида, 3,76 г (0,02 г-мол) триокситрет.-бутиламйда

35 циануксусной кислоты и 0,5 мл пиперидина кипятят в 50 мл безводного ди- ., оксана, защищая от влаги воздуха, до полного растворения (но не менее 6 часов).

Таблица 1

Результаты биологического тестирования предлагаемого соединения

ПРК+"

)1000 )1000 200

10С . 47, 75

200

Мышам с асцитной опухолью Эрлиха препараты в суточной позе вводили 8 раз. мя)

Ппоскокпеточный рак кожи на мышах СС 7 И/ (сингенная опухопь).

0,1> P )0,05, остальные показатели торможения роста опухолей достоверны.

Т аблица2

Влияние предлагаемого соединения на содержание лейкоцитов в периферической крови здоровых мышей

200

877284 лоты и влияние его на содержание лейко», пинии опухолью ПРК (плоскоклеточнын цктов в периферической крови здоровых рак кожи). Ванная опухоль отличается мыШей приведены в таблицах 1 и 2; крайне низкой чувствительностью к иэl

Результаты испытаний свидетепьст- вестным протнвоопухолевым препаратам, вуют о том, что описываемое соединение 5 поэтому получение на такой модели выобпадает выраженной биологической ак- сокодостоверного и хорошо вобпронзводитивностью, проявляет способность пса- мого эффекта (см. табл» 1 ) значитель постыл подавлять развитие асцитной опу- но повышает ценность описываемого соехоли Эрлиха (прн этом набпюдаетси нез- динения как противоопухопевого агента и, : начитепьное падение. веса подопытнйх > : кроме того, служит свидетельством, что животных) и тормозить рост ряда плот- подавление им роста .других перевиваеных перевиваемых опухолей у мышей и мых опухолей не является артефактом, крыс (см. табл.1). Лофенап, например,: связанным с трансппантациониым иммунитормозит рост асцитной опухоли Эрлиха тетом. всего на 60,9%. Описываемое соединение вызывает у животных временную лейкопения: к 20-му

Особый интерес представляет дейст- . дню после прекращения его примеенения вие укаэанного соединения на линейных уровень лейкоцитов периферической крови мышей ССл М с сингенной дпя этой . мышей восстанавливается (табл.2).

Форму па

7 677 изобретения

1. Триокситрет-бутипамид 4-ди(2-хпорэтил)-аминобенэипнденциануксусной кислоты формулы с а ак он

qlCHRqg3) к O

284 образовавшийся триокситрет.-бутиламид циануксусной кислоты подвергают взаим» действию в диоксане с 4-дн-(2-хлорэтил) аминобензальдегндом в присутствии ос5 новного катализатора, например пипери» дина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

10 1. Ларионов Л. Ф. Химиотерапия. злокачественных опухопей, Изд. мед. пит-ры,М. 250,(1962), 2.Ягужинская В П. и др.Сложные

15 .эфиры п-ди-(2-хпорэтип) аминофенщщл южанка новых киспот, Журнал общей химии.т.

Х, .вып. 3, с. 688.

Составитель Л. Иоффе

Редактор Л.Письман Техред А.Шепанская Корректор Н. Швыдкая

Заказ 10706/75 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по деаам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/S

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, уп. Проектная, 4